資料來(lái)源/（德）恩斯特?博伊姆勒著張榮昌譯《藥物簡(jiǎn)史》

改寫(xiě)/田甜 醫(yī)學(xué)審讀/鄭玉巧（副主任醫(yī)師）

Do you know your number？——成為談到血脂這個(gè)話(huà)題時(shí)普遍受人關(guān)心的社交話(huà)題。德國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)、慕尼黑格羅斯哈德醫(yī)院的彼得·施萬(wàn)特教授說(shuō)，“我們不是教條主義者，十分之一升血中200毫克膽固醇值并不是神圣的信條?！北仨毬?lián)系別的風(fēng)險(xiǎn)因素，如吸煙、血壓、糖尿病和缺乏運(yùn)動(dòng)來(lái)看膽固醇。已有的心臟病，病人的年齡……當(dāng)然也都是應(yīng)該考慮到的。

上篇 克里斯特爾·Ｒ夫人的血脂大清洗

大清洗——追捕危險(xiǎn)的血脂

克里斯特爾·Ｒ，德國(guó)一位44歲的美貌婦女，每星期三早晨8點(diǎn)乘她的“奧佩爾”并從阿爾戈伊駛經(jīng)慕尼黑的格羅斯哈德綜合醫(yī)院7層。她的左邊，一臺(tái)儀器開(kāi)始發(fā)出嗡嗡聲并吸收她的血液。血液從她胳膊的右靜脈進(jìn)入一個(gè)圓柱，其中的異體抗體就追捕她血液中的某些脂肪。血液經(jīng)由左臂脈又被輸送回身體中。

R夫人每星期三在格羅斯哈德度過(guò)三個(gè)小時(shí)，總共清洗7升血。一個(gè)人擁有大約5升血，這一程序類(lèi)似透析，類(lèi)似洗腎。

一如她的病歷上所記載的，R夫人患有家族史的血膽固醇過(guò)多癥。簡(jiǎn)單說(shuō)，她的血漿含有——由遺傳決定的——太多的膽固醇。一大批醫(yī)生，在同這種白色的、蠟樣的物質(zhì)作斗爭(zhēng)，如果它過(guò)量出現(xiàn)的話(huà)。另一方面，德國(guó)最知名的膽固醇反對(duì)者，明斯特大學(xué)的蓋爾德?阿斯曼教授認(rèn)為，在700萬(wàn)40至65歲的男人中，光是通過(guò)改變飲食習(xí)慣，每年就可以防止7500例心肌梗塞，附加的治療措施甚至可以將這個(gè)數(shù)字提高到10500。不過(guò)有一點(diǎn)大家的看法倒是一致的：膽固醇是生命中必不可少的一種物質(zhì)，細(xì)胞需要它來(lái)建造膜。此外，制造激素，其中包括性激素。

身體在生產(chǎn)膽固醇時(shí)自給自足，每日約1.2克，這就是說(shuō)，它不依賴(lài)外部輸入。主要生產(chǎn)者是肝臟，它制造的數(shù)量約3/4。一種精確的機(jī)制使膽固醇含量保持恒定不變。如果肝臟需要血液中的膽固醇，借助看不見(jiàn)的受體，這些受體抓住膽固醇并放它進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)部。肝臟若已生產(chǎn)出足夠的膽固醇，它就減少受體的數(shù)量。如果由于基因缺陷這些受體短缺，就會(huì)發(fā)生膽固醇在血液中堵塞的危險(xiǎn)。

一次例行檢查

Ｒ夫人在39歲以前對(duì)自己血液中膽固醇過(guò)剩毫無(wú)察覺(jué)。1986年的一次例行檢查，她的內(nèi)科醫(yī)生緊皺眉頭。您的膽固醇高得太多，正常值是200，可是您遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)500。

R夫人的體重確實(shí)有問(wèn)題，而且這問(wèn)題不是最近才出現(xiàn)的。在少女時(shí)代，她的體重就超重幾公斤。在分娩了她的三個(gè)孩子后，她的體重又增加了幾公斤。

幾個(gè)星期后再次給她驗(yàn)血，可惜顯示了同樣的結(jié)果，膽固醇值依然高出很多。不久就有了一條重要線(xiàn)索。 克里斯特爾的母親很年輕時(shí)就死了，死時(shí)剛剛32歲，家里人說(shuō)母親心臟有點(diǎn)兒毛病。克里斯特爾的姐姐顯然由遺傳而得了這種疾?。核３Ｔ獾絿?yán)重的心絞痛侵襲。

