中圖分類(lèi)號(hào)R978.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號(hào) 1001-0408（2025）14-1775-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.14.15

ABSTRACT OBJECTIVE To analyze the correlation of the peak blood concentration （ ）of compound sulfamethoxazole （TMP/SMZ）and its metabolite N. acetyl sulfamethoxazole （NSMZ）with clinical efficacy and adverse reactions in critically ill patients.METHODSThedataofcriticallyillpatientstreatedwithTMP/SMZinvariousICUofHainanGeneralHospitalfrom December 2023 to January 2025wereretrospectivelycolected.Thepatients were divided intosuccessgroupandfailuregroup basednthetreatmentoutcome.Simplelinearregressonand Speamancorelationanalysiswereused toanalyzethecorelationof TMP c_max ，SMZ c_max ，andNSMZ c_max with clinical efficacy and adverse reactions.The receiver operating characteristic curve （ROC） was used to determine the cutoff values of c_max forpredicting the occurrence of adverse reactions. REsULTS Among critically ill patients with an acute physiology and chronic health evaluation I （APACHE- II） ?15 points 24h of check-in at ICU，SMZ c_max of success group was significantly higher than failure group （ （Plt;0.05 ）. The daily total dose of TMP/SMZ was positively correlated with TMP c_max and SMZ c_max （ ΔPlt;0.05 ）.TMP c_max was significantly correlated with hepatotoxicity and nephrotoxicity，SMZ c_max with hepatotoxicity，and NSMZ c_max with nephrotoxicity（ Plt; 0.05）.The cutoff values of TMP c_max for predicting nephrotoxicity andhepatotoxicity were 7.25μg/mL and 6.63μg/mL ，respectively. The cutoff value of SMZ c_max forpredicting hepatotoxicity was 138.00μg/mL ，and thatofNSMZ c_max forpredicting nephrotoxicity was 60.76μg/mL CONCLUSIONS Among criticallyill patients with an APACHE- I?15 points 24h of check-in at ICU，SMZ c_max is associated with treatment success.Hepatotoxicity risk significantly increases when TMP c_max≥6.63μg/mL or SMZ c_max≥138.00μg/mL ； nephrotoxicity risk significantly increases when TMP c_max?7.25μg/mL or NSMZ c_max?60.76μg/mL ： KEYWORDS compound sulfamethoxazole; N. -acetyl-sulfamethoxazole；critically ill patients；peak blood concentration；clinical efficacy；adverse reactions

復(fù)方磺胺甲噁唑（簡(jiǎn)稱(chēng)\"TMP/SMZ\"）由磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）和甲氧芐啶（trimethoprim，TMP）按5：1的比例組合而成，其作用機(jī)制為SMZ作用于二氫葉酸合成酶，TMP選擇性抑制二氫葉酸還原酶；二者合用可使病原菌的葉酸代謝受到雙重抑制，干擾菌體蛋白質(zhì)合成，發(fā)揮抗菌活性]。該藥臨床上用于治療由耶氏肺孢子菌、奴卡菌或嗜麥芽窄食單胞菌等引起的危重癥感染，臨床使用劑量主要依據(jù)其藥品說(shuō)明書(shū)和相關(guān)指南，然而該藥存在劑量波動(dòng)范圍大且抗菌藥物使用強(qiáng)度高等問(wèn)題。同時(shí)，危重癥患者常伴有血流動(dòng)力學(xué)紊亂、肝腎功能異?；虺霈F(xiàn)耐藥菌株，這些因素均會(huì)影響抗菌藥物濃度，而導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)變異，使劑量?jī)?yōu)化面臨極大挑戰(zhàn)[2-4]。此外，危重癥患者使用TMP/SMZ可能出現(xiàn)由于TMP、SMZ及其代謝物N-乙?；前芳讎f唑（ N. -acetyl-sulfamethoxazole，NSMZ）累積引起的副作用，包括藥物疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀、急性腎損傷、肝毒性、血液學(xué)毒性、高鉀血癥以及電解質(zhì)紊亂等[5-7]

