人乳頭瘤病毒生存信念：

我要從南走到北

還要從白走到黑

我要人們都看見我

卻不知道我是誰

簽字：Human Papillomavirus

發(fā)現(xiàn)與命名

乳頭狀瘤病毒（papilloma virus，PV）能廣泛感染人類和動(dòng)物，但有嚴(yán)格的物種特異性。PV的名稱是根據(jù)每種PV的自然宿主而命名的。Shope于1933年從棉尾兔里發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)乳頭瘤病毒，他將病毒進(jìn)行皮下移植實(shí)驗(yàn)，發(fā)生浸潤性鱗癌。人乳頭瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）首先由于1949年由Strauss在電鏡下從尋常疣的浸出液中觀察到病毒顆粒。1968年，Dunn等進(jìn)一步證明，人生殖器疣組織內(nèi)有病毒顆粒存在。

外表美麗，內(nèi)功各有不同

乳頭瘤病毒顆粒呈球形，直徑約55nm，其核殼為20面體對(duì)稱型，由72個(gè)殼粒構(gòu)成。HPV是一種環(huán)狀雙鏈結(jié)構(gòu)的DNA病毒，沒有其他病毒所具有的外膜，是一種沒有包被的病毒顆粒。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)和鑒定出超過100種不同類型的HPV。低危型常常在良性或輕度不典型增生病灶中檢測(cè)到，如6、11型，與外生殖器濕疣關(guān)系密切；中危型存在于中重度不典型增生病灶中；高危型通常在重度不典型增生和癌灶中，目前科學(xué)家已經(jīng)明確90%的宮頸癌是由HPV持續(xù)感染引起的。

全面出擊，

半數(shù)兵力進(jìn)攻生殖道

HPV根據(jù)感染部位不同可分為嗜皮膚性和嗜粘膜性兩大類，皮膚、粘膜損傷均可為HPV感染創(chuàng)造條件。傳播主要通過直接接觸感染者的病變部位或間接接觸被病毒污染的物品。生殖道感染與性行為關(guān)系密切，母嬰間垂直傳播見于生殖道感染的母親在分娩過程中感染新生兒。HPV由于型別及感染部位不同，所致疾病不盡相同，包括皮膚疣、跖疣、扁平疣、生殖道濕疣和喉部乳頭瘤等。6型和11型常引起兒童咽喉乳頭瘤，雖然屬良性瘤，但嚴(yán)重者可因阻塞氣道而危及生命。57b與鼻腔良、惡性腫瘤有關(guān)，12型和32型等與口腔癌有關(guān)。

有54種可以感染生殖道黏膜。在20世紀(jì)70年代中期，ZurHausen就提出HPV可能是一個(gè)性傳播因素中的重要事件，可能引起生殖道瘤變。子宮頸癌是女性第二大常見癌，每年大約有50萬新病例。HPV16與宮頸鱗癌關(guān)系最為密切，而HPV18最易導(dǎo)致宮頸腺癌，是高危型，其次是31、45、33、35、39、51、52和56型。

身披利甲，所向披靡

HPV種類繁多，生產(chǎn)100多個(gè)型號(hào)的產(chǎn)品，一些可以經(jīng)過握手、赤足走在游泳池邊上這樣普通而防不勝防的方式傳播，一些則更多地以身體的“親密接觸”而傳播，還能通過接觸那些被病毒污染過的物體的表面而傳播。

HPV身披利甲，就像德國大眾汽車，外殼和底座是堅(jiān)硬的整鋼包覆?？傊ス竸?、酸、醚、熱、干燥都對(duì)它的外殼無能為力。所以，僅僅靠洗是不能殺滅HPV的。避孕套上的去垢劑，可以殺死或控制單純皰疹病毒和艾滋病病毒，但對(duì)HPV是無效的。

大多數(shù)生殖部位的HPV感染是無癥狀或一過性的，所以至今很難準(zhǔn)確計(jì)算病毒的傳播數(shù)量如何。美國的資料顯示，美國每年發(fā)現(xiàn)的生殖器HPV感染超過100萬例，近30年來，HPV“產(chǎn)品覆蓋率”穩(wěn)定激增，已經(jīng)成為僅次于支原體感染的性傳播疾病，尚缺乏全球感染數(shù)據(jù)，美國的感染者至少為2500萬例。

精確鎖定攻擊目標(biāo)

