劉　琳

慢性乙肝是不可能被治愈的嗎？事實(shí)上，國(guó)際臨床數(shù)據(jù)表明約有5％的患者通過(guò)抗病毒治療可以實(shí)現(xiàn)表面抗原血清轉(zhuǎn)換，也就是俗話所說(shuō)的“澳抗”轉(zhuǎn)陰，醫(yī)學(xué)上認(rèn)為的最接近乙肝治愈的指標(biāo)。但是，醫(yī)學(xué)專家們知道，5％僅僅是人類與乙肝病毒對(duì)抗中極小的局部性勝利。如今，全球肝病醫(yī)生已經(jīng)聯(lián)合起來(lái)向乙肝病毒發(fā)起新的沖擊：向“治愈”挺進(jìn)！

剛剛過(guò)去的第17個(gè)“世界艾滋病日”再度令眾多乙肝病毒攜帶者陷入“忿忿不平”中。他們抱怨說(shuō)，1．2億的乙肝病毒攜帶者與84萬(wàn)艾滋病病毒感染者，在中國(guó)的待遇有著“天壤之別”：艾滋病攜帶者可以享有正常學(xué)習(xí)、工作和生活的權(quán)利；可以得到媒體和輿論的理解與同情；甚至可以受到國(guó)家領(lǐng)導(dǎo)人的接見(jiàn)，而乙肝病毒攜帶者卻常常在生活中備受各種歧視，陷入求學(xué)難、就職難，甚至生存難的困境。盡管，事實(shí)上，“乙肝歧視”問(wèn)題已經(jīng)受到社會(huì)越來(lái)越廣泛的關(guān)注，政府有關(guān)部門也出臺(tái)了有關(guān)法規(guī)來(lái)保障乙肝病毒攜帶者以及乙肝患者的相關(guān)權(quán)益。

對(duì)于這些“塵俗間”的紛紛擾擾，肝病專家們似乎無(wú)心理會(huì)。去年年底，中國(guó)不少重量級(jí)肝病專家飛赴美國(guó)波士頓，參加為期3天的國(guó)際肝病大會(huì)，與來(lái)自全球各地的肝病醫(yī)生一起研究探討“治肝”大事。在他們看來(lái)，那才是解決有關(guān)乙肝社會(huì)問(wèn)題的根本之道。

對(duì)中國(guó)專家們來(lái)說(shuō)，今年的國(guó)際肝病大會(huì)是一次鼓氣的大會(huì)：挑戰(zhàn)極限，向著最高的治療目標(biāo)——乙肝表面抗原清除挺進(jìn)！

德國(guó)著名肝病和免疫專家邁克爾?曼斯（Ｍｉｃｈａｅｌ Ｍａｎｎｓ）在這次國(guó)際肝病大會(huì)上吹響了集結(jié)號(hào)：“Ｈｅａｄｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｉｇｈｔ ｄｅｓｔｉｎａｔｉｏｎ–ＨＢｓＡｇ！”（向著表面抗原挺進(jìn)！）

三方拉鋸戰(zhàn)

“對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來(lái)說(shuō)，乙肝，這種常見(jiàn)病，至今仍是人類尚未攻克的棘手難題之一，它難就難在‘治愈這道最后的關(guān)口上”，程能能教授這樣告訴記者。這位復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室主任、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)理事在乙肝問(wèn)題上并不是一個(gè)樂(lè)觀者，盡管他一直在觀察著、研究著他的這個(gè)老對(duì)手。

應(yīng)該說(shuō)，乙肝病毒的傳播途徑以及作用于人體的過(guò)程，科學(xué)家們基本上算是了然于胸的。

人們知道有肝炎這種嚴(yán)重傳染病的歷史其實(shí)并不很長(zhǎng)。1883年，德國(guó)1289名造船工人在接種了由人淋巴結(jié)制備的牛痘疫苗的數(shù)周至數(shù)月后，15％的工人出現(xiàn)了黃疸癥狀，這可能是人類第一次有記錄的肝炎流行事件。從此，人們開(kāi)始了對(duì)肝炎病毒的研究以及搏擊之旅。