一種懷疑得到證實(shí)

醫(yī)生的懷疑最終得到證實(shí)?？死锼固貭枴ぃ翌净贾Y——用醫(yī)生的話(huà)來(lái)說(shuō)就是家族遺傳性血膽固醇過(guò)多癥！醫(yī)生向她解釋這種代謝疾?。好恳粋€(gè)人擁有大約10萬(wàn)個(gè)基因，基因里的兩個(gè)擔(dān)當(dāng)調(diào)節(jié)膽固醇受體生成的任務(wù)，這些接受站在肝細(xì)胞的表面。它們從血液中抓出某一種類(lèi)別的膽固醇——蛋白化合物并加工它們，其中的一部分作為膽汁酸經(jīng)由腸道被排出。

膽固醇總是和某種蛋白化合物締結(jié)“婚姻”，只有“運(yùn)載著”在溶于血漿的蛋白才能被運(yùn)輸，要么從肝臟運(yùn)往細(xì)胞，要么相反。

有兩個(gè)類(lèi)別的這種運(yùn)輸器：LDL和HDL，兩種物質(zhì)按密度得名。LDL叫低密度脂蛋白， HDL叫高密度脂蛋白。

“良性”和“惡性”膽固醇

LDL占膽固醇中的絕大部分，在正常的約為200的膽固醇值中約占150。這是惡性的膽固醇。若受體短缺，致使這種物質(zhì)留在動(dòng)脈中并被儲(chǔ)存在那里。這些沉積物使血管變窄并發(fā)生動(dòng)脈硬化癥，最后將會(huì)發(fā)生心肌梗塞，有時(shí)也會(huì)發(fā)生中風(fēng)。

而HDL卻成為脂質(zhì)專(zhuān)家們的寵兒。它主要的好品質(zhì)是，這種膽固醇—蛋白化合物取走血液和血管中的有害膽固醇，并將它輸送進(jìn)肝臟。由于這個(gè)原因，良性HDL在膽固醇中占的份額應(yīng)該達(dá)每1/10升45毫克，甚至還可能高于這個(gè)數(shù)。婦女在更年期前往往有較高的HDL值，定期進(jìn)行體育運(yùn)動(dòng)的人也是如此。

如果體重超重并且食物中含脂肪太高，再加上缺乏運(yùn)動(dòng)，那么膽固醇就可能會(huì)輕易地超過(guò)300或更大的數(shù)值。我們之中1/3的人確實(shí)比標(biāo)準(zhǔn)值200高得多，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是幾年前由美國(guó)和歐洲的脂質(zhì)專(zhuān)家作為“理想目標(biāo)”而確定的。

高得多的值，像R夫人這樣，讓人猜想可能緣于基因缺陷。我們的基因裝備往往是加倍的。這就是說(shuō)，在同樣的基因位點(diǎn)還有第二個(gè)基因可供使用，這個(gè)基因不是來(lái)源于父親便是來(lái)源于母親，所以基因缺陷至少可以部分得到補(bǔ)償。然而如果我們?cè)诨颉安势薄敝小赣H和父親聯(lián)合印發(fā)——抽了兩個(gè)“空簽”，那么肝細(xì)胞就不會(huì)擁有接收LDL的受體。于是多余的膽固醇就留在血液中并堵塞血管。這種情況科學(xué)家們稱(chēng)為“純合子的血膽固醇過(guò)多癥”。

LDL受體具體如何進(jìn)行工作，這一點(diǎn)被兩個(gè)美國(guó)研究人員約瑟夫·戈?duì)柕率┨┮蚝兔紫陌枴げ祭试谝淮巫吭降臋z查中發(fā)現(xiàn)了，他們因此而獲1985年諾貝爾獎(jiǎng)。

令人捉摸不透的病象

幸好克里斯特爾·Ｒ只缺一個(gè)基因。倘若她缺了兩個(gè)，她小時(shí)候就得上心血管病了。在一個(gè)基因缺額的情況下，短缺的50%LDL受體通常在20歲或30歲之后才顯現(xiàn)出來(lái)。德國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)、格羅斯哈德醫(yī)院的彼得·施萬(wàn)特教授說(shuō)，“出現(xiàn)雙重基因缺損的，100萬(wàn)人中只有一例，所以在聯(lián)邦共和國(guó)大約有80人患此癥?！彼麄冎械脑S多人在兒童時(shí)代或在少年時(shí)代就患心肌梗塞或別的致命的血管疾病，飲食控制和藥物直到不久前還不能改變這一命運(yùn)。