——皮膚和黏膜

病毒特別喜歡以較大的器官為攻擊目標(biāo)。這一點(diǎn)特別像非法越境，從控制嚴(yán)密的海關(guān)突破可能性比較小，而轉(zhuǎn)向漫長的邊境線，就更加防不勝防了。因?yàn)槁斆鞯牟《局?，機(jī)會(huì)幾乎等于成功。皮膚是人體最大的器官，HPV只要穿越皮膚或者黏膜表層細(xì)胞的屏障，到達(dá)“基底細(xì)胞”——就是皮膚細(xì)胞的生產(chǎn)車間，能不斷產(chǎn)生新的上皮細(xì)胞并將舊細(xì)胞層層向上推移，最終導(dǎo)致舊細(xì)胞扁平死亡脫落，完成皮膚的新陳代謝——就一切OK！

HPV為什么選擇皮膚/黏膜基底細(xì)胞作為攻擊對(duì)象細(xì)胞學(xué)家并不清楚，但有一個(gè)原因很明顯，也讓醫(yī)學(xué)家大傷腦筋：這些細(xì)胞是增殖細(xì)胞。HPV非常聰明，依賴感染的基底細(xì)胞的復(fù)制完成病毒基因的同步復(fù)制。而且，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，HPV并未在感染基底細(xì)胞中完成全部病毒復(fù)制程序，病毒外殼沒有產(chǎn)生，只是把病毒的遺傳信息——相當(dāng)于只把汽車發(fā)動(dòng)機(jī)巧妙鑲嵌進(jìn)皮膚的增殖細(xì)胞當(dāng)中。

在增殖細(xì)胞層層向外推移并成熟的過程中，“奇跡”發(fā)生了——病毒學(xué)家的的確確是使用了“奇跡”這個(gè)詞——因?yàn)樵谶@個(gè)過程中，病毒竟然輕而易舉地從一個(gè)外來的搭載乘客變?yōu)樗緳C(jī)，它不但神奇地終止了能夠防止異常細(xì)胞增殖的抑制效應(yīng)，還使得病毒DNA復(fù)制數(shù)量快速增加，合成了病毒外殼，并且完成嶄新HPV新病毒顆粒成品組裝。不僅如此，還完成了產(chǎn)品出廠運(yùn)送工作，即隨皮膚/黏膜細(xì)胞一起推移上行，最終從皮膚黏膜表面逸出，荷槍實(shí)彈，隨時(shí)準(zhǔn)備奔赴下一個(gè)感染者的皮膚和黏膜。

這個(gè)過程至今沒有一個(gè)科學(xué)家能夠破譯，所以只能成為一個(gè)等待線索的懸案。

沉默的病毒

潛伏總是導(dǎo)致長久的故事情節(jié)。在許多槍戰(zhàn)片中，我們看到雙方重要人物一旦出場(chǎng)，交戰(zhàn)立即不可避免，激戰(zhàn)之后，劇情總是較快結(jié)束。

單純皰疹病毒的想法顯然就是這樣的。它使用神經(jīng)細(xì)胞作為終身的病毒儲(chǔ)存庫，也將上皮細(xì)胞作為病毒的制造工廠。一旦感染和和引起病變之后，單純皰疹病毒即殺死上皮細(xì)胞。因?yàn)椋摬《驹谶M(jìn)化中能夠編碼自身DNA聚合酶，還能夠制造胸苷激酶。所以，一旦感染某個(gè)上皮細(xì)胞，他即可關(guān)閉原細(xì)胞蛋白合成，使其完全為自己服務(wù)，成為病毒的生產(chǎn)線。只要24小時(shí)，一個(gè)感染細(xì)胞就會(huì)產(chǎn)生上千個(gè)新病毒，感染細(xì)胞顯然無法承受如此巨大的掠奪，因衰竭而死亡。

HPV厭倦了槍戰(zhàn)片，它比較喜歡間諜片。顯然，把對(duì)手殺死不是他的目的，導(dǎo)致更多的警察和軍隊(duì)投入戰(zhàn)斗對(duì)他沒有什么好處。如果感染個(gè)體最終導(dǎo)致個(gè)體死亡，那么他就喪失了傳播的新機(jī)會(huì)，只能和被感染者同歸于盡，這無論如何不算一個(gè)好的懸念片。他在進(jìn)化中發(fā)展出了更高級(jí)的智慧——盡量和敵人和平共處，盡量偽裝成敵人的一部分，盡量讓軍警系統(tǒng)忽略，盡量不挑起事端，一切風(fēng)平浪靜。惟有這樣，長期的生存才有可能，他才有充分的時(shí)間去做自己的事，去傳播和擴(kuò)散病毒，最終達(dá)到自己繁盛的目的。