至今，人們已經(jīng)知道，病毒性肝炎可分為甲、乙、丙、丁、戊五型。在我國(guó)，甲肝和乙肝是其中最常見(jiàn)多發(fā)的兩種，而乙肝又以其難治性和感染者眾多成為醫(yī)學(xué)專家們關(guān)注的焦點(diǎn)。據(jù)1992年全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果熚夜人群的乙肝病毒攜帶率為9．75％，全國(guó)約有1．2億乙肝病毒攜帶者，其中乙肝患者約有3000萬(wàn)，按照世界衛(wèi)生組織的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，屬乙肝高度流行區(qū)熑巳閡腋尾《拘帶率達(dá)8％以上牐蝗國(guó)每年有33萬(wàn)乙肝患者死于乙肝相關(guān)疾病，占每年全球乙肝相關(guān)疾病患者死亡總數(shù)的三分之一。最新的數(shù)據(jù)是去年年底時(shí)北京大學(xué)肝病學(xué)專家莊輝院士公布的好消息：由于大力推行和實(shí)施為新生兒普遍接種乙肝疫苗的免疫策略，近10年，我國(guó)的乙肝病毒攜帶者減少了近3000萬(wàn)，已從乙肝高度流行區(qū)降為中度流行區(qū)。

程能能教授介紹說(shuō)，乙肝病毒在醫(yī)學(xué)上被稱為嗜肝病毒，它們只對(duì)肝臟“情有獨(dú)鐘”，當(dāng)它們進(jìn)入人體后，就仿佛聽(tīng)到了“集結(jié)號(hào)”，通過(guò)人體循環(huán)系統(tǒng)迅速向肝臟聚集，進(jìn)入肝細(xì)胞中進(jìn)行大量復(fù)制。通常，當(dāng)外來(lái)物質(zhì)如病毒和細(xì)菌入侵人體時(shí)，機(jī)體免疫系統(tǒng)會(huì)立即啟動(dòng)，展開(kāi)對(duì)抗外來(lái)生物的“正義之戰(zhàn)”，毫不猶豫地努力清除“入侵者”。所以，免疫功能正常者會(huì)隨著乙肝病毒的清除而逐漸痊愈。這正是我國(guó)有45％以上的人群曾感染過(guò)乙肝病毒但最終體內(nèi)已沒(méi)有乙肝病毒殘留的原因。但如果主人的免疫部隊(duì)兵力不夠強(qiáng)大，病毒持續(xù)6個(gè)月以上仍未被清除，那么這場(chǎng)發(fā)生在肝臟內(nèi)的戰(zhàn)爭(zhēng)就陷入了拉鋸戰(zhàn)，于是其主人則發(fā)展成為慢性乙肝病毒感染者或者乙肝病人，而持續(xù)的拉鋸過(guò)程會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞受損。

“不過(guò)，乙肝病毒往往并不是造成嚴(yán)重肝細(xì)胞損傷的直接殺手?！背棠苣芙淌跒樗迶吵吻迦藗儗?duì)它的巨大誤會(huì)。它對(duì)肝細(xì)胞損傷主要是由機(jī)體的免疫系統(tǒng)清除反應(yīng)引起的。在嚴(yán)重的肝損害病例中，機(jī)體免疫系統(tǒng)甚至將沒(méi)有被乙肝病毒侵犯的肝細(xì)胞也一同殺死。乙肝病毒最常見(jiàn)的是導(dǎo)致肝臟的損害，表現(xiàn)為慢性肝炎長(zhǎng)期不愈，影響患者的生活質(zhì)量，甚至影響工作。少數(shù)患者可發(fā)展為重癥肝炎，危及生命。其次，慢性乙肝病毒感染是我國(guó)肝硬化和肝癌發(fā)病的主要病因，而肝硬化和肝癌是導(dǎo)致死亡的主要原因之一。

作為著名的肝病臨床專家，上海市傳染病醫(yī)院原院長(zhǎng)巫善明教授，每次對(duì)他的病人開(kāi)始療程之前，總要先為病人詳盡地解讀化驗(yàn)報(bào)告，告訴他們每一個(gè)數(shù)據(jù)所代表的身體狀況細(xì)節(jié)。所以，他與記者的談話也是習(xí)慣性地從化驗(yàn)乙肝病毒開(kāi)始的。