最好的治療當(dāng)然是彌補(bǔ)短缺的基因，然而什么時(shí)候?qū)χ|(zhì)受體能做到這一點(diǎn)，現(xiàn)在誰(shuí)也說(shuō)不好。剛剛能在電子顯微鏡下被識(shí)別，仍很敏感的受體也不能人工制造或移植。現(xiàn)在大有希望的途徑是移植一只有正常LDL受體數(shù)的肝。戲劇性地推動(dòng)了這種治療方法的是1983年美國(guó)的醫(yī)生們。

通過(guò)移植得到拯救

首例這種外科手術(shù)的接受者是一個(gè)6歲的女孩。她在1983年9月1日被送進(jìn)得克薩斯州達(dá)拉斯的一家醫(yī)院，其髖部和各肌腱上已經(jīng)形成了脂肪沉積——所謂的黃色瘤。一個(gè)個(gè)小脂肪結(jié)節(jié)從根本上使人懷疑這是一種家族遺傳病。驗(yàn)血結(jié)果證實(shí)了這一點(diǎn)：膽固醇超過(guò)1200。

還在眾多的檢查過(guò)程中小病人的病情就惡化了，她發(fā)作了好幾次嚴(yán)重的心絞痛。脂肪沉淀已經(jīng)損傷了她的心臟冠狀血管，因此心臟供血就不足。達(dá)拉斯醫(yī)院的權(quán)威專(zhuān)家得出這樣的結(jié)論：最好的辦法是給這個(gè)女孩裝上一只新的肝。被選來(lái)用作移植的肝當(dāng)然必須擁有接受LDL的正常受體。它來(lái)自一個(gè)同齡的兒童。由于女孩的心臟已經(jīng)嚴(yán)重受損，一個(gè)心瓣也只能不完善地工作著，醫(yī)生們決定不只是換一只新肝，小女孩也得到一顆新的心臟。

兩個(gè)器官的移植在1984年2月14日進(jìn)行。手術(shù)延續(xù)了16個(gè)小時(shí)。主刀由匹茲堡的特奧多爾·斯塔祖教授擔(dān)任，他是全世界最有經(jīng)驗(yàn)的肝臟移植專(zhuān)家。

手術(shù)后小女孩的膽固醇值降至原來(lái)的1/4。黃色瘤急劇消退，致使人們幾乎認(rèn)不出她來(lái)了。小病人感覺(jué)良好，幾個(gè)星期后就出院回家了。移植拯救了她，不過(guò)能保持多久，就誰(shuí)也說(shuō)不好了。

飲食控制能否拯救病人

移植能拯救人的性命，不管是移植心臟，胰腺還是腎臟。眼下捐獻(xiàn)器官者還是太少。況且移植，如肝臟移植，始終意味著一種艱難的手術(shù)。此外，帶有一只新器官的人必須在很長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)，往往在整個(gè)余生服用藥劑，因?yàn)樯眢w試圖排斥陌生的移植器官。這些“免疫抑制劑”壓制機(jī)體的正常抵抗力。

如果及早確定所有兒童的膽固醇值，那么這就是一大進(jìn)步。所以?xún)嚎漆t(yī)生們，譬如杜塞爾多夫的貝爾托爾特·科萊茨科博士，就建議在體檢（U9）時(shí)也確定膽固醇值。如果有遺傳性的缺陷，那么通過(guò)特種飲食在兒時(shí)可以部分得到控制。

兒童特種飲食大致是這樣的：食物中10%至15%為蛋白質(zhì)形式，30%為脂肪形式。食用植物性的食品至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈儾缓懝檀肌?/p>

醫(yī)生最先對(duì)克里斯特爾·R也試圖用特種飲食的辦法。她每日飲食中所含的膽固醇絕對(duì)不可以超過(guò)300毫克。雞蛋的蛋黃就含有約300毫克膽固醇，在禁用食用之列，肝、腎和有介殼的軟體動(dòng)物也在禁食之列。可惜結(jié)果頗有些令人失望，以這樣的方式只能降低約10%的膽固醇。當(dāng)時(shí)還沒(méi)有目標(biāo)明確的膽固醇抑制劑。憑借這種抑制劑，膽固醇值降低約35%。先前R夫人服用的藥物，一種負(fù)離子交換劑樹(shù)脂，是不可能取得這個(gè)結(jié)果的。

