中圖分類號(hào)：F4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2008)09-0398-02

與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)藥品研發(fā)能力比較弱。原因主要體現(xiàn)在研發(fā)主體不同和研發(fā)投入不足。研發(fā)目標(biāo)短期化和各類研發(fā)資源不足。除了在藥品創(chuàng)新能力方面與國(guó)外有很大差距外，在制劑的工藝開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化研究方面也存在很大差距。由于各種原因，在藥物制劑申報(bào)工藝過渡到生產(chǎn)工藝的過程中存在較多的問題。

1 藥品質(zhì)量管理理念

藥品質(zhì)量關(guān)系到人類的健康和安全，如何有效控制藥品質(zhì)量一直是醫(yī)藥界積極探索的問題。上世紀(jì)90年代國(guó)內(nèi)醫(yī)藥界認(rèn)同藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來而不是檢驗(yàn)出來的理念，近年來國(guó)內(nèi)強(qiáng)調(diào)企業(yè)是產(chǎn)品質(zhì)量的第一責(zé)任人。

2004年以來，QbD(Quality by Design)藥品質(zhì)量管理理念逐漸被歐美發(fā)達(dá)國(guó)家接受，并進(jìn)行了相應(yīng)的實(shí)踐。美國(guó)在20世紀(jì)90年代開始實(shí)施cGMP；FDA在2002年推出了PAT(Process Analytical Technology)計(jì)劃，推動(dòng)制藥行業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量水平達(dá)到像半導(dǎo)體行業(yè)次品率相當(dāng)?shù)偷纳a(chǎn)質(zhì)量水平；美國(guó)FDA在2005年7月開始進(jìn)行CMC(ChemicalManufacture and Control)審查試點(diǎn)，提出了QbD、設(shè)計(jì)空間等理念；國(guó)際人用藥品注冊(cè)和醫(yī)藥技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議(The In-temational Conference on Harmobisation of Technical Require-ments for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)也補(bǔ)充出臺(tái)了相關(guān)指導(dǎo)文件Q8、Q9和QlO等，描述了QbD、設(shè)計(jì)空間、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量體系。

QbD是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的簡(jiǎn)稱，強(qiáng)調(diào)設(shè)計(jì)是保證產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)，是科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的全面的藥品研發(fā)質(zhì)量管理理念，是從產(chǎn)品研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化過程的精心設(shè)計(jì)，是對(duì)產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品質(zhì)量之間關(guān)系的透徹理解。藥品質(zhì)量=f(藥物、輔料和制造)，藥品質(zhì)量是因變量。藥物與輔料的特性、如何配伍以及如何制造決定了藥品質(zhì)量。在研發(fā)水平高、較早實(shí)施cGMP和藥品監(jiān)管嚴(yán)格的歐美發(fā)達(dá)國(guó)家在近年提出QbD質(zhì)量管理理念，耐人尋味，值得深思。

在國(guó)內(nèi)，新的《藥品注冊(cè)管理辦法》已于2007年10月1日起施行，針對(duì)申報(bào)生產(chǎn)的工藝與實(shí)際生產(chǎn)采用的工藝存在較大差異的問題，將批準(zhǔn)生產(chǎn)的環(huán)節(jié)向后推移。2008年5月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》，進(jìn)一步加強(qiáng)了這方面的監(jiān)管。國(guó)內(nèi)企業(yè)學(xué)習(xí)和樹立QbD藥品質(zhì)量管理理念，有助于完善質(zhì)量管理體系和保證藥品質(zhì)量，有助于解決藥物制劑產(chǎn)業(yè)化問題。

2 重視工藝放大效應(yīng)的影響

各類制劑各個(gè)具體品種的工藝放大效應(yīng)的程度是不同的，需要考慮的重點(diǎn)也是不同的。比如，粉末直接灌裝硬膠囊的工藝放大效應(yīng)一般比較小；一些溶液型小容量注射液滅菌前的工藝放大效應(yīng)一般不大；而乳劑、脂質(zhì)體、微球、一些固體制劑和緩控釋制劑等則由于屬于多組分、多相系統(tǒng)，涉及多相攪拌、擠壓、混合等多單元的操作，其工藝放大效應(yīng)就大得多，在工藝放大過程中受設(shè)備、操作條件和工藝參數(shù)的影響很大，各成分之間的相互作用和物理狀態(tài)變化程度難以預(yù)測(cè)。

又如，醋酸亮丙瑞林可注射緩釋微球是W／O／W型乳化劑，是用液中干燥法制備的，在對(duì)該制劑進(jìn)行工藝放大生產(chǎn)時(shí)，變量就包括容器和設(shè)備的大小，也即在實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)及小規(guī)模生產(chǎn)時(shí)已經(jīng)被精確研究的各成分用量比、溶劑和溶液溫度等參數(shù)不變的情況下，必須對(duì)溶液及乳劑的攪拌速度、除去有機(jī)溶劑的條件、充分除去溶劑及水分的凍干條件進(jìn)行全面研究，考慮所有容器及攪拌裝置的大小和相應(yīng)參數(shù)。