專(zhuān)家共識(shí)和群體藥動(dòng)學(xué)模型研究顯示，對(duì)于使用TMP/SMZ的患者，通常以SMZ血藥峰濃度 （c_max）100～ 200μg/mL 作為評(píng)判臨床療效的標(biāo)準(zhǔn)，以SMZ c_maxgt;200 μg/mL 、TMP c_maxgt;8μg/mL NSMZ c_maxgt;75μg/mL 作為評(píng)判不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)8-10]。雖然，有研究評(píng)估了危重癥患者使用TMP/SMZ治療后的臨床療效及TMP/SMZ血藥濃度與不良反應(yīng)的相關(guān)性[1-，但這些研究存在納入患者類(lèi)型有限、未預(yù)測(cè)血藥濃度截?cái)嘀档炔蛔?。此外，NSMZ作為SMZ的關(guān)鍵代謝物，在藥理作用和毒性反應(yīng)中可能扮演著重要角色?；诖?，本研究評(píng)估了TMP 與危重癥患者臨床療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性，旨在為臨床精準(zhǔn)用藥提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1資料來(lái)源

回顧性收集2023年12月至2025年1月海南省人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室（intensivecareunit，ICU）使用TMP/SMZ治療的危重癥患者資料。本研究方案經(jīng)該院倫理委員會(huì)審核（倫理批準(zhǔn)編號(hào)：醫(yī)倫研[2025]175號(hào)）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）入住ICU使用TMP/SMZ治療3d后，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)者；（2）同時(shí)檢測(cè)了TMP c_max，SMZc_max 和NSMZ c_max 者。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1妊娠期婦女；（2）治療依從性較差者；（3）用藥信息和臨床資料不完整者

1.3數(shù)據(jù)收集

收集患者的資料如下：患者的年齡、性別、身高、體重、藥物治療天數(shù)、入住ICU天數(shù)、TMP/SMZ每日單劑量、TMP/SMZ每日總劑量、入住ICU 24h 內(nèi)急性生理與慢性健康評(píng)分（Acute Physiologyand Chronic HealthEvaluation，APACHE-II）及序貫器官衰竭評(píng)分（Sequen-tialOrgan FailureAssessment，SOFA）、TMP c_max 、SMZc_max，NSMZc_ma 和不良反應(yīng)發(fā)生情況等。

按治療后的療效分為成功組和失敗組。其中，臨床成功指感染癥狀完全緩解、體溫恢復(fù)正常、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白）恢復(fù)正常。臨床成功率 臨床成功例數(shù)/總例數(shù) ×100% 。

1.4 不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)

采用Naranjo藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表評(píng)估TMP/SMZ與不良反應(yīng)的相關(guān)性[2]。該量表包括10個(gè)條目，總分 ?9 分，為“肯定”； 5～8 分，為“很可能”； 1～4 分，為“可能”;0分，為“可疑”。將相關(guān)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”“很可能”“可能”的不良事件作為與研究藥物存在潛在關(guān)聯(lián)，判斷為藥物的不良反應(yīng)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，使用GraphPadPrism9.5軟件繪圖。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P_²⁵，P_⁷⁵） 表示，采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比 （%） 表示，采用 χ² 檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)。采用簡(jiǎn)單線性回歸分析評(píng)估TMP c_max，SMZ c_max 、NSMZ c_max 與TMP/SMZ每日總劑量的相關(guān)性；通過(guò)Spearman相關(guān)分析評(píng)估TMP c_max 、SMZ c_max 、NSMZ c_max 與肝腎功能的相關(guān)性。按入住ICU24h內(nèi)的APACHE-Ⅱ進(jìn)行成功組和失敗組患者血藥濃度的亞組分析。分析不同TMP c_max 、SMZ c_max 、NSMZ c_max 患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況及相關(guān)性。采用受試者工作特征曲線（receiveroperatingcharacteristiccurve，ROC）預(yù)測(cè)發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)TMP、SMZ、NSMZ的 c_max 閾值。檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05 。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本資料

