在人類成功地對體細胞改造獲得類胚胎干細胞之后，倒轉時間了解細胞分化的奧秘以及實現再生醫(yī)學治療的目標，已不再遙不可及

距離2007年結束還有時日，但在包括美國《時代》周刊在內的很多媒體看來，這一年醫(yī)學或者說健康領域中最為重要的突破已經有了“最佳人選”。

11月20日，權威學術期刊《細胞》和《科學》雜志幾乎同時提前發(fā)布了來自日本和美國兩個團隊的研究成果。這兩本雜志的正式出版日期，分別為11月30日和11月23日。

來自京都大學的山中伸彌（Shinya Yamanaka）團隊和威斯康星大學的詹姆斯湯姆森（James Thomson）/俞君英團隊，通過插入四個特定基因，第一次成功地將普普通通的人體皮膚細胞，直接改造為功能與胚胎干細胞類似的“誘導多能干細胞(iPS)”。

這一進展的意義，或許可以說是顛覆性的。正如《科學》雜志所言，這標志著人類已經通過倒轉（turn back）細胞分化的“時間之鐘”，從而非常接近于徹底揭開發(fā)生在卵母細胞中的秘密。

美國先進細胞技術（ACT）公司首席科學家羅伯特蘭扎（Robert Lanza）接受美聯(lián)社采訪時甚至稱，此項研究“在生命科學中的意義，堪比萊特兄弟的第一架飛機”。

荊棘之路

早在上世紀50年代，科學家就發(fā)現，移植含有造血干細胞的骨髓，可以治療血液系統(tǒng)疾病。但是，像造血干細胞這種成體干細胞，通常只能分化為某一特定組織的細胞，因此在醫(yī)學應用上仍然有著很大的限制。

胚胎干細胞（ES）的出現，則為人類帶來了新的希望。這種被俗稱為“能細胞”（universal cell）的細胞，從理論上講，可分化為人體220種細胞中的任何一種，并發(fā)育為相應組織器官，從而用來治療組織器官缺損或功能障礙等疾病。

早在1998年，作為胚胎干細胞研究的先驅之一，威斯康星大學的湯姆森教授和霍普金斯大學（Johns Hopkins）的約翰吉爾哈特（John Gearhart），就分別利用試管嬰兒診所剩余的胚胎和流產胎兒組織，成功地分離出胚胎干細胞并成功建立細胞系。此后近十年的時間內，胚胎干細胞的研究一直是國際醫(yī)學界的寵兒。

然而，如果將這類外來的胚胎干細胞應用于臨床，仍然會遇到和器官移植一樣的問題——患者會產生免疫排斥反應。為解決這一難題，科學家們只得走上了另一條荊棘之路——“治療性克隆”（therapeutic cloning）。即通過體細胞核移植技術，從患者身上取出體細胞，將其細胞核植入去核的供體卵母細胞，從而獲得早期人類胚胎，然后再從中培育“患者自身的”胚胎干細胞供醫(yī)學臨床使用。

不過，由于提取胚胎干細胞需要借助胚胎并會破壞胚胎，因此在美國、德國等國家，都引發(fā)了持續(xù)而廣泛的政治和倫理爭議。在很多人看來，哪怕只有數天的胚胎，也都已經具備了生命的內涵。

2001年，在宗教信仰上偏于保守的美國總統(tǒng)布什上任后，即公開反對胚胎干細胞研究，并禁止聯(lián)邦政府經費資助人類胚胎干細胞研究。今年6月，他再次否決了國會提交的胚胎干細胞研究聯(lián)邦資助法案，并明確表示，“絕對不允許用納稅人的資金，去資助逾越了道德底線（moral line）的研究活動?！?/p>

由于不同國家對于生命的理解不太相同，英國和中國等多數國家，仍允許政府經費資助胚胎干細胞和治療性克隆研究。在美國，科學界也并沒有因為聯(lián)邦經費的制約而放棄對這一領域的關注。

在技術上，科學家們試圖克隆人類甚至其他靈長類動物的努力，也遭遇到很多之前沒有預料到的巨大困難：其成功率與克隆牛、羊等相比要低得多。因此，2004年韓國首爾大學黃禹錫教授為首的團隊在《科學》雜志上宣布成功克隆出人類胚胎曾引起巨大轟動。但不幸的是，后來這一成果被證實存在造假行為。

