[摘要] 目的 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學與分子對接技術(shù)，探討黃芪桂枝五物湯（Huangqi Guizhi Wuwu decoction，HQGZWWD）通過血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）調(diào)控神經(jīng)損傷（nerve injury，NI）的機制。方法 通過中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫篩選HQGZWWD活性成分及靶點，聯(lián)合OMIM、GeneCards和CTD數(shù)據(jù)庫獲取VEGF/NI相關(guān)靶點，構(gòu)建藥物–成分–靶點網(wǎng)絡(luò)。利用STRING網(wǎng)絡(luò)平臺分析蛋白質(zhì)–蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，DAVID數(shù)據(jù)庫進行基因本體/京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，Cytoscape整合網(wǎng)絡(luò)，分子對接驗證結(jié)合能力。結(jié)果 篩選出槲皮素、山柰酚等核心成分，關(guān)鍵靶點包括信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、半胱天冬酶3、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）等。KEGG分析顯示靶點富集于癌癥、EGFR抑制劑耐藥性、晚期糖基化終末產(chǎn)物–晚期糖基化終末產(chǎn)物受體等通路。分子對接證實核心成分與靶點（如STAT3）結(jié)合能優(yōu)異（≤–7.37kcal/mol）。結(jié)論 HQGZWWD可通過調(diào)控VEGF通路抑制炎癥、氧化應(yīng)激與凋亡，促進神經(jīng)修復(fù)。網(wǎng)絡(luò)藥理學與分子對接為機制解析提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 網(wǎng)絡(luò)藥理學；分子對接；黃芪桂枝五物湯；血管內(nèi)皮生長因子；神經(jīng)損傷

[中圖分類號] R741.05" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.21.015

Mechanism analysis of Huangqi Guizhi Wuwu decoction in regulating nerve injury through vascular endothelial growth factor based on network pharmacology

WEN Yinxiang^1，2， BI Yujie^1，2， MA Dujun^1，2， WANG Lixin²， ZHOU Yuhao^1，2， YANG Yuxin^1，2

1.The Fourth Clinical Medical College， Guangzhou University of Chinese Medicine， Shenzhen 518033， Guangdong， China; 2.Orthopedics Department， Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital， Shenzhen 518033， Guangdong， China

[Abstract] Objective To investigate the mechanism by which Huangqi Guizhi Wuwu decoction （HQGZWWD） regulates nerve injury （NI） through vascular endothelial growth factor （VEGF） pathway based on a combination of network pharmacology and molecular docking techniques. Methods Active ingredients and targets of HQGZWWD were identified through the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform. A drug-ingredient-target network was constructed by integrated with data from OMIM， GeneCards， and CTD databases to identify VEGF/NI-related targets. Protein-protein interaction analyses were conducted by using STRING network platform， which were further analyzed by using the DAVID database for Gene Ontology/Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） enrichment. A “compound-target-pathway” network was constructed by using Cytoscape. Molecular docking was performed to validate the binding ability of core components with the targets. Results The primary constituents （quercetin， kaempferol） and principal targets [signal transducer and activator of transcription 3 （STAT3）， caspase 3， epidermal growth factor receptor （EGFR）， etc.] of HQGZWWD were identified. KEGG analysis revealed that the targets were enriched cancer， EGFR inhibitor resistance， and advanced glycation end-products-receptor for advanced glycation end-products etc. signaling pathways. Molecular docking demonstrated binding energy between core components and STAT3， caspace 3， EGFR， etc.， specifically， the core components exhibited strong binding energy such as STAT3 （≤–7.37kcal/mol）. Conclusion HQGZWWD shows potency in suppressing inflammation， oxidative stress， and apoptosis， while promoting neural repair through VEGF regulation. The integration of network pharmacology and molecular docking offers a foundational framework for mechanistic investigations.

