華章 1985年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

1985年12月10日，在瑞典斯德哥爾摩音樂(lè)廳舉行隆重的頒獎(jiǎng)儀式。諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，頒給了美國(guó)德州大學(xué)達(dá)拉斯校區(qū)西南醫(yī)學(xué)院分子遺傳系的麥克·S·布朗（M.S.Brown）及約瑟夫·L·戈德斯坦（J.L.Goldstein）二位教授，以表?yè)P(yáng)他們杰出的研究成果：對(duì)“了解膽固醇新陳代謝和治療膽固醇有關(guān)的疾病”的卓越貢獻(xiàn)。諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)宣稱，他們二位的成就是“膽固醇研究的新里程碑”。誠(chéng)如《時(shí)代》雜志所作的評(píng)語(yǔ)：“低密度脂蛋白的接受體的發(fā)現(xiàn)，革新了科學(xué)家對(duì)于膽固醇的代謝與某些心臟血管疾病的看法?！边@一舉世注目的榮譽(yù)是布朗與戈德斯坦十多年來(lái)合作無(wú)間，辛勤努力所獲得的成果。

序曲 發(fā)現(xiàn)膽固醇

人們對(duì)膽固醇的研究可謂是由來(lái)已久了，早在十九世紀(jì)中葉人們?cè)谘汉湍懼邪l(fā)現(xiàn)它的那一刻起，對(duì)它的研究就從來(lái)沒(méi)有停止過(guò)。

早在18世紀(jì)初期，科學(xué)家們第一次從膽石中提取出一種物質(zhì)，1816年化學(xué)家本歇爾將這種具脂類性質(zhì)的物質(zhì)命名為膽固醇。膽固醇廣泛存在于動(dòng)物體內(nèi)，尤以腦及神經(jīng)組織中最為豐富，在腎、脾、皮膚、肝和膽汁中含量也高。其溶解性與脂肪類似，不溶于水，易溶于乙醚、氯仿等溶劑。這種像蠟一樣的半油性的物質(zhì)到底是什么？在人體中究竟有什么作用呢？這個(gè)謎團(tuán)始終困擾著十九世紀(jì)的那些醫(yī)療工作者們。

我們?nèi)梭w的一切活動(dòng)都是要不斷的消耗能量的，能量主要來(lái)源于糖類，當(dāng)糖類消耗殆盡之時(shí)，我們身體內(nèi)的脂肪將被轉(zhuǎn)化為糖繼續(xù)提供我們足夠用于日常生活、免疫以及行為，就像是在人體中的一個(gè)能源儲(chǔ)備庫(kù)一般，源源不斷的供給我們足夠的能量。目前已知道的脂肪大致能分為三類，即三酰甘油、磷脂以及固醇類三大類別，這其中膽固醇就是最重要的固醇類組成物質(zhì)。膽固醇是我們的人體的細(xì)胞膜重要成分，它支撐起了我們?nèi)梭w的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，使之成型，如果缺少了膽固醇，那么我們的細(xì)胞膜就會(huì)像失去了支柱房間，很容易被破壞甚至坍塌，我們體內(nèi)健康衛(wèi)士——專門(mén)吞噬異變細(xì)胞的白血球也就很難準(zhǔn)確判斷和捕捉那些包括癌細(xì)胞在內(nèi)的異變細(xì)胞。一個(gè)缺乏膽固醇的人獲得癌癥的幾率比正常人高出三倍以上。

深入 鎖定嫌疑犯

第二次世界大戰(zhàn)后，醫(yī)學(xué)家們開(kāi)始普遍對(duì)心臟病的高發(fā)進(jìn)行研究，經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)次科學(xué)實(shí)驗(yàn)，人們一直在尋找心臟病的發(fā)病原因。研究結(jié)果顯示高膽固醇的國(guó)家?guī)缀跬瑫r(shí)也就是高心臟病發(fā)病率的國(guó)家，膽固醇被許多科學(xué)家關(guān)注，不用說(shuō)，膽固醇成為引發(fā)心臟病的重要嫌疑犯。人體內(nèi)的膽固醇有70%來(lái)源于肝臟的分泌，而另外30%來(lái)源于動(dòng)物性的食物，比如肉類、蛋類、奶類等。那么這些膽固醇究竟是通過(guò)什么方式傳送到身體的各個(gè)角落的呢？又是怎么形成對(duì)心血管的重大威脅的呢？