一些片劑的制粒工藝對(duì)顆粒的可壓性能和藥物溶出性能的影響很大。在實(shí)驗(yàn)室階段，由于試驗(yàn)量小，在摸索處方時(shí)往往采用手工操作獲得濕顆粒。如果不經(jīng)過工藝放大試驗(yàn)而直接過渡到產(chǎn)業(yè)化的常規(guī)濕法制粒工藝，甚至直接過渡到快速攪拌制粒工藝，常會(huì)遇到意想不到的問題。

為了保證試驗(yàn)藥品在臨床階段所驗(yàn)證的安全性與有效性在生產(chǎn)、上市時(shí)得到重現(xiàn)，藥物制劑工藝放大過程必須保持產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。需要加強(qiáng)一些品種的體外釋放度與體內(nèi)吸收度相關(guān)性的試驗(yàn)研究，在工藝放大試驗(yàn)過程中必須對(duì)制劑的釋放性能進(jìn)行監(jiān)控。對(duì)于工藝放大效應(yīng)大的品種，其生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)該逐步放大。在國(guó)外，在對(duì)緩釋微球生產(chǎn)規(guī)模逐步擴(kuò)大時(shí)，一般每次擴(kuò)大至前一次的2倍量，并對(duì)每一次擴(kuò)大生產(chǎn)的微球的各參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證，確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量是否都符合設(shè)計(jì)要求和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，甚至還在一定階段進(jìn)行生物利用度(BA)或生物等效性(BE)評(píng)價(jià)。中試和產(chǎn)業(yè)化研究是一個(gè)極其重要的環(huán)節(jié)，并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的工藝放大過程，它關(guān)系到申報(bào)工藝是否能應(yīng)用到大生產(chǎn)，關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性，直接影響藥品的安全性與有效性。如果在工藝放大過程中發(fā)生比較大的變更，應(yīng)該重新進(jìn)行BA或BE試驗(yàn)，甚至需要重新進(jìn)行臨床研究和重新進(jìn)行穩(wěn)定性等相關(guān)研究。

3 影響藥物制劑工藝產(chǎn)業(yè)化的原因

制劑工藝的實(shí)驗(yàn)室階段一中試一小規(guī)模生產(chǎn)一規(guī)模生產(chǎn)的順利過渡是建立在前期全面、扎實(shí)研究的基礎(chǔ)上，整個(gè)過程都需要大量投入，需要有富有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)，需要具備相應(yīng)的配套設(shè)備和儀器等。

在藥品研發(fā)過程中，藥物制劑工藝開發(fā)研究是一個(gè)重要環(huán)節(jié)。大部分國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)或相關(guān)研究機(jī)構(gòu)由于研發(fā)投入少、研發(fā)條件不完善、研發(fā)水平不高，再加上原輔料來源少和時(shí)間緊等原因，在實(shí)驗(yàn)室階段的試驗(yàn)次數(shù)和試驗(yàn)量有限，對(duì)處方工藝研究往往不充分，對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種處方工藝因素的研究不深入。一些制劑技術(shù)轉(zhuǎn)讓項(xiàng)目很少被考慮到工藝放大效應(yīng)、原輔料來源與質(zhì)量以及設(shè)備適用性等因素。因此，有相當(dāng)一部分制劑的申報(bào)工藝存在缺陷，而實(shí)驗(yàn)室處方、工藝不成熟往往給中試和產(chǎn)業(yè)化研究帶來極大困難，常在中試放大和產(chǎn)業(yè)化時(shí)變更處方、工藝。

在發(fā)達(dá)國(guó)家，產(chǎn)業(yè)化研究階段開始得比較早，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)開始前試制品批量已經(jīng)達(dá)到較大生產(chǎn)規(guī)模，而采用生產(chǎn)規(guī)模的試驗(yàn)樣品也是獲得客觀可靠的藥物動(dòng)力學(xué)和臨床等試驗(yàn)數(shù)據(jù)的前提條件，雖然這將大大增加研發(fā)成本；此外，產(chǎn)業(yè)化研究和相關(guān)驗(yàn)證由專門的部門負(fù)責(zé)，在具有各類設(shè)備儀器(包括生產(chǎn)設(shè)備)的專門場(chǎng)所研究完成，在產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)后將比較成熟的、規(guī)范化的工藝規(guī)程移交給生產(chǎn)車間。相比較，國(guó)內(nèi)大部分研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)不具備這種模式，缺少產(chǎn)業(yè)化研究環(huán)節(jié)的弊端十分明顯。在生產(chǎn)車間試生產(chǎn)時(shí)出現(xiàn)工藝技術(shù)問題，常常攪亂正常的生產(chǎn)秩序和GMP管理，影響產(chǎn)品質(zhì)量。