[Key words] Network pharmacology; Molecular docking; Huangqi Guizhi Wuwu decoction; Vascular endothelial growth factor; Nerve injury

神經(jīng)損傷（nerve injury，NI）可分為由外部因素引起的損傷（如外周神經(jīng)受損、因脊髓損害引發(fā)的神經(jīng)問題）及非外部因素造成的損傷（如持續(xù)高血糖水平所致的NI、由感染引發(fā)的NI）。隨著全球老齡化進程的加速，創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）及脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）的發(fā)生率逐漸攀升，給社會帶來沉重負擔^[1]。據(jù)估計近1/2的糖尿病患者可進展為糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN），導致感覺缺失和行動障礙^[2]。脊髓損傷的年度新增病例數(shù)為25萬～50萬，單個案例的終身醫(yī)療成本超過300萬美元^[3]。NI相關(guān)的疾病包括運動神經(jīng)元病、腦卒中、腦膜炎、TBI等多種類型，當前的治療方法面臨促進神經(jīng)細胞再生能力有限、治療效果不盡如人意等問題^[4]。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族成員（包括VEGF-A/B/C/D）在神經(jīng)保護機制中扮演雙重角色，可促進神經(jīng)修復(fù)和血管新生，但過量表達也可能誘發(fā)異常血管增生，進一步參與腫瘤發(fā)展和視網(wǎng)膜病變過程^[5-6]。臨床前期研究揭示VEGF在TBI、SCI等動物模型中可有效提升神經(jīng)修復(fù)的效果。臨床試驗證明通過基因療法或直接注射VEGF可促進神經(jīng)組織的再生^[7]。

黃芪桂枝五物湯（Huangqi Guizhi Wuwu decoction，HQGZWWD）源自張仲景的《金匱要略方論》，具有溫經(jīng)通痹之效^[8]；現(xiàn)代研究已驗證其可通過抗炎作用促進NI修復(fù)^[9]。HQGZWWD基于中醫(yī)理論適用于“痹證”與“中風”的治療，符合NI伴有氣血運行不暢的病理特征^[10]。關(guān)于該方劑通過調(diào)節(jié)VEGF信號通路治療NI的具體活性物質(zhì)、作用靶點及其內(nèi)在機制，目前尚缺乏系統(tǒng)的探討與明確。本研究依托網(wǎng)絡(luò)藥理學與分子對接技術(shù)，甄別HQGZWWD調(diào)節(jié)VEGF的關(guān)鍵活性成分、核心作用靶點及其參與的信號傳導路徑，為其神經(jīng)修復(fù)機制的闡明提供新的實證支持^[11]。

1" 資料與方法

1.1" 篩選HQGZWWD藥物活性成分及其靶點的獲取

以“黃芪”“桂枝”“生姜”“大棗”“白芍”為關(guān)鍵詞在中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫及分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）^[12]進行檢索，搜集HQGZWWD的有效化學成分。設(shè)定藥物相似性（drug likelihood，DL）≥0.18和口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%為標準，獲取靶點蛋白并通過Uniprot數(shù)據(jù)庫進行標準化處理，DL值越大表示該化學成分的結(jié)構(gòu)越接近已知藥物的分子結(jié)構(gòu)，具有更高的藥物開發(fā)潛力；OB值越大表示口服藥物被吸收并有效進入血液循環(huán)的比例越大，確保篩選出的成分既可在體內(nèi)有效發(fā)揮藥效，又具有較好的藥物性質(zhì)和較低的副作用風險。

1.2" VEGF和NI靶點的獲取

以“vascular endothelial growth factor”和“Nerve Injury”為關(guān)鍵詞在GeneCards、OMIM、CTD數(shù)據(jù)庫分別檢索VEGF和NI的潛在靶點；合并檢索結(jié)果，刪除重復(fù)值，分別獲得二者靶點。

1.3" 獲取HQGZWWD和VEGF、NI交集靶點

借助在線平臺VENNY2.1將HQGZWWD、VEGF與NI的靶點數(shù)據(jù)輸入該工具，構(gòu)建韋恩圖并確定三者之間的共同作用靶點。

1.4" 構(gòu)建HQGZWWD、藥物活性成分和交集靶點的網(wǎng)絡(luò)

借助Cytoscape 3.10.2軟件平臺，將篩選出的交集靶點與HQGZWWD的活性成分納入其中，進一步構(gòu)建“復(fù)方–成分–靶點”的網(wǎng)絡(luò)模型，并通過Network Analyzer分析各節(jié)點度值，探究成分與靶點關(guān)聯(lián)。

1.5" 構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)

在STRING網(wǎng)絡(luò)平臺中輸入交集靶點，設(shè)定物種為“Homo sapiens”且置信度閾值gt;0.9，分析結(jié)果導入Cytoscape 3.10.2，依據(jù)節(jié)點度值排序選取前5位靶點作為核心靶點進行深入研究。