二十世紀(jì)40年代，兩位杰出的“醫(yī)學(xué)警察”出場(chǎng)了，他們是美國(guó)福吉尼亞大學(xué)的年輕副教授戈夫曼和助手弗蘭克。在戈夫曼生活的年代，心臟病和癌癥成為人們最主要的研究對(duì)象，由高膽固醇所帶來(lái)的心臟病已經(jīng)成為了美國(guó)的頭號(hào)殺手。

膽固醇是如何通過(guò)血液運(yùn)輸?shù)缴眢w的細(xì)胞組織的，已經(jīng)成為了停滯膽固醇研究的最大障礙，人們根本無(wú)從得知血液中細(xì)微物質(zhì)，而戈夫曼亦然。帶著“緝拿心臟病元兇”的使命和疑問(wèn)，他們?cè)趧趥愃埂げ死麌?guó)家實(shí)驗(yàn)室的艱難研究開(kāi)始了。

線索 它們看起來(lái)就像瘋了一樣！

有時(shí)，歷史完全由巧合書(shū)寫(xiě)。這個(gè)時(shí)候，實(shí)驗(yàn)室剛剛新添了一臺(tái)最新的高速離心器，它能夠高速運(yùn)轉(zhuǎn)標(biāo)本，從而使較輕的分子升起來(lái)，使較重的分子沉淀下來(lái)。戈夫曼打算用它來(lái)對(duì)付膽固醇。但這臺(tái)儀器的發(fā)明者稱，離心器根本不適合對(duì)血液樣本進(jìn)行處理。原因是血漿分子的不穩(wěn)定性會(huì)引起測(cè)量困難，使研究結(jié)果毫無(wú)用處。

年輕的戈夫曼和弗蘭克顯然十分年輕，因此也就沒(méi)有什么條條框框。同時(shí)，也許是他們暫時(shí)也找不到新的替代“武器”，只好有聊勝于無(wú)。他們不想放棄。于是，他們將膽固醇一次又一次地送上這臺(tái)高速離心器“拷問(wèn)”。

他們將血液樣品進(jìn)行了一次又一次的分離，但是始終令他們疑惑不解的是，這些血液的蛋白質(zhì)表現(xiàn)得十分不穩(wěn)定，那些被分離出來(lái)白色的物質(zhì)有些向上移動(dòng)，而有些則向下沉。發(fā)明者的警告得到應(yīng)驗(yàn)。為什么會(huì)發(fā)生這樣的現(xiàn)象呢？為什么有些血蛋白向下移動(dòng)，而有些則反向移動(dòng)了呢？

從理論上講，蛋白質(zhì)的質(zhì)量和密度通常是要高于血清的，也就是說(shuō)，蛋白質(zhì)是應(yīng)該沉淀的，而不應(yīng)該上浮，但是偏偏就是有些蛋白不符合常規(guī)。究竟是哪里出了問(wèn)題？實(shí)驗(yàn)和研究陷入了僵局?！八鼈兛雌饋?lái)就像是瘋了一樣！”這就是戈夫曼對(duì)血液樣本的“預(yù)審”結(jié)論！進(jìn)展的線索一度中斷。那些日子非常緊張，他們夜以繼日地守在離心器旁邊，困了也只是在這里稍稍休息一下。

抓捕 衛(wèi)生間里靈光乍現(xiàn)

在人們一籌莫展的時(shí)候，一個(gè)突破性的進(jìn)展即將降臨。

同事們驚訝地發(fā)現(xiàn)，這次弗蘭克從衛(wèi)生間里出來(lái)和以往任何一次都不同地萬(wàn)分激動(dòng)，手里拿著一張紙巾，上面有一個(gè)數(shù)學(xué)公式。原來(lái)，一個(gè)貌似天籟的靈感從他腦中閃過(guò)，一個(gè)大家都十分熟悉的簡(jiǎn)單的微積分公式使他的一切問(wèn)題豁然開(kāi)朗。是啊，力的平衡，只有力的平衡才可能造成如此效果，浮上去的蛋白質(zhì)一定不是純的蛋白質(zhì)，而是混合狀態(tài)下的某些物質(zhì)使蛋白的質(zhì)量變輕了。