間諜是怎樣煉成的

HPV是一個(gè)如此安靜的病毒，首先他選擇溫和地入侵。皮膚是人體最大的器官，總會(huì)有細(xì)微的破口和黏膜細(xì)微的撕裂傷。時(shí)機(jī)一到，他立即潛入（需要穿越皮膚表層干燥的瓦片狀表皮細(xì)胞和黏膜表層濕潤的煎餅狀上皮細(xì)胞）。

其次，因?yàn)樗碾[蔽性質(zhì)，他放棄了表面的武器——像其他某些病毒一樣的兩條DNA鏈條編碼以快速擴(kuò)展自己。重疊的基因是一種危險(xiǎn)行為，容易被識(shí)別和清除，所以，銷毀盡量多的物證，采用基因轉(zhuǎn)錄而不是基因拷貝技術(shù)是他建立平靜的生活方式的關(guān)鍵。

第三，把基底細(xì)胞作為一個(gè)長期的隱蔽的感染庫，不殺死基底細(xì)胞，不產(chǎn)生雙鏈DNA，不產(chǎn)生病毒外殼，等等，從而避開免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，讓免疫系統(tǒng)一直處于一種長期渾然不覺的狀態(tài)中，并在這樣的狀態(tài)下進(jìn)行同樣不知不覺的新一輪傳播。

第四，準(zhǔn)備大批量不同的接力賽手相繼潛伏。一旦免疫系統(tǒng)被激活，比如因?yàn)橹гw感染引發(fā)炎癥，或因?yàn)槠渌鸋PV類型病毒引起疣的發(fā)生，免疫系統(tǒng)的殺傷性T細(xì)胞將出擊。前面說過，因?yàn)镠PV型號(hào)繁多，執(zhí)行清除病毒任務(wù)的殺傷性T細(xì)胞會(huì)立即殺滅肇事的病毒，有時(shí)候，一些潛伏下來的非肇事HPV病毒也會(huì)波及而被清除。為應(yīng)付這種局面，感染生殖器的HPV品種多達(dá)十幾個(gè)，感染其中一型的個(gè)體可以同時(shí)感染其他型，或者是繼發(fā)感染其他型。如果免疫系統(tǒng)已經(jīng)消滅了一個(gè)基因型病毒，那么通常有另一個(gè)基因型病毒已經(jīng)出場(chǎng)或者即將出場(chǎng)，取代前者的位置，就像一個(gè)接力賽病毒團(tuán)隊(duì)。這就是為什么HPV病毒僅僅是低調(diào)的一過性感染，卻始終保持強(qiáng)大感染人群的原因。

疣的產(chǎn)生

——只是我不小心，不是我成心故意

疣是生殖器感染HPV最常見的現(xiàn)象，但是疣只是HPV感染的冰山一角——僅占感染人群的2%，在美國50%的女大學(xué)生在體檢時(shí)成陽性。這說明，HPV感染在絕大多數(shù)時(shí)候是保持隱性的原則，疣的產(chǎn)生是偶爾的敗露事件，并非HPV的真意。

疣是什么呢？是基底膜下非正常的細(xì)胞和毛細(xì)血管增生。病毒學(xué)家的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，任何一種HPV產(chǎn)生的病毒蛋白都不會(huì)直接導(dǎo)致這種增生。原因不得而知，部分醫(yī)學(xué)家認(rèn)為可能的解釋是：由于細(xì)胞受到感染和侵犯，增加了其DNA發(fā)生突變的可能性，是這些突變細(xì)胞導(dǎo)致了疣的產(chǎn)生，也就是說，那是病毒復(fù)制過程中產(chǎn)生的意外結(jié)果。另一個(gè)支持的論據(jù)是，疣的產(chǎn)生通常在基底細(xì)胞首次感染后幾個(gè)月，證明產(chǎn)生基因突變需要幾個(gè)月的時(shí)間。

宮頸癌的產(chǎn)生

——水滴石穿，學(xué)會(huì)癌細(xì)胞的所有手段

據(jù)說許多間諜也不能突破對(duì)方的安全防御和反間諜系統(tǒng)，所以潛伏者雖眾，成事者寥寥。最后，仍有極少數(shù)致癌型HPV感染導(dǎo)致宮頸癌?！皹O少數(shù)”是指統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示只有1%左右的感染最終導(dǎo)致這種婦科的惡性腫瘤，但由于感染的女性基數(shù)如此之大，因此宮頸癌已經(jīng)成為女性常見的發(fā)病率高居第二位的腫瘤。