1.6" GO分析和KEGG富集分析

將交集基因列表導入至DAVID^[13]數(shù)據(jù)庫進行基因本體（Gene Ontology，GO）/京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，識別潛在的信號通路，依據(jù)P值的高低進行排序，并實施可視化處理。

1.7" 復(fù)方-成分-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

利用Cytoscape 3.10.2將篩選的活性成分、靶點及關(guān)鍵通路整合，構(gòu)建“HQGZWWD–成分–靶點–通路”網(wǎng)絡(luò)圖，并通過拓撲學分析確定藥物的核心活性成分。

1.8" 分子對接

從TCMSP提取HQGZWWD核心活性成分的mol2結(jié)構(gòu)，并從RCSB-PDB數(shù)據(jù)庫中獲得靶點的PDB文件三維結(jié)構(gòu)。通過Auto Dock Tools 1.5.7軟件進行蛋白質(zhì)脫水、氫化處理并轉(zhuǎn)換為PDBQT格式。對小分子進行氫化、配體設(shè)定和扭轉(zhuǎn)鍵選擇，導出為PDBQT格式。最終利用Auto Dock4進行分子對接，并通過Pymol 2.5軟件可視化結(jié)合位點、氨基酸序列、間距及氫鍵交互。

2" 結(jié)果

2.1" 使用TCMSP數(shù)據(jù)庫篩選HQGZWWD有效化合物

通過TCMSP數(shù)據(jù)庫設(shè)定類藥性≥0.18和生物利用度≥30%，識別HQGZWWD中的有效成分，并利用SwissADME工具精煉。最終確定黃芪14種、桂枝1種、生姜2種、大棗15種和白芍4種活性成分。在靶點預(yù)測時，結(jié)合TCMSP與Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫，通過UniProt標準化處理，獲得2561個靶點，去重后確認680個獨特靶點。

2.2" 獲取VEGF和NI靶點

以“vascular endothelial growth factor”和“Nerve Injury”為關(guān)鍵詞在GeneCards、OMIM、CTD數(shù)據(jù)庫檢索，經(jīng)篩選去重后共得到VEGF靶點2251個，NI靶點1412個。

2.3" 繪制HQGZWWD、VEGF和NI的交集靶點韋恩圖及構(gòu)建對應(yīng)的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)

使用VENNY 2.1在線繪制HQGZWWD、VEGF和NI的交集靶點韋恩圖，將上述靶點分別導入其中，藥物部分命名為“HQGZWWD”，VEGF靶點命名為“VEGF”，NI命名為“Never Injury”，并取交集，共獲取交集靶點134個。見圖1。

將交集靶點輸入STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建蛋白質(zhì)–蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)，并利用Cytoscape 3.10.2可視化處理。網(wǎng)絡(luò)圖包含134個節(jié)點和2758條連接線，節(jié)點的顏色和面積反映其重要性。通過Cytoscape的Network Analyzer分析，選取度數(shù)、中介中心性和接近中心性中位數(shù)為篩選標準，最終確定26個核心靶點，排名前5位為信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、半胱天冬酶3（caspase 3，CASP3）、原癌基因c-Jun（proto-oncogene c-Jun，JUN）和原癌基因酪氨酸激酶Src（proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src，SRC）。結(jié)果見表1及圖2。

2.4" 構(gòu)建復(fù)方-成分-靶點網(wǎng)絡(luò)圖

通過Cytoscape 3.10.2軟件構(gòu)建“HQGZWWD、活性成分及交集靶點”網(wǎng)絡(luò)圖，該網(wǎng)絡(luò)包含176個節(jié)點，包括1個復(fù)方、5種中藥材、36種活性成分和134個交集靶點?；诙戎蹬判?，度值越高，節(jié)點越大，連接靶點越多。排名前5個關(guān)鍵活性成分為11α，12α-環(huán)氧-3β-23-二羥基-30-去氫-olean-20-烯-28，12β-醇內(nèi)酯（11α，12α-Epoxy-3β，23-dihydroxy-30-dehydro-olean-20-ene-28，12β-olactone）、槲皮素（quercetin，QCT）、山柰酚（kaempferol，KF）、木皮酰胺（stypandrine，SPD）和斯托非定。見圖3。

