梁 霞 朱小東 李 齡 陳 龍 梁世雄 黃啟芳

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)的理想治療方法是根治性切除腫瘤，但臨床上約有80%的患者因各種原因不宜或不能手術(shù)。隨著三維適形放療技術(shù)(three-dimensional conformal radiation，3DCRT)的發(fā)展，3DCRT在PLC治療中的地位日益提高，目前已成為PLC外照射的主流技術(shù)。自1999年4月至2007年7月，我院用單純3DCRT治療153例不能手術(shù)的PLC，現(xiàn)將療效總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自1999年4月至2007年7月我院用單純3DCRT治療153例不能手術(shù)的PLC，其中男性136例，女性17例，中位年齡49歲(27～77歲)。其中，12例有病理證實，其余為臨床診斷PLC。臨床診斷均按我國“新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范”中PLC診斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。按2003年P(guān)LC的AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)，本組中Ⅱ期12例，ⅢA期131例，ⅢB期4例，ⅢC期6例。

1.2 治療方法

全部患者行3DCRT放療，均應(yīng)用Philips直線加速器8MV-X射線或Elekata直線加速器6MV-X射線，三維治療計劃系統(tǒng)包括上海拓能(Topslane)公司的三維治療計劃系統(tǒng)(Anti-Tumor Radiation Treatment Planning，ARTP)，瑞典Elekata公司的三維治療計劃系統(tǒng)(predise plan)，大恒公司的三維治療計劃系統(tǒng)。治療時采用真空體模固定患者體位，訓(xùn)練患者平靜呼吸，并使用膈肌控制器增加腹壓限制呼吸，減少肝臟運動，進行CT增強掃描定位。掃描層距5～10mm，范圍自膈頂上3～5cm至右腎下極。靶體積的定義:放療計劃CT上可見的腫瘤為大體腫瘤體積(GTV)，勾畫GTV前應(yīng)該參考診斷CT或B超等檢查結(jié)果，由放射診斷科醫(yī)生和放射腫瘤科醫(yī)生共同勾畫出可見腫瘤體積(GTV)，計劃靶體積(PTV)為GTV向外擴0～2.0cm。由于治療目的多為姑息性，對于腫瘤直徑＜5cm，為GTV外擴1.0～2.0cm;腫瘤直徑5～10cm，為GTV外擴0.5～1.5cm;腫瘤直徑 ＞10cm，為 GTV外擴0.1～0.5cm作為安全邊界以減少正常肝臟受照射的體積。感興趣危及器官(organs at risk，OARs)包括正常肝組織、十二指腸、胰腺、腎臟、胃和脊髓等，OARs不超過其耐受劑量，通過劑量體積直方圖進行評估并優(yōu)化放療方案。分割劑量 2～8Gy(中位4.6Gy)，照射次數(shù)為6～30次(中位11次)，每周3～5次，腫瘤劑量33.6～70Gy(中位52Gy)，總療程2～7周(中位4周)，按照LQ模式中生物效應(yīng)劑量計算公式 BED=nd×［1+d/(α/β)］計算 BED(n為照射次數(shù)，d為每次分割劑量，α/β值為組織參數(shù))，取α/β值為 14Gy［1］，約相當(dāng)于常規(guī)放療劑量 43.7～88Gy(平均為71.3Gy)。選擇1～3個等中心點，5～8個非共面照射野，使90%的等劑量曲線覆蓋90%以上的PTV劑量體積，通過體積劑量直方圖進行評估并檢查治療方案。治療過程中每周監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、AFP，同時予保肝及對癥支持治療，治療后行腹部B超、CT、AFP、血常規(guī)和肝腎功能等檢查。

1.3 療效評估及毒副反應(yīng)觀察

所有患者治療結(jié)束后定期行腹部超聲、CT、血常規(guī)、肝腎功能和血清AFP檢查。按世界衛(wèi)生組織(WHO)腫瘤療效報告標(biāo)準(zhǔn)評定療效。自治療之日起隨訪生存期。

1.4 隨訪

本組末次隨訪時間為2011年5月，全組隨訪期2～107個月(中位31.4個月)，失訪12例，失訪率7.8%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件包對數(shù)據(jù)進行處理和分析。生存分析用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

放療結(jié)束后4個月行腹部CT和B超檢查進行評價，完全緩解(CR)17例(11.1%)，部分緩解(PR)40例(26.1%)，穩(wěn)定(NC)55例(35.9%)，進展(PD)41例(26.8%)，有效率(CR+PR)37.2%。