直到今年11月22日，美國俄勒岡國家靈長類研究中心舒克拉特米塔利波夫（Shoukhrat Mitalipov）及同事在英國《自然》雜志上的研究成果，才終于在克隆人類胚胎的道路上邁出了重要一步。

米塔利波夫成功地克隆出恒河猴胚胎，并提取出胚胎干細胞。不過，他從14只母猴那里搜集了304個卵細胞，才最終獲得了兩個胚胎干細胞系。這意味著，其成功率仍然只有可憐的0.7%。

顯然，科學界在要求婦女自愿捐獻卵子以支持“治療性克隆”研究之前，還有很多基礎工作要做。中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院副院長裴端卿博士在接受《財經》記者采訪時就表示：“現在誰也不知道究竟需要多少卵細胞，才能做出第一例人的克隆干細胞?！?/p>

另辟蹊徑

克隆人類胚胎的關鍵技術久攻不下，一些科學家開始尋找其它途徑。

2006年8月，山中伸彌在《細胞》雜志上宣稱，他們已經在世界上第一次成功地將四種基因引入小鼠尾部細胞。通過直接對小鼠體細胞進行基因重組，能使其逆轉到細胞分化前的狀態(tài)，從而獲得功能與胚胎干細胞類似的“誘導多能干細胞(iPS)”。

一年之后，這個研究小組又和美國麻省理工學院魯道夫詹尼士（Rudolf Jaenisch）等研究小組分別證實，通過這種方式獲得的細胞，的確具有分化為各種組織的潛力。

很顯然，如果把iPS研究比作“萊特兄弟的第一架飛機”，這架飛機已經在老鼠身上開始“試飛”了。

山中伸彌的重要發(fā)現，徹底改變了胚胎干細胞研究的格局。全世界多個研究小組也隨即展開了白熱化競爭，目標只有一個：用人的體細胞培育出iPS。

2007年11月7日，在吸引了國內外500余名科學家參加的上海國際干細胞研討會上，國際干細胞研究學會主席、哈佛大學干細胞所的喬治戴利（George Daley）教授就曾在報告中表示，其團隊已經完成將人的皮膚細胞改造為iPS細胞的工作。

不過，也就是在這次會議上，尚未正式發(fā)表其論文的戴利教授得知一個讓其徹夜難眠的“壞消息”：山中伸彌和湯姆森的研究成果都即將發(fā)表，這意味著他已經事實上輸掉了這場“時間之戰(zhàn)”。

但戴利還是很快從震驚和失落中恢復過來，在接下來的學術交流中，對山中伸彌等人的工作大加贊揚。

如果說在這場競賽中，日本科學家贏得了“小鼠之戰(zhàn)”，在湯姆森實驗室擔任助理科學家的俞君英博士看來，雙方在人細胞研究上顯然是“打了一個平手” 。作為《科學》雜志上這一論文的第一作者，俞本科畢業(yè)于北京大學，后在美國賓夕法尼亞大學獲得博士學位。2003年，她來到湯姆森實驗室參與干細胞研究。

由于培育iPS無需借助胚胎，圍繞著干細胞的倫理爭議也有望走向終結。

從某種程度上講，最先分離出胚胎干細胞的湯姆森正是所有爭議的源頭。因此，他在接受美國《紐約時報》采訪時感慨萬端地表示，“十年之后，關于干細胞的爭議就會成為一段有趣的歷史注腳。”

報道還稱，美國白宮數月來一直在暗中關注湯姆森實驗室的研究。對此，俞君英在接受《財經》記者采訪時只是半開玩笑地表示說：“希望沒有人偷窺過我的電腦?！?/p>

論文發(fā)表當天，一直反對胚胎干細胞研究的美國總統(tǒng)布什就對iPS研究表示了贊賞態(tài)度。布什的國內政策顧問卡爾晉斯邁斯特（Karl Zinsmeister）也公開表示，布什對待克隆和胚胎干細胞研究的態(tài)度，正是間接促成iPS問世的一個“積極因素”。