共納入30例患者，其中男性19例，女性11例。有18例為治療成功，臨床成功率為 60.0% 。失敗組患者的中位TMP/SMZ每日總劑量、SMZ c_max 均顯著低于成功組，入住ICU24h內(nèi)的APACHE-Ⅱ和SOFA均顯著高于成功組（ ?Plt;0.05 ）。兩組患者的年齡、性別等其他基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義！ （Pgt;0.05 。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況與轉(zhuǎn)歸

正相關(guān) （Plt;0.05 ）。NSMZ c_max 與TMP/SMZ每日總劑量無(wú)顯著相關(guān)性 P=0.996 ）。結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 TMP c_max SMZ c_max NSMZ c_max 與TMP/SMZ每日總劑量的相關(guān)性分析結(jié)果

2.4TMP c_max 、SMZ c_max. NSMZ c_max 與肝腎功能的相關(guān)性分析

TMP c_max 、SMZ c_max 均與ALB呈正相關(guān) （Plt;0.05） ，NSMZ c_max 與SCr呈正相關(guān) （Plt;0.001 ），NSMZ c_max 與eGFR呈負(fù)相關(guān) （Plt;0.001 ）。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3TMP c_max 、SMZ c_max NSMZ c_max 與肝腎功能的相關(guān)性分析結(jié)果

ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALB：白蛋白；SCr：血清肌酐;eGFR：估算腎小球?yàn)V過(guò)率。

2.5 入住 ICU24h 內(nèi)APACHE-Ⅱ的亞組分析結(jié)果

由于失敗組患者入住 ICU24h 內(nèi)的APACHE-Ⅱ顯著高于成功組（表1），故無(wú)法判斷危重嚴(yán)重程度對(duì)TMP/SMZ臨床療效的影響，因此以入住 ICU24h 內(nèi)的APACHE- I?15 分為指標(biāo)[13-14]對(duì)患者進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，入住 ICU24h 內(nèi)APACHE- I?15 分的患者中，成功組患者的SMZ c_max 顯著高于失敗組 P=0.034） ，兩組患者的TMP c_max，NSMZ c_max 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ?Pgt;0.05 ）。結(jié)果見(jiàn)表4。

2.6不同TMP c_max SMZ c_max NSMZ c_max 患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況及相關(guān)性分析

2.6.1 不同TMP c_max 患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

隨著TMP c_max 血藥濃度的升高，患者的肝毒性發(fā)生率顯著增加（ P=0.008 ）。結(jié)果見(jiàn)表5。

表4入住 內(nèi)APACHE-Ⅱ的亞組分析結(jié)果 或 M（P_²⁵，P_⁷⁵）_.^. 1

表5不同 TMPc_max 患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[例 （%） 1

2.6.2 不同SMZ c_max 患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

隨著SMZ c_max 血藥濃度的升高，患者的過(guò)敏反應(yīng)、腎毒性、肝毒性等發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt; 0.05）。結(jié)果見(jiàn)表6。

表6不同SMZ c_max 患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[例 （%） 1

2.6.3不同NSMZ c_max 患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

NSMZ c_maxgt;75μg/mL 患者的腎毒性發(fā)生率顯著高于NSMZ c_max?75μg/mL 者 Plt;0.001 。結(jié)果見(jiàn)表7。

表7不同NSMZ c_max 患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[例 （%） 1

2.6.4TMP c_max 、SMZ c_max 和NSMZ c_max 與不良反應(yīng)的相關(guān)性

腎毒性、肝毒性和血液毒性發(fā)生患者的TMP c_max 均顯著高于未發(fā)生者[腎毒性： （9.3±3.3）μg/mL vs.（ 5.9± 3.2） μg/mL ， P=0.032 ；肝毒性：（ （9.5±3.0） ） μg/mL VS.（ 5.4±2.9 ） μg/mL ， P=0.002 ；血液毒性：（ （10.4±2.9） μg/mL VS. （6.2±3.3）μg/mL ， P=0.042 ]，而電解質(zhì)紊亂和高鉀血癥發(fā)生患者的TMP c_max 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?Pgt;0.05 ）。