總之，制劑工藝開發(fā)不充分和缺乏產(chǎn)業(yè)化研究環(huán)節(jié)，是國(guó)內(nèi)影響藥物制劑工藝產(chǎn)業(yè)化的主要原因。實(shí)質(zhì)上，也就是缺乏對(duì)產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品質(zhì)量之間關(guān)系的透徹理解。

4 建議

針對(duì)國(guó)內(nèi)存在的藥物制劑工藝產(chǎn)業(yè)化問題，研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)首先要樹立QbD藥品質(zhì)量管理理念，通過設(shè)計(jì)來保證和控制產(chǎn)品質(zhì)量，從開始研發(fā)時(shí)就要考慮產(chǎn)業(yè)化和最終產(chǎn)品的質(zhì)量。但是，要達(dá)到這一目標(biāo)，需要?jiǎng)?chuàng)造條件解決相關(guān)問題，需要有比較長(zhǎng)的過程。根據(jù)國(guó)內(nèi)的現(xiàn)狀，建議重視以下幾個(gè)方面：

1)宏觀調(diào)控，倡導(dǎo)創(chuàng)新，加大研發(fā)投入

藥品是一種特殊商品，過度競(jìng)爭(zhēng)和無序競(jìng)爭(zhēng)必將危及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。相當(dāng)部分制藥企業(yè)研發(fā)資金不足，低水平重復(fù)開發(fā)品種的比例很高，造成一方面研發(fā)投入少，一方面又浪費(fèi)研發(fā)資源的狀況。因此，有必要進(jìn)行宏觀調(diào)控，制定相關(guān)政策，引導(dǎo)和扶植企業(yè)加大研發(fā)投入和創(chuàng)新。

2)提高制劑工藝開發(fā)研究水平

藥物制劑工藝開發(fā)研究涉及許多學(xué)科知識(shí)，同時(shí)也是經(jīng)驗(yàn)性比較強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)研究。在研究中需要綜合考慮工藝處方設(shè)計(jì)、設(shè)備、工藝參數(shù)、原輔材料、驗(yàn)證、制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)和標(biāo)準(zhǔn)制訂等方面因素。可以根據(jù)實(shí)際情況采用極端的工藝和條件，進(jìn)行工藝的影響因素試驗(yàn)，從中找出影響工藝和產(chǎn)品質(zhì)量之間的關(guān)鍵因素，確定相應(yīng)的設(shè)計(jì)空間，提高實(shí)驗(yàn)室處方工藝的適用性或耐用性，為中試和產(chǎn)業(yè)化研究打下良好的基礎(chǔ)。

3)加強(qiáng)中試和產(chǎn)業(yè)化研究環(huán)節(jié)

沒有經(jīng)過中試的技術(shù)成果往往存在許多不確定性因素，直接進(jìn)行工藝放大或產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)很大。中試和產(chǎn)業(yè)化研究是必不可少的重要環(huán)節(jié)，必須建立相應(yīng)的基地并組建相應(yīng)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)，對(duì)具體品種的工藝放大效應(yīng)作出評(píng)價(jià)，以完成中試一小規(guī)模生產(chǎn)一規(guī)模生產(chǎn)的順利過渡。

4)推動(dòng)企業(yè)成為研發(fā)主體

發(fā)達(dá)國(guó)家藥品研發(fā)的主體是企業(yè)，而國(guó)內(nèi)大部分制藥企業(yè)還是生產(chǎn)型企業(yè)。應(yīng)該推進(jìn)科研院所進(jìn)入企業(yè)集團(tuán)的步伐，整合研發(fā)資源，以加快企業(yè)成為研發(fā)主體。企業(yè)成為研發(fā)主體并樹立QbD藥品質(zhì)量管理理念，才會(huì)將研發(fā)項(xiàng)目與市場(chǎng)聯(lián)系起來，才會(huì)在設(shè)計(jì)時(shí)就考慮中試、產(chǎn)業(yè)化，才會(huì)在設(shè)計(jì)時(shí)就考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量。

5)其他

輔料直接影響藥品質(zhì)量，應(yīng)該加強(qiáng)國(guó)內(nèi)藥用輔料的管理，提高輔料質(zhì)量和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。藥物制劑工藝開發(fā)研究與產(chǎn)業(yè)化需要培養(yǎng)相關(guān)的人才，大專院校應(yīng)該重視和加強(qiáng)工業(yè)藥劑學(xué)、中試和產(chǎn)業(yè)化等相關(guān)課程，為培養(yǎng)相關(guān)技術(shù)人才打好基礎(chǔ)。