判斷是否感染乙肝病毒主要是通過(guò)檢測(cè)體內(nèi)的乙肝病毒抗體和抗原。檢測(cè)澳抗（表面抗原ＨＢｓＡｇ的俗稱），這是一項(xiàng)重要的臨床診斷指標(biāo)。但僅僅檢測(cè)一種抗體還無(wú)法完全判斷出乙肝病毒的現(xiàn)狀，最好的辦法就是將和乙肝相關(guān)的抗原和抗體全部檢測(cè)出來(lái)，這就是：乙肝表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）和核心抗原（ＨＢｃＡｇ），以及三種抗原誘生的相應(yīng)抗體，分別是表面抗體（抗——ＨＢｓ）、ｅ抗體（抗——ＨＢｅ）和核心抗體（抗——ＨＢｃ）。由于技術(shù)的原因，一般實(shí)驗(yàn)室無(wú)法檢驗(yàn)核心抗原，所以三對(duì)六種抗原抗體少了一項(xiàng)，因此醫(yī)院化驗(yàn)乙肝病毒通常是查“乙肝五項(xiàng)”，俗稱“兩對(duì)半”。

通常所說(shuō)的“大三陽(yáng)”是指乙肝表面抗原、ｅ抗原、核心抗體三項(xiàng)陽(yáng)性；而“小三陽(yáng)”指的是是表面抗原、ｅ抗體、核心抗體陽(yáng)性。各抗原抗體在臨床上還有其不同的指示意義：表面抗原（ＨＢｓＡｇ）表示體內(nèi)是否存在乙肝病毒；表面抗體（抗－ＨＢｓ）表示體內(nèi)是否有保護(hù)性，可以抵抗病毒入侵；е抗原（ＨＢｅＡｇ）表示病毒是否復(fù)制及具有傳染性；е抗體（抗－ＨＢｅ）則表示病毒復(fù)制是否受到抑制；而核心抗體（抗－ＨＢｃ）主要表示是否感染過(guò)乙肝病毒。

自從發(fā)現(xiàn)了乙肝病毒，人類一直嘗試著用藥物幫助機(jī)體免疫系統(tǒng)奪取對(duì)乙肝病毒之戰(zhàn)的絕對(duì)勝利，因此，醫(yī)治乙肝的過(guò)程其實(shí)就是病毒、機(jī)體免疫力和藥物的三方拉鋸戰(zhàn)。如今，在這個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)上，科學(xué)家們?cè)絹?lái)越透徹的研究使得藥物的有效性不斷提高，獲得銅牌和銀牌對(duì)人類來(lái)說(shuō)幾乎是唾手可得。所謂銅牌，是抑制及遏止乙肝病毒的復(fù)制，使患者血液中的乙肝病毒脫氧核糖核酸消失。所謂銀牌，是“大三陽(yáng)”轉(zhuǎn)為“小三陽(yáng)”；但是，在這場(chǎng)較量中，乙肝病毒一直牢牢把守著最后的堡壘——即所謂金牌，表面抗原消失同時(shí)出現(xiàn)表面抗體。關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病學(xué)家駱抗先教授指出，乙肝病人在取得Ｅ抗原消失后，肝內(nèi)病毒就極少?gòu)?fù)制，這樣，新生的肝細(xì)胞很少再被傳染；病毒感染的肝細(xì)胞會(huì)衰老而被新陳代謝掉，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)短不一的時(shí)間，有些病人可能清除肝內(nèi)病毒，獲得慢性乙型肝炎的恢復(fù)了，因此醫(yī)學(xué)上認(rèn)為取得ＨＢｓＡｇ消失是臨床上最接近治愈的治療目標(biāo)。

讓夢(mèng)想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)

事實(shí)上，在人類與乙肝病毒爭(zhēng)奪金牌的決賽中，雖然人類常常勝算不大，但也并非總是一敗涂地。在慢性乙肝病人中，約有5％的患者通過(guò)抗病毒治療可以實(shí)現(xiàn)表面抗原血清轉(zhuǎn)換。但是，醫(yī)學(xué)專家們知道，5％的局部勝利并不足以贏得金牌，人們還沒(méi)有找到必勝的普適性規(guī)律。