依賴(lài)免疫功能機(jī)

在這期間她的妹妹只活了32歲便死了，尸體解剖顯示主動(dòng)脈嚴(yán)重?fù)p傷，病理學(xué)家通常只在高齡老人身上才能見(jiàn)到。她三個(gè)兒子中的一個(gè)身上也顯示了母親的這種極不受歡迎的基因遺傳。另一個(gè)兒子的膽固醇值接近人工干預(yù)的臨界值，而第三個(gè)兒子卻能想吃什么就吃什么，他沒(méi)有體重和膽固醇問(wèn)題。

慕尼黑哈爾拉興格醫(yī)院的一個(gè)醫(yī)生第一次向她談到一臺(tái)機(jī)器，能將她血液中的脂肪清除掉。這臺(tái)機(jī)器的發(fā)明人是威廉·施托弗爾。這位生物化學(xué)家對(duì)迄今可以交換血液的各種儀器感到不滿(mǎn)意。他的機(jī)器有如下功能：病人的血液首先被拆開(kāi)，如白血球，紅血球和血小板，被分開(kāi)并被儲(chǔ)存。血漿，一種清澈如水的液體，它含有血蛋白和脂肪，通過(guò)兩根柱子被引導(dǎo)。這兩根柱子被涂上專(zhuān)門(mén)針對(duì)LDL的抗體層。抗體將此物質(zhì)從血漿中取出。

在接受免疫功能治療后，R夫人的膽固醇值降至大約50。雖然她按照嚴(yán)格規(guī)定的食譜進(jìn)食，這個(gè)值在一周內(nèi)還是升至了150。如今克里斯特爾·R就按這種方式和她的疾病和平共處，免遭她母親和妹妹的命運(yùn)。

下篇 超重者的血脂清除劑

還有別的風(fēng)險(xiǎn)因素

按照施萬(wàn)特的經(jīng)驗(yàn)，光是通過(guò)改變飲食就能使40%的人降低膽固醇值多達(dá)300。為了幫助他的病人，業(yè)余廚師施萬(wàn)特專(zhuān)門(mén)出版了一本書(shū)，介紹味道鮮美且少含膽固醇的菜肴。特種飲食是解決高膽固醇的一把鑰匙。

血脂含量過(guò)去被規(guī)定不超過(guò)260甚至280，然而1986年一個(gè)歐洲共識(shí)會(huì)議毫不留情地將膽固醇值確定為200，而且LDL不應(yīng)該超過(guò)155。若存在額外的風(fēng)險(xiǎn)因素，如吸煙，那么這個(gè)限度就定在135，而HDL就不該低于35。惡性和良性膽固醇之間的平衡是生死攸關(guān)的。

一個(gè)令人驚恐的幽靈

在美國(guó)、聯(lián)邦德國(guó)等，脂質(zhì)專(zhuān)家們不倦地努力，設(shè)法再三叮囑人們重視膽固醇值。Do you know your number？“你知道你的值嗎？”——成為談到血脂這個(gè)話(huà)題時(shí)普遍受人關(guān)心的社交話(huà)題。于是大眾媒體也關(guān)心起膽固醇來(lái)，病人開(kāi)始催促醫(yī)生給他們開(kāi)藥。因血值太高而引起猝死——這個(gè)令人驚恐的幽靈在超重者中游蕩。

不過(guò)基因嫁妝——我們的膽固醇和甘油三酯值基本上有賴(lài)于它——卻是無(wú)法改變的。所以對(duì)于那些膽固醇值超過(guò)200的人來(lái)說(shuō)，必須節(jié)制飲食。每天只可以攝取不超過(guò)300毫克的膽固醇。脂肪的比重應(yīng)限制在30%。飽和脂肪酸的消耗同樣必須保持在較小的限度內(nèi)，而一次和多次不飽和脂肪酸則受到脂質(zhì)專(zhuān)家們的推薦。

中性脂肪“黑名單”