是混合了什么使得蛋白質(zhì)變輕了呢？是脂肪，弗蘭克意識(shí)到它們是脂肪和蛋白質(zhì)的混合物，正是它們攜帶膽固醇在血液中運(yùn)行。就像雞湯一般，雞的蛋白質(zhì)會(huì)沉在湯底而雞的脂肪則會(huì)漂浮其上。是的！這些蛋白就是運(yùn)載膽固醇到身體的載體。如果說(shuō)血液是一條長(zhǎng)河的話，膽固醇是渡客，蛋白就是一條條小船，它們穿梭于血液之間，把那些膽固醇裝滿并且運(yùn)到身體內(nèi)的每一個(gè)細(xì)胞里。

順著這個(gè)偉大的突破，戈夫曼終于發(fā)現(xiàn)了人體血液中最重要的蛋白之一——脂蛋白。戈夫曼總結(jié)道：“所有的瘋狂都消失了！”

人們終于知道了自身的膽固醇是如何在體內(nèi)進(jìn)行運(yùn)輸?shù)牧耍菃?wèn)題又隨之而出現(xiàn)了：既然人體擁有著如此完善的運(yùn)輸機(jī)制，為什么膽固醇又會(huì)堆積在人的血管里，形成血栓呢？

雙雄 膽固醇“絕殺雙星”登場(chǎng)

戈夫曼發(fā)現(xiàn)脂蛋白的十五年之后，第三次產(chǎn)業(yè)革命時(shí)代到來(lái)，電子化快速而又高度發(fā)展了起來(lái)。整個(gè)醫(yī)療界也受到了前所未有的沖擊和波動(dòng)。先進(jìn)的科技帶來(lái)了先進(jìn)的醫(yī)療衛(wèi)生儀器和新興的研究手段，到了七十年代，電子技術(shù)和分子技術(shù)對(duì)生物學(xué)研究提供了強(qiáng)有力的支持。

布朗于1941年出生于紐約市，賓州大學(xué)畢業(yè)后繼續(xù)進(jìn)入該校醫(yī)學(xué)院攻讀醫(yī)學(xué)博士，曾因成績(jī)優(yōu)異獲頒費(fèi)德力克巴卡內(nèi)科醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。畢業(yè)后來(lái)到波士頓，進(jìn)入以醫(yī)學(xué)研究享有盛名的麻州綜合醫(yī)院當(dāng)實(shí)習(xí)醫(yī)生。1968年轉(zhuǎn)到馬里蘭州的國(guó)家健康研究中心，布朗開(kāi)始專攻腸胃病學(xué)，并探討消化系統(tǒng)中的酵素功能，一直到1971年他才在德克薩斯州大學(xué)安定下來(lái)。

戈德斯坦是南卡羅萊納州人，比布朗年長(zhǎng)一歲。他在弗吉尼亞州的華李大學(xué)拿了理學(xué)士后，就進(jìn)入德克薩斯州大學(xué)達(dá)拉斯校區(qū)并獲得醫(yī)學(xué)博士，他的師長(zhǎng)都認(rèn)為他是個(gè)不可多得的天才型人物，之后他也是到了麻州綜合醫(yī)院實(shí)習(xí)和布朗成了同事。二年后他也去了國(guó)家健康研究中心，在生物醫(yī)學(xué)遺傳研究室跟隨紐倫伯格──即首先發(fā)現(xiàn)基因轉(zhuǎn)譯蛋白質(zhì)密碼的分子遺傳學(xué)大師。在華盛頓大學(xué)的心臟病遺傳學(xué)家莫托斯基的研究室又工作了二年后回到德州大學(xué)。1967年他參與了大規(guī)模家族性高血脂癥免疫學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)患病兒童比正常兒童膽固醇含量高6~10倍。二個(gè)好友選擇了“膽固醇新陳代謝調(diào)控”作為共同研究的目標(biāo)，從此埋首于茲達(dá)十二年。

