韓建豐 高凌蕊

(1.北京市廣渠門中學 2.首都師范大學第二附屬中學)

美國科學家卡羅琳·貝爾托齊(Carolyn R.Bertozzi)、卡爾·巴里·夏普利斯(K.BarrySharpless)和丹麥科學家莫滕·梅爾達爾(MortenP.Meldal)共同獲得了2022年諾貝爾化學獎,重點表彰他們在發(fā)展點擊化學和生物正交化學方面的巨大貢獻,這也標志著化學科學進入了大道至簡的功能時代.這一次的諾貝爾化學獎可以說是開啟了化學新紀元的序章.“點擊化學”是高效有機合成的里程碑,對化學、生物科學的發(fā)展和全世界人民生活水平提升有巨大的推動作用.下面就讓我們一起了解一下它.

1 什么是點擊化學

1.1 認識“Click”

“Click”這個詞是夏普利斯的夫人起的,特別文藝地形容汽車安全帶卡扣插進去的那一聲“咔嚓”聲,因而我國很多化學工作者認為應翻譯成“咔嚓化學”才是正解.俗語“Clickitorticket”(開車必須系上安全帶)為本意,“Clickchemistry”定義為像扣安全帶一樣便捷而精準地合成新有機物質(zhì)的反應,見圖1.

圖1 什么是Clickchemistry

1.2 點擊化學的代表

“Clickreaction”是具有高產(chǎn)率、無副產(chǎn)物、高選擇性(立體,區(qū)域)、反應條件溫和、底物選擇廣、后處理簡單等特征的有機反應.以上特點和一般有機化學反應大相徑庭.“Clickreaction”并非特指某一類有機化學反應,最常見的為炔基(生活中常用切割金屬的乙炔焰,乙炔即含有炔烴基)和疊氮基(生活中常見汽車安全氣囊中的關(guān)鍵物質(zhì),疊氮化鈉)的環(huán)加成反應,此外還包括thio-ene、Diels-Alder等反應大類.

1)Huisgen環(huán)加成反應

Huisgen環(huán)加成反應本質(zhì)為1,3-偶極加成,化學家把這種發(fā)生在1,3-偶極體和烯烴、炔烴或相應衍生物之間的環(huán)加成反應以化學家Huisgen的名字命名.Huisgen環(huán)加成的產(chǎn)物是五元雜環(huán)化合物,是合成單環(huán)及多環(huán)化合物的一種重要方法,反應機理和舉例如圖2所示.

圖2 Huisgen反應

由于五元雜環(huán)類有機物常存在于生物體中(如DNA、RNA 等核酸類物質(zhì)),因而Huisgen環(huán)加成已廣泛地應用于藥物的研發(fā)、功能材料的創(chuàng)新、超分子自組裝(如細胞膜結(jié)構(gòu)即為生物體中的自組裝反應)等諸多領(lǐng)域.毫無疑問,通過Huisgen環(huán)加成讓人類找到了合成復雜結(jié)構(gòu)分子的“捷徑”,相當于找到了合成新物質(zhì)的“分子端接口”,我們要做的是讓其連接即可.

2)thio-ene加成反應

thio-ene即為硫醇烯烴的加成反應,同樣是點擊化學的重要反應類型,這一反應應用廣泛,反應機理如圖3所示.

圖3 thio-ene反應

納米晶(廣泛應用于硬水軟化、藥物遞送等)是材料研究的前沿.納米晶表面功能化是研究方向之一,可以獲取多功能型的新型納米晶材料.程子泳和林君團隊(中國科學院長春應用化學研究所)和楊飄萍團隊(哈爾濱工程大學)合作,創(chuàng)造性地提出了一種利用thio-ene反應進行點擊合成的納米晶表面功能化策略,即將巰基(—SH)與烯烴基通過點擊化學反應,對帶有烯烴基(如油酸,一種不飽和高級脂肪酸,含有碳碳雙鍵)的納米晶進行修飾,使納米晶的多功能化成為現(xiàn)實,如圖4所示.