肝毒性、血液毒性發(fā)生患者的SMZ c_max 均顯著高于未發(fā)生者[肝毒性： （160.9±68.1）μg/mL vs. （102.1± 63.6）μg/mL ， P=0.031 ;血液毒性： （197.4±107.7）μg/mL vs.（ 111.1±60.9）μg/mL P=0.039_- 1，而腎毒性、電解質(zhì)紊亂和高鉀血癥發(fā)生患者的SMZ c_max 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Pgt;0.05 ）。

腎毒性發(fā)生患者的NSMZ c_max 顯著高于未發(fā)生者[（83.9±26.5）μg/mL VS. （31.7±13.5）μg/mL ， Plt;0.001] 而肝毒性、血液毒性、解質(zhì)紊亂和高鉀血癥發(fā)生患者的NSMZ c_max 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Pgt;0.05） 。結(jié)果見(jiàn)圖2（由于只有1例患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，故未對(duì)過(guò)敏反應(yīng)進(jìn)行分析）。

圖2發(fā)生與未發(fā)生不良反應(yīng)患者的TMP c_max 和NSMZ c_max 分布差異圖

I：腎毒性；Ⅱ：肝毒性；ⅢI：血液毒性； IV ：電解質(zhì)紊亂；V：高鉀 血癥； a：Plt;0.05;b：Plt;0.001 0

2.6.5發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)TMP c_max 、SMZ c_max 和NSMZ c_max 的截?cái)嘀殿A(yù)測(cè)

ROC曲線預(yù)測(cè)結(jié)果（圖3）顯示，發(fā)生腎毒性和肝毒性時(shí)患者的TMP c_max 的截?cái)嘀捣謩e為 7.25，6.63μg/mL 曲線下面積為 0.764[95%CI（0.576，0.952） ） P=0.049? 小0.841[95%C1（0.701，0.982）， P=0.004] ，敏感性分別為66.7%.88.9% ，特異性分別為 70.8%.71.4% 。這提示，TMP c_max?7.25μg/mL 時(shí)患者的腎毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，TMP c_max?6.63μg/mL 時(shí)患者的肝毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

發(fā)生肝毒性時(shí)患者的SMZ c_max 的截?cái)嘀禐?38.00μg/mL ，曲線下面積為 0.735[95%CI（0.554，0.917） 。， P= 0.044]，敏感性為 66.7% ，特異性為 76.2% 。這提示，SMZc_max≥138.00μg/mL 時(shí)患者的肝毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

發(fā)生腎毒性時(shí)患者的NSMZ c_max 的截?cái)嘀禐?0.76μg/mL ，曲線下面積為 0.944[95%CI（0.836，1.000） ， P= 0.001]，敏感性為 83.3% ，特異性為 95.8% 。這提示，NSMZ c_max≥60.76μg/mL 時(shí)，患者的腎毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（因發(fā)生血液毒性的患者例數(shù)較少，故未進(jìn)行ROC分析）。

3討論

臨床研究顯示，入住ICU患者的死亡率可隨年齡增加而升高，年齡是導(dǎo)致患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。但本研究結(jié)果顯示，失敗組與成功組患者的年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kasapoglu等認(rèn)為，SOFA和APACHE-Ⅱ較高的患者死亡率更高。而本研究中，失敗組患者入住 ICU24h 內(nèi)的APACHE-II和SOFA顯著高于成功組。這表明，病情嚴(yán)重程度與臨床治療失敗密切相關(guān)。本研究中，兩組患者的中位TMP/SMZ每日單劑量均為 960mg ，但失敗組患者的中位TMP/SMZ每日總劑量顯著低于成功組。這表明，TMP/SMZ每日總劑量與臨床治療失敗顯著相關(guān)，提示劑量不足可能影響療效。