北京大學(xué)某著名傳染病專家對(duì)曾泛濫一時(shí)的“澳抗徹底轉(zhuǎn)陰”的虛假?gòu)V告對(duì)媒體說(shuō)，誰(shuí)能使乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰率達(dá)到10％，即有資格獲諾貝爾獎(jiǎng)。在程能能教授看來(lái)，這既是一句氣話，也是乙肝“治愈之難”的現(xiàn)實(shí)反映。

找到具有普適性意義的“治愈”之道，難道真的是“不可能的任務(wù)”？

還是先來(lái)看看人類的銅牌和銀牌是如何獲得的吧。

20世紀(jì)60年代，布林博格（Ｂｌｕｍ－ｂｅｒｇ）教授在澳大利亞土著人血清中發(fā)現(xiàn)了一種特別的物質(zhì)與乙肝有關(guān)，他和他的同事把它稱為澳大利亞抗原（Ａａ），也就是今天所說(shuō)的表面抗原（ＨＢｓＡｇ），俗稱“澳抗”，它其實(shí)是乙肝病毒的一部分。幾乎在同期，人類認(rèn)識(shí)到在感染病毒后，機(jī)體可以產(chǎn)生對(duì)抗這種病毒的抗體，從而獲得針對(duì)這種病毒的免疫力，并據(jù)此衍生出免疫接種技術(shù)。結(jié)合免疫接種經(jīng)驗(yàn)，采用特定技術(shù)，布林博格團(tuán)隊(duì)成功地分離出乙肝表面抗原，這種不帶有核酸的病毒顆粒不會(huì)致病，反倒刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，有效地對(duì)抗病毒感染，把它接種給未感染乙肝病毒者，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生對(duì)抗乙肝病毒的抗體，后者就是今天所說(shuō)的表面抗體（ＨＢ－ｓＡｂ）。

乙肝病毒的發(fā)現(xiàn)使人類開(kāi)始了病毒性肝炎研究的新紀(jì)元，同時(shí)也拉開(kāi)了與乙肝病毒40年來(lái)的拉鋸戰(zhàn)，對(duì)乙肝這一傳染病的控制之路一直是在曲折中前進(jìn)。

乙肝病毒表面抗原的發(fā)現(xiàn)還使醫(yī)學(xué)界意識(shí)到，如果采用適當(dāng)方法對(duì)已被澳抗污染的血液進(jìn)行篩查，就可大大減少輸血后乙肝的發(fā)生。1972年，美國(guó)出臺(tái)法律正式規(guī)定每一個(gè)獻(xiàn)血者的血樣必須經(jīng)過(guò)澳抗篩查，所有血庫(kù)必須對(duì)每一份血樣進(jìn)行澳抗檢查。此舉為美國(guó)每年節(jié)省約5億美元的醫(yī)療支出，隨后其他國(guó)家也相繼采取了類似措施來(lái)控制乙肝的血液傳播。

同時(shí)，科研人員加緊了疫苗的研制和推廣。1981年，乙肝疫苗研制成功并被推廣接種。2002年，乙肝疫苗被我國(guó)正式納入計(jì)劃免疫；2005年，我國(guó)《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》頒布，其中包括對(duì)全國(guó)所有新生兒實(shí)行全免費(fèi)的乙肝疫苗接種。這些舉措大大降低了新生兒的乙肝感染率。

隨著對(duì)乙肝臨床研究的深入，抗病毒治療逐漸被發(fā)展為有效治療的關(guān)鍵。1986年，首個(gè)干擾素問(wèn)世，打響了乙肝抗病毒治療的“第一槍”；1999年，首個(gè)抗擊乙肝病毒的核苷類似物治療藥物拉米夫定上市；之后，干擾素和核苷類似物藥物不斷升級(jí)，臨床療效不斷提高。這是目前國(guó)際公認(rèn)的被證實(shí)療效明顯的兩類抗乙肝病毒治療藥物，盡管它們的作用機(jī)理不同：干擾素是通過(guò)提高人體的免疫功能而起到制約病毒的作用，而核苷類似物藥物的作用是抑制病毒的復(fù)制，而且這兩類藥物各自的優(yōu)缺點(diǎn)也非常明顯，但就是它們幫助人類奪得了對(duì)抗賽中銅牌和銀牌。