但批評者們卻不認同這種說法。在他們看來，如果沒有胚胎干細胞研究，也不會有今日的iPS。實際上，科學家們在培育iPS細胞的過程中，也大量借助了很多與胚胎干細胞有關的技術和平臺。

目前獲得的iPS細胞仍有不少缺陷。例如，向體細胞引入基因時采用逆轉錄酶病毒作為載體，這些病毒的插入會改變受體細胞的基因組結構，其攜帶的基因還具有一定致癌性。因此，科學家們也正著手開發(fā)效率更高、同時可以避免影響受體細胞基因組的新載體。

“對于這些iPS 細胞，我們還有很多問題需要研究。”俞君英博士對《財經》記者解釋說，“如果其性狀確實與胚胎干細胞相同，它們無疑可以取代胚胎干細胞?！?/p>

果真如此，在美國等國家本來就極具爭議的胚胎干細胞和“治療性克隆”是否應該退出歷史舞臺呢？

被稱為“克隆羊”之父的愛丁堡大學教授伊恩威爾穆特（Ian Wilmut），顯然也是這種觀點的支持者之一。在聽說山中伸彌的小鼠iPS研究以后，他就放棄了申請“治療性克隆”執(zhí)照，因為“iPS比克隆更加切實可行”。

在12月7日出版的《科學》雜志上，美國科學家已經成功地利用iPS細胞，對小鼠鐮刀型紅細胞貧血癥進行了治療。患病小鼠身上開始產生健康的血細胞，疾病癥狀也有很大改善。這對于科學界來說，無疑是一個巨大的鼓舞。

裴端卿博士也對《財經》記者表示，iPS的意義不僅在于可以避免倫理爭議，還在于它提供了一種更為便利的技術，為再生醫(yī)學打開了新的大門。

“治療性克隆的門檻比較高，需要很多先進儀器和研究者多年的積累，人的卵子也很難獲取，所以只有很少的機構能夠開展治療性克隆研究。iPS技術則不需要那么多條件，好一些的實驗室都能很快展開相關研究。”他補充說。

然而，他和很多人也都認為，現在就對傳統(tǒng)的胚胎干細胞以及治療性克隆說“再見”，顯然為時過早。

在中國科學院生命科學研究院、上海交通大學醫(yī)學院健康科學研究所代理所長徐國彤博士看來， iPS實際上還只是干細胞研究的一個分支，也很可能在某些方面取代胚胎干細胞但現在還不可能完全取代胚胎干細胞。

霍普金斯大學醫(yī)學院細胞工程研究所的程臨釗博士也對《財經》記者表示，傳統(tǒng)的胚胎干細胞仍然是分析iPS性狀的參照標準。目前，許多研究者還在積極探索將胚胎干細胞分化為不同組織細胞的技術，“這些都有助于我們理解和應用iPS”。

細解“中國角色”

去年夏天日本的小鼠iPS研究成功之后，在中國國內，北京、上海、廣州等數個研究組也著手或準備進行相關研究。

2007年11月6日，在中國科學院上海生命科學研究院出版的英文刊物《細胞研究》上發(fā)表的一篇短文中，裴端卿和秦大江等同事就宣布，已經將未經修飾的小鼠體細胞直接改造成了與胚胎干細胞具有相似特征的iPS細胞。

這一工作，與國外同行相比已經落后了一段時間，但畢竟建立了自己的iPS系統(tǒng)。目前，這個研究組也在準備對人的體細胞進行改造。

裴端卿小組能夠取得目前的進展，在很大程度上受益于政府對于干細胞研究的重視。在中國，鑒于宗教傳統(tǒng)和美國等國家不同，公眾對待胚胎干細胞的態(tài)度總體比較寬容。數年來，在中國科技部的高技術研究“863計劃”和重大基礎研究“973計劃”，以及國家自然科學基金課題等資助下，中國已經初步形成了一支活躍的干細胞研究隊伍。

中國在干細胞研究領域的迅速發(fā)展，也引起了國外機構的關注。早在2004年，英國貿易與工業(yè)部代表團就曾專程考察中國的干細胞研究，并在其考察報告中認為，中國一些實驗室“已經處于或接近國際干細胞研究的前沿”。