顯然，單純的HPV感染并沒有導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生。但在絕大多數(shù)情況下，HPV感染成為發(fā)生的必要因素。也就是說，被感染細(xì)胞癌變之前，其他的刺激因素是必要的。要揭示其發(fā)病機(jī)制，病毒學(xué)家仍然無能為力，有一些可能的假說，但僅僅是假說而已，未被加以證實(shí)。

只有一點(diǎn)是明確的，要產(chǎn)生癌細(xì)胞，有賴于長期的感染細(xì)胞的積累的基因突變，這個(gè)過程比較漫長，因?yàn)閷m頸癌的發(fā)生常常在病毒感染后數(shù)十年之久。這些被感染細(xì)胞在癌變前，需要不斷地積累突變，并通過這個(gè)過程，細(xì)胞逐漸顯示出癌細(xì)胞的特性。所以，我們是有充分的時(shí)間來對(duì)付這種感染和破壞的。最常見的細(xì)胞涂片檢查，就可以早期診斷。

只是在最后——我們不能等到最后——這些不斷具有癌細(xì)胞特性的被感染細(xì)胞，最終學(xué)會(huì)了癌細(xì)胞的所有手段，也不遺余力地運(yùn)用這些致命的手段，如破壞和穿透皮膚基底膜，然后向其他部位轉(zhuǎn)移和侵襲。到了這個(gè)時(shí)候，這個(gè)間諜已經(jīng)大功告成，啟動(dòng)了引爆裝置，我們做的一切都太晚了，只能是撲滅火勢(shì)這樣的補(bǔ)救措施。如果引爆已經(jīng)破壞了最要害的構(gòu)建，那么結(jié)局一定是悲慘的，大廈一定會(huì)坍塌和毀滅。

非常有意思的是，宮頸癌的發(fā)生熱點(diǎn)總是在一個(gè)特定的區(qū)域——這是HPV最喜歡攻擊的區(qū)域。這個(gè)區(qū)域醫(yī)學(xué)的準(zhǔn)確描述是：陰道多層鱗狀上皮向?qū)m內(nèi)單層上皮組織過渡的區(qū)域，兩種細(xì)胞組織交界和過渡的“移行區(qū)”。事實(shí)總是驚人的相似，間諜攻擊所以成功，攻擊點(diǎn)也常常是薄弱部位，交界部位，交接部位，等等。病毒學(xué)家也用此來解釋為什么男性也被相同致病病毒感染，發(fā)生陰莖癌確是相當(dāng)罕見的原因。同樣，類似移行區(qū)也見于呼吸道，上至聲帶下至氣管口的部位。該區(qū)域的各類感染臨床常常被發(fā)現(xiàn)，波及嬰兒及成人。

人類必須和病毒相處

和其他文章不一樣，我不打算詛咒病毒。與Fox Mulder在著名影片《X檔案》中告訴我們的恰恰相反，病毒并不是外星人送給我們的禮物，而是來自于生物的細(xì)胞之中。病毒跟我們同屬生物，在地球上廣泛存在，許多我們并未發(fā)現(xiàn)。能夠引發(fā)人類疾病的病毒僅僅是其中的一小部分，目前病毒學(xué)家已知的不過50余種。許多人類病毒是在過去五千至一萬年之間進(jìn)化形成的，這在生物的進(jìn)化歷程中，不過是短短的一瞬。時(shí)至今日，依然有無數(shù)病毒在進(jìn)化之中。

每一個(gè)至今仍然在影響人類的病毒，在病毒學(xué)家看來，都是絕頂聰明的病毒。他們?cè)跓o數(shù)的進(jìn)化群體中被自然挑選出來，能夠存活和發(fā)展，證明其至少在自然殘酷的生存競(jìng)爭法則下，通過了3項(xiàng)考試：在感染一個(gè)細(xì)胞后進(jìn)行自身的大量增殖；從一個(gè)個(gè)體向大量的其他個(gè)體傳播；逃避人類自身的免疫系統(tǒng)攻擊。不同病毒完成這3項(xiàng)考試的方法和多樣性讓病毒學(xué)家嘆為觀止，迷霧重重，甚至有時(shí)不得不用“奇跡”這樣的字眼來描述。我當(dāng)然也不打算因此贊美病毒，但我們至少應(yīng)該明白，詛咒和仇恨沒有用，人類不得不和病毒長久相處。知己知彼，百戰(zhàn)不殆，為了保護(hù)我們自己，我們應(yīng)該更多地了解這些智慧的病毒。