懸案 膽固醇沿途堆積之謎

越來(lái)越多的人因高膽固醇而陷入到了心血管病的陰影之下，為了找到這一問(wèn)題解決的關(guān)鍵，他們決定首先從人體內(nèi)的生物酶開(kāi)始研究。用患者的肝臟做實(shí)驗(yàn)比較困難，所以他們培養(yǎng)患者的皮膚細(xì)胞做實(shí)驗(yàn)。多次實(shí)驗(yàn)之后，他們發(fā)現(xiàn)高膽固醇患者體內(nèi)的酶和正常人幾乎是一樣的，或者說(shuō)，是無(wú)任何變化的，這個(gè)發(fā)現(xiàn)使他們錯(cuò)愕不已，但也充分的說(shuō)明了人體內(nèi)的酶對(duì)膽固醇，或反之膽固醇對(duì)酶的分泌，是沒(méi)有必然的聯(lián)系的，研究又一次陷入了僵局。

是在迷茫中徘徊還是小心求證，大膽假設(shè)？二人最終選擇了后者?！叭绻皇敲?，那么發(fā)病原因就很可能是從血液運(yùn)送到體細(xì)胞這段搬運(yùn)過(guò)程的某個(gè)機(jī)制出現(xiàn)了異常情況！”在這一假設(shè)的支持下，二人開(kāi)始了新的研究。

他們開(kāi)始把目光集中到了低密度脂蛋白（LDL）上了，正是這種蛋白將膽固醇運(yùn)送到了身體內(nèi)的體細(xì)胞之中。他們將培養(yǎng)的患者皮膚細(xì)胞與正常人的進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)LDL可以進(jìn)入正常細(xì)胞內(nèi)，卻不能進(jìn)入患者的細(xì)胞。為什么？他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，高膽固醇的人體內(nèi)的細(xì)胞幾乎完全不接受脂蛋白所運(yùn)載過(guò)來(lái)的膽固醇，而正常人的脂蛋白卻可以從容進(jìn)入到體細(xì)胞內(nèi)。

揭秘 沒(méi)有接貨員，船只終日游蕩

船和貨到了岸卻無(wú)法卸載了，為什么呢？追查在緊鑼密鼓地進(jìn)行。結(jié)果大大出乎人們預(yù)料：正常的體細(xì)胞表面有一種膽固醇受體，而患者的細(xì)胞表面則缺乏這種受體，載脂蛋白把膽固醇運(yùn)送到了岸邊，卻找不到接貨員！正是這個(gè)原因使大量源源不斷到貨的脂蛋白日夜游蕩于血液之間，附著在血管壁上，形成粥樣硬化和以及血栓。

第二年，也就是1973年，二人又發(fā)現(xiàn)，正常體表細(xì)胞可以將低脂蛋白轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，利用它形成一種蛋白受體。而高膽固醇患者細(xì)胞膜上很少或者幾乎沒(méi)有此種受體。他們發(fā)現(xiàn)，如果能夠從飲食中攝取低膽固醇食物的話，則會(huì)促使體內(nèi)“接貨員”的產(chǎn)生（即低脂蛋白受體的產(chǎn)生），從而降低血液中的膽固醇堆積的程度。

這是偉大的一刻，他們?cè)趲资甑难芯亢吞剿髦?，終于發(fā)現(xiàn)了高膽固醇患者發(fā)生心血管疾病的致病機(jī)理。有了這些理論基礎(chǔ)，人們才可以研制出降低血管內(nèi)膽固醇的新藥，人們才可以做出新的健康的飲食食譜。為了感謝約瑟夫·L·戈德斯坦和麥克·S·布郎在膽固醇研究方面做出的劃時(shí)代的巨大貢獻(xiàn)，國(guó)際社會(huì)決定把1985年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給二人。我們不僅要分享那些已經(jīng)得到了的科學(xué)研究成果，更重要的是記住科學(xué)家們?yōu)榱巳藗兘】刀鬟^(guò)的汗水和做過(guò)的事情。