從前脂質(zhì)專(zhuān)家們只致力于膽固醇的控制，近年來(lái)甘油三酯也上了黑名單。這些從前被稱(chēng)作中性脂肪的化合物也在肝臟中被合成，同時(shí)也和食物一起被吸收。甘油三酯的血含量不應(yīng)低于180。

血液中太高的甘油三酯濃度也可能與遺傳有關(guān)。定期的高酒精攝入和碳水化合物的飲食對(duì)甘油三酯值的升高負(fù)有責(zé)任。高膽固醇病人常常伴隨甘油三酯增高，甘油三酯增高往往伴隨著良性膽固醇HDL值的減少。

在甘油三酯增高時(shí)醫(yī)生也建議規(guī)定飲食。碳水化合物飲食，如果汁汽水，甜食糖果和含酒精飲料尤其應(yīng)該嚴(yán)格限制。蓋爾德·阿斯曼強(qiáng)調(diào)指出，碳水化合物的份額通常應(yīng)限制在全部食品卡路里的30~35%。

降脂藥寶庫(kù)

治膽固醇太高的藥物在最近五年內(nèi)更充實(shí)，更有效了。取得這個(gè)重大突破的，是美國(guó)新澤西州拉維市梅爾克股份有限制藥公司，它在德國(guó)稱(chēng)默沙東公司，為了不和達(dá)姆施塔特的梅爾克公司相混淆。

梅爾克的董事長(zhǎng)和總裁是羅伊·瓦格洛斯，1929年出生，醫(yī)生和生物化學(xué)家。他是在拉維市經(jīng)營(yíng)一家名叫埃斯特爾小飯館的希臘移民的兒子，許多梅爾克的科學(xué)家是那兒的?？?。他在國(guó)家健康研究所當(dāng)醫(yī)生，后來(lái)在華盛頓大學(xué)當(dāng)生物化學(xué)教授。1974年他即將在那所大學(xué)任系主任的時(shí)候，接到了一位老朋友的電話(huà)，問(wèn)他是否愿意來(lái)當(dāng)梅爾克公司基礎(chǔ)研究部主任。

瓦格洛斯在梅爾克公司采用了現(xiàn)代的drug-design（藥物定制）。不再逐一檢驗(yàn)幾百種藥物是否有一種可能有效，而是目標(biāo)明確地抑制和合成酶。常常是改變唯一的一種酶就夠了。瓦格洛斯說(shuō)，這樣目標(biāo)明確地研制藥物要求具備細(xì)胞內(nèi)分子基礎(chǔ)上生物化學(xué)進(jìn)程的精確知識(shí)。

成為瓦格洛斯杰作的，是Mevinacor（洛伐他?。?，一種治高膽固醇的藥劑，對(duì)這種物質(zhì)的研究在50年代就已經(jīng)使他著迷。當(dāng)由24種酶調(diào)節(jié)的膽固醇結(jié)構(gòu)終于為人們所知道時(shí)，梅爾克的研究人員們又開(kāi)始專(zhuān)注于一種阻止肝臟內(nèi)合成工作的酶的抑制。這種酶抑制劑原來(lái)就是一種日本菌。

在瓦格洛斯的領(lǐng)導(dǎo)下，梅爾克的銷(xiāo)售額達(dá)到約120億馬克，利潤(rùn)約25%——這是德國(guó)企業(yè)做夢(mèng)也想不到得數(shù)字。梅爾克公司當(dāng)然毫無(wú)顧忌地也為它的尖端藥劑制定了尖端價(jià)格。

跟Mevinacor有相似療效的，是辛伐他汀，商標(biāo)名“舒降之”，1990年也獲得聯(lián)邦衛(wèi)生局的批準(zhǔn)。辛伐他汀很早就介入膽固醇合成并且不嚴(yán)重影響新陳代謝。它作為藥物前質(zhì)，在第一次通過(guò)肝臟時(shí)就已經(jīng)被分解90%。

用來(lái)治療過(guò)高的甘油三酯的，有負(fù)離子交換樹(shù)脂這樣的藥劑。它們阻止肝細(xì)胞中膽汁酸的再循環(huán)。肝細(xì)胞由此缺乏了膽汁酸，就必須用現(xiàn)有的膽固醇新合成這樣的物質(zhì)。這就促使細(xì)胞內(nèi)膽固醇更加劇合成，從血液中吸收膽固醇也加強(qiáng)了。煙堿酸和纖維也頻繁地被用來(lái)降低甘油三酯值。