圖3TMP、SMZ、NSMZ的 c_max 的ROC曲線

TMP的達(dá)標(biāo)濃度為 5～8μg/mL^[10] 。本研究中，腎毒性、肝毒性發(fā)生患者的TMP c_max 顯著高于未發(fā)生患者，均超過(guò)達(dá)標(biāo)濃度。有研究認(rèn)為，TMP/SMZ可能會(huì)增加急性腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7-18]。本研究結(jié)果顯示，TMP c_max 對(duì)腎毒性和肝毒性的預(yù)測(cè)截?cái)嘀捣謩e為 7.25，6.63 μg/mL 。這提示，TMP c_max 升高可能會(huì)增加肝腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。既往研究提示，TMP c_max 與血液毒性及高鉀血癥存在關(guān)聯(lián)[10]。本研究未發(fā)現(xiàn)TMP c_max 與高鉀血癥的關(guān)聯(lián)性。這可能與研究的人群特征不同以及患者存在不同的疾病情況有關(guān)。

既往研究以SMZ 100～200μg/mL 作為達(dá)標(biāo)濃度[10]。本研究中，成功組患者的平均SMZ c_max 顯著高于失敗組，SMZ c_max 達(dá)標(biāo)患者的臨床成功率更高，而SMZc_maxlt;100μg/mL 患者治療失敗的可能性更大。在入住ICU 24h 內(nèi)APACHE- I?15 分的危重癥患者中，成功組患者的SMZ c_max 顯著高于失敗組。這提示，較低的SMZ血藥濃度可能與治療失敗相關(guān)；對(duì)于危重癥患者，需監(jiān)測(cè)SMZ血藥濃度，確保達(dá)到達(dá)標(biāo)濃度。在入住ICU 24h 內(nèi)APACHE-II lt;15 分的患者中，臨床失敗率為0，其原因可能為低危患者（APACHE- Ilt;15 分）的生理狀態(tài)較為穩(wěn)定，沒(méi)有嚴(yán)重的器官功能障礙或慢性健康問(wèn)題，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。既往研究報(bào)道，SMZ血藥濃度與肝毒性發(fā)生顯著相關(guān)[]。本研究結(jié)果顯示，SMZ c_max 對(duì)肝毒性的預(yù)測(cè)截?cái)嘀禐?138.00μg/mL 。這提示，SMZ c_max≥138.00μg/mL 時(shí)，需警惕肝損傷的發(fā)生，及時(shí)調(diào)整劑量或停藥，并加強(qiáng)肝功能的監(jiān)測(cè)。

SMZ可通過(guò)N-乙?；D(zhuǎn)移酶代謝為NSMZ，該代謝物主要通過(guò)尿液排泄，可溶性比SMZ低，可引起結(jié)晶尿，而導(dǎo)致尿路梗阻和腎損傷[2]。有研究認(rèn)為，NSMZ濃度 gt;75μg/mL 時(shí)易發(fā)生不良反應(yīng)。本研究中，腎毒性發(fā)生患者的NSMZ c_max 顯著高于未發(fā)生患者，NSMZ c_max 與SCr升高和eGFR降低顯著相關(guān)。NSMZ c_max 對(duì)腎毒性的預(yù)測(cè)截?cái)嘀禐?60.76μg/mL 。這提示，NSMZ c_max? 60.76μg/mL 時(shí)，需警惕腎損傷的發(fā)生。另外，腎功能不全患者可能因清除能力下降而導(dǎo)致NSMZ蓄積，臨床應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能，根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，以避免腎毒性的發(fā)生。

綜上所述，對(duì)于入住ICU 24h 內(nèi)APACHE- I?15 分的危重癥患者，建議監(jiān)測(cè)SMZ血藥濃度，且SMZ c_max 應(yīng)控制在 100～200μg/mL 。TMP c_max 與肝腎毒性顯著相關(guān)，SMZ c_max 與肝毒性顯著相關(guān)，NSMZ c_max 與腎毒性顯著相關(guān)。TMP c_max?6.63μg/mL?SMZc_max?138.00μg/mL 時(shí)，患者的肝毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；TMP c_max?7.25 μg/mL、NSMZ c_max≥60.76μg/mL 時(shí)，患者的腎毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。鑒于本研究為單中心研究，納入的樣本量較少，故所得結(jié)論尚需更多大樣本、多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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