圖4 thio-ene應用于納米晶的修飾

3)Diels-Alder環(huán)加成反應

狄爾斯—阿爾德反應(Diels-Alder,簡稱DA 反應)又叫雙烯加成反應,是一種[4＋2]類成六元環(huán)的反應類型,本質(zhì)為共軛雙烯(生活中常見的橡膠的小分子單體即為共軛雙烯,如異戊二烯)與烯烴(如乙烯,是果實催熟劑)反應生成環(huán)己烯類物質(zhì).這個反應在高中化學的考題中經(jīng)常作為資料信息出現(xiàn),如圖5所示.

圖5 Diels-Alder環(huán)加成舉例

環(huán)己烯骨架類有機物在自然界非常常見,通常天然產(chǎn)物的環(huán)己烯骨架在源頭上認為是由酶催化的DA反應.但科學歷史上發(fā)現(xiàn)的催化DA 反應進行的Diels-Alderase(催化DA 反應的單功能酶)不多,造成證據(jù)不足,因而一直是化學研究的爭論點之一.

雷曉光課題組(北京大學)、戴均貴課題組(中國醫(yī)學科學院藥物研究所)和黃璐琦課題組(中國中醫(yī)科學院)通力合作,發(fā)現(xiàn)了自然界中存在的首個催化分子間DA 反應的單功能酶——MaDA,這是在全合成DA 類型加合物(目標產(chǎn)物為中藥桑白皮有效成分,有抗氧化、抗細菌、抗病毒功能,且存在糖尿病治療功效)研究過程中的成果之一.MaDA 為世界首例催化分子間[4＋2]環(huán)化反應的單功能酶,中國科學家們以實驗證實了MaDA 酶促進自然界DA 反應的發(fā)生,為有機化學中DA類全合成反應注入了新動力.

2 點擊化學的進階——生物正交化學

如果說點擊化學是通過可靠的、模塊化的反應合成有用新分子的好方法,那么生物正交化學則是對點擊化學的進一步升華,即利用點擊化學的原理在生物體內(nèi)發(fā)生不干擾自身生化反應的化學反應.簡單解釋就是發(fā)生在生物體內(nèi)的化學反應和細胞內(nèi)發(fā)生的正常生物化學反應互不干擾.其中一些反應可以在活細胞內(nèi)進行,而不會破壞生化過程,如圖6所示.

圖6 生物正交化學

數(shù)學上把這種“你走你的陽關(guān)道,我走我的獨木橋”的模式定義為“正交”.由于生物正交化學特點是反應條件溫和、高選擇性、專一性,所以其促使靶向治療發(fā)展迅速,如醫(yī)藥行業(yè)的生物偶聯(lián)標記(在疫苗的研發(fā)、病原體及毒品和興奮劑等檢測中廣泛應用).諾貝爾化學委員會主席Johan?qvist在介紹生物正交化學時說:“它引發(fā)了化學家如何思考將分子連接在一起的革命.”

陳鵬課題組(北京大學)進行藥物研究的方向之一為“前藥”(指藥物分子通過化學結(jié)構(gòu)修飾后得到的在體外活性較小但在體內(nèi)經(jīng)轉(zhuǎn)化釋放后可釋放藥物活性的化合物).他們發(fā)現(xiàn)并定義“前藥”從小分子拓展到了蛋白質(zhì)高分子.這會在藥物生產(chǎn)中讓人類有能力制造蛋白質(zhì)類前藥而不用擔心藥物失效.

點擊化學和生物正交化學是夢想中的完美主義走進現(xiàn)實的一次革命性突破,我們可以暢想其在未來帶給化學領(lǐng)域的巨大發(fā)展力,醫(yī)藥、功能性分子、新型材料等支線發(fā)展一定會持續(xù)革新,而這些產(chǎn)品也會逐步進入人們的生活,使得全人類共享科技發(fā)展帶來的福利.

(完)