2.2 生存率

全組末次隨訪時間為2011年5月，隨訪期2～107個月(中位31.4個月)。失訪 12例，失訪率7.8%。中位生存時間16.07個月，1、3、5年生存率分別為38.0%、25.0%、20.0%。其中生存5年以上的患者中，按2003年 PLC的 AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅱ期7例，其余均為Ⅲ期以上患者。生存曲線見圖1。

圖1 單純?nèi)S適形放射治療原發(fā)性肝癌的生存曲線

2.3 治療毒副反應(yīng)

全組發(fā)生惡心、嘔吐、食欲減退等消化道反應(yīng)50例，發(fā)生率32.7%。出現(xiàn)白細(xì)胞降低14例，發(fā)生率9.2%。上消化道出血3例，發(fā)生率為1.3%。放射誘導(dǎo)的肝損傷(radiation-induced liver disease，RILD)13例，發(fā)生率為8.5%。

3 討論

PLC是我國最常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)是PLC的首選治療手段，但臨床上中晚期肝癌占大多數(shù)，確診時往往已失去手術(shù)切除治療的機會。即使是原發(fā)性小肝癌的病例，部分患者就診時也往往因為合并多年的慢性活動性肝炎或肝硬化病史，肝臟潛在功能較差，不能耐受手術(shù);部分患者腫瘤位于重要結(jié)構(gòu)附近(如肝門、下腔靜脈等)，手術(shù)風(fēng)險較大，也失去手術(shù)切除機會;亦有部分患者因其他醫(yī)學(xué)原因如高齡、合并內(nèi)科疾病以及患者拒絕手術(shù)等而不能采用手術(shù)方法治療。故外科手術(shù)的應(yīng)用存在很大的局限性［1，2］。因此，探索其他治療方法顯得十分必要。近年來，3DCRT正廣泛應(yīng)用于臨床，3DCRT治療肝癌已被多個研究機構(gòu)證實是安全、有效的治療方法［3～5］，為不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者提供了一條新的治療途徑。為此，筆者對我院近年來應(yīng)用3DCRT治療的153例由于各種原因未行手術(shù)治療肝癌進行回顧性分析，以了解3DCRT在PLC治療中的地位。本組結(jié)果顯示153例經(jīng)3DCRT治療的總有效率(CR+PR)37.3%，1、3、5年總生存率分別為 38.0%、25.0%、20.0%，與國內(nèi)外研究報道相似［6，7］。綜合其它文獻及本組研究結(jié)果，筆者認(rèn)為對合并其他器官疾病、年老體衰或患者拒絕手術(shù)等原因?qū)е聼o法手術(shù)的PLC病例，3DCRT能有效地控制局部病灶，是較好的無創(chuàng)治療手段。治療中常見的反應(yīng)包括消化道反應(yīng):惡心、嘔吐、食欲減退等較為常見。上消化道出血，特別是在胃和十二指腸受到高劑量照射的患者，但一般較少，不需手術(shù)干預(yù)。發(fā)生骨髓抑制如白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板減少等，經(jīng)對癥治療或中止治療后都能恢復(fù)，多數(shù)病人能繼續(xù)治療。RILD為一種嚴(yán)重的放射性肝損傷，是肝癌放療的主要并發(fā)癥，也是影響肝癌3DCRT放射耐受量的主要因素。肝臟是放射耐受性較差的器官，放射敏感性次于骨髓、淋巴組織和腎，屬于后期放射反應(yīng)組織，即放射性肝病常出現(xiàn)在放療結(jié)束后2周至數(shù)月中，大分割照射時RILD常發(fā)生于放療后的4～8周，而常規(guī)分割照射時RILD多在放療后2～6個月發(fā)生。其典型病理改變?yōu)橹醒胄§o脈閉塞性病變，病理過程為進行性肝纖維化。其主要表現(xiàn)為短期內(nèi)肝臟增大、大量非癌性腹水、黃疸、堿性磷酸酶(AKP)升高≥2倍，轉(zhuǎn)氨酶至少升高5倍于正?；蛑委熐暗乃降?，CT或MRI檢查可見與射野形狀一致的低密度區(qū)，邊界清楚。保肝、支持和對癥處理可延緩RILD的進展，嚴(yán)重者會導(dǎo)致患者死亡。因此，預(yù)防RILD的發(fā)生是首要考慮的問題。Cheng等［8］采用常規(guī)分割照射，靶區(qū)中位劑量50.2Gy治療68例，用DVH研究了3DCRT對肝功能的影響。結(jié)果68例患者中有12例(17.6%)發(fā)生RILD，多因素分析表明，患者肝臟平均劑量＞25Gy者較＜20Gy者RILD發(fā)生率明顯提高。梁世雄等［9］報道全肝平均劑量與RILD的發(fā)生有關(guān)，當(dāng)V5、V10和V20≤81%、69%和42%且全肝平均劑量≤28Gy時RILD的發(fā)生概率＜5%。蔣國梁［10］提出:伴發(fā)肝硬化是決定肝放射耐受性的一個關(guān)鍵因素，對Child-Pugh A級的患者，肝臟放射性耐受劑量是:正常肝的平均劑量(mean-dose to normal liver，MDTNL)為23Gy，該劑量預(yù)測RILD的敏感性為87.5%，特異性70.6%，陽性預(yù)測值21.9%，陰性預(yù)測值98.4%，假陰性率12.5%，假陽性率29.4%，預(yù)測總的準(zhǔn)確度72%;安全劑量直方圖(DVH)小于以下值的DVH是安全的:V5:86%;V10:68%;V15:59%;V20:49%;V25:35%;V30:28%;V35:25%;V40:20%;受照正常肝的體積越大，放射耐受劑量越低，可用以下方式估算能耐受的MDTNL(Gy)=-1.666+0.023×NLV(cm3)(正常肝的體積)，Child-Pugh B級患者能耐受的MDTNL可能為6Gy。但在3DCRT中如何預(yù)防RILD的發(fā)生，仍需大量的臨床資料進一步研究。