2.5" 關(guān)鍵靶點的GO功能與KEGG通路富集分析

通過DAVID數(shù)據(jù)庫對134個交集靶標進行GO功能富集分析，涵蓋細胞組分、分子功能和生物過程，分別得到98項、180項和78項結(jié)果。根據(jù)P值排序，選出排名前10位GO功能富集結(jié)果，發(fā)現(xiàn)靶標主要聚集于胰島素樣生長因子受體信號通路（生物過程）、細胞膜（細胞組分）和PPI（分子功能）。KEGG富集分析顯示173條通路，前20個通路包括癌癥相關(guān)通路、EGFR抑制劑抗性、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end-products，AGE）-晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end-products，RAGE）信號通路等，主要涉及多個生物學過程，見圖4、圖5。

2.6" 構(gòu)建復(fù)方-成分-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)

通過Cytoscape 3.10.2軟件構(gòu)建“HQGZWWD-藥物活性成分-關(guān)鍵靶點-通路”網(wǎng)絡(luò)圖。根據(jù)度值排序，前列關(guān)鍵通路包括癌癥相關(guān)的癌癥發(fā)病途徑、糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號通路、癌癥中的蛋白聚糖、磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase b signaling pathway，PI3K/Akt）和絲裂原活化蛋白激酶信號通路，見圖6。

2.7" 分子對接驗證

采用AutoDockTools軟件研究分子對接，導入核心化合物及目標受體，結(jié)合能可反映二者間的親和力，親和力愈強則結(jié)合能愈低，借助Pymol軟件完成對接過程的可視化分析。對接結(jié)果顯示所考察的各成分與目標受體均表現(xiàn)出良好的對接效果，尤其是三萜類化合物與所有核心靶點之間的結(jié)合能表現(xiàn)非常優(yōu)異。見表2、圖7。

3" 討論

NI指神經(jīng)系統(tǒng)某一區(qū)域受損，導致神經(jīng)功能異常，嚴重影響患者的日常生活。NI發(fā)病機制包括細胞凋亡、軸突損傷、炎癥反應(yīng)等。VEGF通過激活受體，抑制神經(jīng)元凋亡、提高神經(jīng)元生存率，并促進軸突再生和突觸可塑性。VEGF與神經(jīng)干細胞互動，為NI治療提供新途徑。因此，調(diào)節(jié)VEGF功能是防治NI的重要策略。

HQGZWWD是中醫(yī)經(jīng)典方劑，以黃芪為主藥，配桂枝、白術(shù)、茯苓、當歸，用于氣虛血瘀引發(fā)的癥狀，具有補氣、活血、祛濕等功效。黃芪升陽固表、利水消腫，輔以大棗益氣養(yǎng)血、安神，生姜散寒發(fā)汗，白芍柔肝止痛?，F(xiàn)代藥理學認為黃芪與桂枝可改善微循環(huán)、促進血管松弛；黃芪與白芍抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫，減輕NI?；钚晕镔|(zhì)具有抗氧化特性，有助于神經(jīng)修復(fù)。大棗的安神功能對因NI而產(chǎn)生的焦慮、失眠等心理障礙有緩解作用^[14]。

為深入探究HQGZWWD的潛在作用機制，本研究通過網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法篩選出HQGZWWD中的核心有效成分，其中QCT與KF因其較大的抗氧化及抗炎特性備受關(guān)注，而斯托非定和SPD則在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。QCT作為一種高效的抗氧化劑，對NI的治療應(yīng)用已得到廣泛研究，可有效延緩NI的發(fā)展進程^[15-16]。KF亦具有較好的抗氧化與抗炎作用，部分研究表明其對神經(jīng)系統(tǒng)有一定的保護效應(yīng)，對NI產(chǎn)生一定的緩解作用^[17]。KF對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用與QCT相似，可促進神經(jīng)細胞的修復(fù)與再生^[18]。SPD作為一種天然化合物，其潛在的抗氧化和抗炎作用在特定情境下可對NI修復(fù)提供支持^[19]。12β-olactone屬于三萜類化合物，鑒于氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)在眾多神經(jīng)退行性疾病及NI中的關(guān)鍵作用，此類化合物通過減輕上述反應(yīng)，對神經(jīng)系統(tǒng)的保護起到積極作用^[20]。斯托非定作為生物堿的一種，對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用非常明確，尤其是在帕金森病及相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的研究中，顯示出通過調(diào)節(jié)多巴胺受體改善神經(jīng)功能的潛力，因此在NI治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景^[21]。