那么，金牌的夢(mèng)想將依靠誰(shuí)來(lái)實(shí)現(xiàn)呢？專家們普遍看好干擾素。事實(shí)上，目前局部戰(zhàn)場(chǎng)上勝利——近5％患者實(shí)現(xiàn)表面抗原血清轉(zhuǎn)換，就是通過(guò)聚乙二醇化干擾素的治療獲得的。

剛剛過(guò)去的2007年是干擾素發(fā)現(xiàn)50周年，因此，在美國(guó)波士頓國(guó)際肝病大會(huì)上，肝病專家們選擇這個(gè)時(shí)機(jī)在向這一偉大發(fā)現(xiàn)致敬的同時(shí)，向自己提出更高的要求——追求表面抗原的清除熤斡乙肝！向這道最后難關(guān)的5％瓶頸進(jìn)發(fā)。

巫善明教授是個(gè)善于識(shí)別病人的醫(yī)生，他應(yīng)用聚乙二醇化干擾素α－2ａ治療取得ＨＢｓＡｇ清除的慢性乙肝患者的比例甚至超過(guò)了10％。他認(rèn)為，問(wèn)題的關(guān)鍵是如何通過(guò)優(yōu)化干擾素的治療方案提升這一比例。比如優(yōu)化合適人群的選擇，選擇那些處在免疫清除期的患者進(jìn)行干擾素治療，同時(shí)要把握好治療策略，要直面慢性乙肝的治療的復(fù)雜性。表面抗原清除的目標(biāo)應(yīng)該建立在ｅ抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的基礎(chǔ)之上，對(duì)于ｅ抗原陽(yáng)性的乙肝患者，首先要先實(shí)現(xiàn)ｅ抗原的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，在取得ｅ抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再根據(jù)病人的ｅ抗原定量的動(dòng)態(tài)變化，如有進(jìn)行性下降的話，可以適當(dāng)延長(zhǎng)治療，以爭(zhēng)取表面抗原的清除甚至血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

這次美國(guó)肝病大會(huì)上公布的兩項(xiàng)新研究數(shù)據(jù)有力地支撐了巫善明教授的觀點(diǎn)。這項(xiàng)關(guān)于ＨＢｅＡｇ陽(yáng)性慢性乙肝（俗稱大三陽(yáng)乙肝）的長(zhǎng)期隨訪研究顯示，干擾素早期治療取得ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）血清轉(zhuǎn)換的病人在停藥后8．8年表面抗原（ＨＢ－ｓＡｇ）血清清除率達(dá)到52％。而另一項(xiàng)ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）陰性慢性乙肝（俗稱小三陽(yáng)乙肝）的長(zhǎng)期隨訪研究顯示，干擾素早期治療取得病毒學(xué)應(yīng)答的病人在停藥后平均8年的時(shí)間里表面抗原（ＨＢｓＡｇ）的血清清除率達(dá)到45％。

越來(lái)越多的肝病醫(yī)生對(duì)取得更高的表面抗原（ＨＢｓＡｇ）血清清除率開(kāi)始充滿信心，巫善明教授說(shuō)，站在巨人的肩膀上，直面困難，“治愈”的全局性勝利目標(biāo)并非不可企及，“這是一份可靠的希望”。事實(shí)上，丙肝治療的巨大成就已經(jīng)為乙肝治療的前景做了鮮明的注腳。十余年前，在人類只有普通干擾素的年代，丙肝也曾是令人頭痛的難治病，普通干擾素對(duì)丙肝的療效也只有6％至13％，但如今，新一代聚乙二醇化干擾素對(duì)丙肝的療效已可達(dá)到61％至75％，人類已經(jīng)可以驕傲地說(shuō)，我們有辦法治愈丙肝。

采訪中，專家們都表示，隨著對(duì)現(xiàn)有臨床成功案例的總結(jié)，隨著人類對(duì)自身的認(rèn)識(shí)，隨著基礎(chǔ)研究和臨床科研的進(jìn)步，攻克乙肝必將夢(mèng)想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。