2005年12月，美國麻省理工學院斯隆管理學院的菲奧娜莫莉（Fiona Murray）和哈佛大學商學院的德博拉斯帕(Debora Spar)，也曾專程到中國調研干細胞研究。不過，在次年（2006年）9月，她們在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的文章卻表示，中國還不具備在干細胞領域實現科學突破的體制與基礎。

這篇文章指出， 2000年至2005年間，中國政府對干細胞研究的投入也只有大約3億元人民幣。與此形成對比的是，美國加利福尼亞州的選民在2004年11月投票通過一項法案，支持該州十年之內增發(fā)30億美元債券，用于資助干細胞研究。

此外，在中國開展干細胞研究的人員和實驗室還比較少，估計只有數百名擁有博士學位的研究人員進行各類干細胞研究。不僅如此，這些研究者之間的合作非常少：中國科學家在人胚胎干細胞領域發(fā)表的論文中，平均每篇只有1.5個研究單位，而世界范圍內這個數據是2.2。

不過，該文也承認，中國在干細胞研究領域雄心勃勃，擁有低成本和寬松的臨床試驗環(huán)境等特殊優(yōu)勢，未來必將成為國際干細胞研究的主力。

在過去兩年中，與這兩位女教授到訪時相比，中國干細胞研究的狀況的確正在悄然發(fā)生變化。從2006年開始，中國的干細胞研究經費開始有所增長。為了落實《國家中長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃綱要（2006-2020年）》，科技部還正式啟動“發(fā)育與生殖研究”等四個重大科學研究計劃，干細胞相關研究就是“發(fā)育與生殖研究”計劃的重要內容之一。此外，科學家之間也開始有了更多的交流和合作。

然而，從另一種角度來說，中國特有的寬松的臨床試驗環(huán)境，也一直存在著巨大爭議。

就世界范圍而言，干細胞研究還處在早期階段；但在中國，已經有研究者和醫(yī)院迫不及待地將干細胞用于臨床治療。《南方周末》和《新民周刊》等媒體都曾披露過，在北京和杭州等很多城市，不少醫(yī)院已在開展神經干細胞移植，以治療運動神經元疾病等。這樣的“治療”少則收費兩三萬元人民幣，多則兩三萬美元。

對于這一現象，很多干細胞研究者以及倫理學家都對《財經》記者表達了自己的憂慮。畢竟，在未對技術風險做充分評估的情況下，中國患者不應成為新技術的“廉價試驗品”，這應該成為最基本的共識。

著名倫理學家、中國社會科學院哲學所應用倫理中心研究員邱仁宗在接受《財經》記者采訪時就毫不客氣地指出，一些廠家和醫(yī)院聯(lián)合起來，將處于研究階段、尚不成熟的成果用于臨床，是非常錯誤的行為，“不但損害了中國的干細胞事業(yè)，而且會給病人造成嚴重的傷害。”

霍普金斯大學醫(yī)學院細胞工程研究所程臨釗博士對此也持相同觀點，稱這些廠家和醫(yī)院為“害群之馬”。最近在上海等地舉行的干細胞研討會上，一些學者已經提議，至少在建立被普遍認可的“臨床級干細胞”標準之前，應通過立法禁止這類“臨床治療”的開展。

實際上，即使是在實驗室研究中，也可能存在一些不合規(guī)范的行為。2003年底，科技部和衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布了《人胚胎干細胞研究倫理指導原則》。但邱仁宗教授認為，這僅僅是個指導性意見，缺乏具體的實施條例和規(guī)章。

他強調，干細胞研究要看其人員、技術和倫理條件是否符合資格；應當有執(zhí)照許可，并要求其公布年度報告。此外，研究的胚胎應該有編號，處理方式和處理時間都要在監(jiān)督之下進行記錄。

“我們的倫理指導原則是禁止克隆人，但如果有人做了沒報告，你也無法得知?！鼻裱a充說。

“臨床研究有自己的一套規(guī)律，各類治療方案需要遵循相關規(guī)則?！敝袊茖W院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院副院長裴端卿博士在接受《財經》記者采訪時也警告說，“如果沒有很好的管理和規(guī)范，最終會損害這個領域。”