本研究通過構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，甄別出STAT3、EGFR、CASP3、JUN及SRC 5個核心目標。STAT3作為一種調(diào)控細胞增殖及凋亡的關(guān)鍵蛋白，在NI修復(fù)中，VEGF通過激活STAT3強化神經(jīng)修復(fù)進程，推動血管新生及組織恢復(fù)^[22]。EGFR的激活在NI修復(fù)過程中起到促進作用，尤其是在細胞增殖和存活的調(diào)節(jié)中。VEGF通過調(diào)控EGFR信號傳導路徑，對神經(jīng)細胞的修復(fù)與再生起促進作用。CASP3在細胞凋亡途徑中擔任關(guān)鍵執(zhí)行者的角色，負責細胞死亡的調(diào)控^[23]。在NI情況下，CASP3的激活常伴隨神經(jīng)細胞的死亡，而VEGF憑借其抗凋亡屬性，可抑制CASP3的激活，進一步保護神經(jīng)細胞免遭損傷。JUN作為重要的轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)節(jié)活化蛋白-1復(fù)合體，與神經(jīng)元的再生、神經(jīng)保護及炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。VEGF通過調(diào)控JUN的活性可增強神經(jīng)再生過程，調(diào)控NI修復(fù)過程^[24]。SRC是一種非受體酪氨酸激酶，在細胞信號傳導及生長因子信號傳遞中發(fā)揮重要作用^[25]。VEGF通過激活SRC信號路徑，促進血管生成及神經(jīng)修復(fù)。

GO富集分析表明HQGZWWD通過影響生物過程、細胞組分、分子功能調(diào)控VEGF，治療NI。KEGG富集結(jié)果顯示交集靶點集中在腫瘤相關(guān)信號網(wǎng)絡(luò)、代謝–炎癥交互軸等，這些通路通過調(diào)控炎癥基因、促炎細胞因子和凋亡因子共同介導NI后的炎性微環(huán)境和神經(jīng)元程序性死亡。PI3K-Akt在VEGF信號的驅(qū)動下激活A(yù)kt，促進血管生成、細胞存活及神經(jīng)再生，如Akt通過抑制細胞凋亡并促進神經(jīng)元的存活，發(fā)揮其抗凋亡作用，支持NI的修復(fù)過程^[26-27]。蛋白多糖作為細胞外基質(zhì)的重要組成部分，參與細胞信號通路的激活、細胞-基質(zhì)的相互作用及腫瘤微環(huán)境的構(gòu)建，尤其在VEGF介導的血管生成和神經(jīng)修復(fù)中，如硫酸軟骨素等成分，扮演著不可或缺的角色^[28]。長期的AGE-RAGE信號激活可加重糖尿病患者的DPN或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷^[29]。干預(yù)AGE-RAGE通路，可成為治療NI的有效策略，進一步緩解糖尿病引起的NI^[30]。

分子對接實驗顯示HQGZWWD中的核心活性成分小分子與疾病靶點蛋白之間存在較強的結(jié)合力，其關(guān)聯(lián)性得到初步驗證。特別是關(guān)鍵靶點SRC與潛在活性成分12β-olactone的結(jié)合能最大，達–9.69kcal/mol，該三萜類化合物與所有核心靶點的結(jié)合效果均良好，說明三萜類化合物參與VEGF治療NI時，發(fā)揮良好的抗氧化和抗炎作用。

本研究指出HQGZWWD的核心成分可通過影響STAT3、EGFR、CASP3等信號分子及相關(guān)腫瘤信號路徑調(diào)節(jié)VEGF表達，參與NI修復(fù)。盡管計算機模擬預(yù)測其潛在機制，并為未來研究提供新視角，但由于中藥成分和信號路徑的復(fù)雜性，本研究可能受網(wǎng)絡(luò)藥理學方法的限制，存在一定局限性：本研究所涉及的中藥主要為復(fù)方類中藥，目前對其作用機制尚未完全闡明，單一藥物的活性成分并不能反映整個復(fù)方的活性成分及功效；同時受成分同質(zhì)化傾向及數(shù)據(jù)庫資源局限，數(shù)據(jù)可靠性可能下降。因此，在后續(xù)研究中還需開展進一步的細胞實驗及體內(nèi)實驗驗證并探討其作用機制。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–07）

（修回日期：2025–07–10）

基金項目：深圳市衛(wèi)生健康菁英人才項目（2021XKG004）

通信作者：馬篤軍，電子信箱：535709914@qq.com