本研究結(jié)果顯示3DCRT是PLC是有效而安全的無創(chuàng)治療手段，對病灶鄰近大血管或其它原因不能接受手術(shù)治療的PLC患者，3DCRT是可供選擇的較好治療方法。但是，如何充分利用三維適形放療物理劑量分布的優(yōu)勢，在病變周圍正常組織劑量不增加的基礎(chǔ)上，盡量提高病變的劑量以及在精確照射的前提下如何確定合理的分次方式、照射靶區(qū)等仍是值得進一步探討的課題。

［1］ Matsuura M，Nakajima N，Arai K，et al.The usefulness of radiation therapy for hepatocellular carcinoma［J］.Hepatogastroenterology，1998，45(21)∶791-796.

［2］ Tokuuye K，Sumi M，Ikeda H，et al.Technical considerations for fractionated stereotactic radiotherapy of hepatocellular carcinoma［J］.Jpn J Clin Oncol，1997，27(3)∶170-173.

［3］ Liu MT，Li SH，Chu TC，et al.Three-dimensional conformal radiation therapy for unresectable hepatocellular carcinoma patients who had failed with or were unsuited for transcatheter arterial chemoembolization ［J］.Jpn J Clin Oncol，2004，34(9)∶532-539.

［4］ Cheng JC，Chuang VP，Cheng SH，et al.Local radiotherapy with or without transcatheter arterial chemoembolization for patients with unresectable hepatocellular carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，47(2)∶435-442.

［5］ Liang SX，Zhu XD，Lu HJ，et al.Hypofractionated three-dimensional conformal radiation therapy for primary liver carcinoma［J］.Cancer，2005，103(10)∶2181-2188.

［6］ 王孝平，劉永敏，赫 穎.單純?nèi)S適形放射治療巨大原發(fā)性肝癌的臨床觀察［J］.中華腫瘤防治雜志，2006，11(13)∶1677.

［7］ 陳 華，陳華津，王曉云，等.中晚期肝癌三維適形放療的臨床觀察［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2005，14(2)∶128-130.

［8］ Cheng JC，Wu JK，Huang CM，et a1.Radiation-induced liver disease after three-dimensional conformal radiotherapy for patients with hepatocellular carcinoma:dosimetric analysis and implication［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，54(1)∶156-162.

［9］ 梁世雄，蔣國梁，朱小東，等.原發(fā)性肝癌三維適形放療后放射性肝病的影響因素［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2005，14(4)∶248-288.

［10］ 蔣國梁.原發(fā)性肝癌治療的新方法—三維適形放療［J］.癌癥進展雜志，2006，4∶279-282.