[摘要] 腦微出血是腦小血管病的典型影像學表現，病理特征是腦小血管受損導致含鐵血黃素沉積?，F已證實腦微出血與認知功能障礙、腦出血、缺血性腦卒中復發(fā)及出血轉化顯著相關。然而，由于腦微出血的發(fā)病機制尚不明確，臨床實踐中缺乏有效的早期干預和治療方案。近年來研究表明炎癥反應、內皮功能障礙和血腦屏障通透性增加協(xié)同參與腦微出血的病理發(fā)展過程，為疾病的靶向干預和治療指明研究方向。本文綜述炎癥反應介導內皮功能障礙及血腦屏障損傷在腦微出血發(fā)病機制中的作用，以期為腦微出血的診療提供理論參考。

[關鍵詞] 腦微出血；炎癥反應；血腦屏障；內皮功能

[中圖分類號] R743" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.21.029

腦微出血（cerebral microbleed，CMB）是一種重要的腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）。CMB在T₂*加權梯度回波序列和磁敏感加權成像中表現為小的、清晰的、直徑為5～10mm圓形或卵圓形的均勻低信號區(qū)域，表示含鐵血黃素在血管周圍局灶性聚集^[1]。CMB的患病率隨著年齡增長而增加，在腦卒中、認知障礙和癡呆患者及健康人群中均可見到。既往研究顯示出血性腦卒中患者的CMB發(fā)生率平均為68%，缺血性腦卒中患者平均為40%，健康老年人的CMB檢出率約4.7%^[2]。研究認為CMB的發(fā)生發(fā)展機制涉及微血管內皮損傷、炎癥反應、氧化應激、血腦屏障破壞、β-淀粉樣蛋白沉積等^[3]；其中炎癥反應是CMB的重要機制之一。CMB病灶本身所產生的炎癥反應可影響鄰近腦組織微環(huán)境，并引起內皮功能障礙及血腦屏障通透性增加等一系列變化^[4]。本文聚焦炎癥反應、內皮功能障礙及血腦屏障與腦微出血發(fā)生發(fā)展機制之間的關系，總結炎癥反應介導內皮功能障礙及血腦屏障損傷導致CMB發(fā)生的臨床證據。

1" 炎癥反應與CMB

炎癥是各種刺激觸發(fā)的一組復雜的生物反應過程^[5]。外源性和內源性危險刺激與機體細胞表面和細胞質中表達的受體相結合并激活下游級聯(lián)反應。近年來CMB與炎癥反應之間的關系備受關注。研究發(fā)現CMB在血管周圍形成的含鐵血黃素沉積可導致持續(xù)的局部炎癥反應，病理特征是血源性白細胞侵襲、腦內小膠質細胞遷移和增殖及星形膠質細胞激活^[6]。臨床研究中也發(fā)現很多與CMB相關的炎癥標志物如C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、髓過氧化物酶和白細胞介素（interleukin，IL）-6等，其中高水平的C反應蛋白和IL-6與CMB負荷增加顯著相關^[7-9]。

1.1" 衰老引發(fā)全身性慢性低度炎癥參與CMB的形成過程

衰老是慢性非傳染性疾病的主要危險因素，其中炎癥起重要作用。全身性慢性低度炎癥是衰老進程中的核心特征之一，可加劇動脈粥樣斑塊的形成和微血管損傷。隨著年齡的增長，機體免疫系統(tǒng)隨之發(fā)生改變，使機體易進入促炎狀態(tài)，加重血管氧化應激反應和血管張力受損，導致血管通透性和促凝活性增加^[10]。此外，小膠質細胞逐漸衰老，其吞噬作用和免疫細胞遷移功能隨之受到影響，并引發(fā)中樞神經系統(tǒng)（central nervous system，CNS）處于低度炎癥狀態(tài)，進而微妙改變細胞微環(huán)境。這種變化觸發(fā)細胞退化過程，與正常細胞衰老共同促進腦循環(huán)發(fā)生改變^[11]。來自梅奧診所的老年人縱向研究表明CMB發(fā)病率隨著年齡增長而急劇增加，年齡是CMB的獨立相關因素^[12]。衰老所帶來的一系列改變包括內皮細胞功能障礙和血腦屏障通透性增加。Verheggen等^[13]在針對健康人群衰老與血腦屏障的相關性研究中證實，血腦屏障分解是正常衰老的一部分；而另一項針對癡呆患者的研究表明血腦屏障滲漏情況與年齡匹配的對照組相比顯著增加^[14]。綜上，血腦屏障通透性增加與年齡相關CMB存在一定關聯(lián)，并可介導CMB患者認知功能障礙的發(fā)生。

1.2 "局部血管炎癥反應與CMB

CMB是局部血管炎癥反應和氧化應激惡性循環(huán)的結果，高血壓性血管病變及腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）均參與其中。CMB的解剖位置可反映其病理機制的差異。高血壓是CMB的重要危險因素之一。研究表明深部及幕下部位CMB與高血壓動脈疾病相關。長期高血壓引起腦動脈、小動脈管壁平滑肌增厚和內向重塑，可增加腦血管阻力并導致大腦灌注不足^[15]。循環(huán)中血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）水平升高是上述血管結構重塑的決定性因素，AngⅡ可通過激活血管緊張素Ⅰ型受體引發(fā)腦動脈氧化應激、血管內皮功能障礙及張力增加，并進一步使血腦屏障的完整性受到破壞^[16]。Toth等^[17]研究發(fā)現除高血壓誘導腦血管氧化應激外，基質金屬蛋白酶的激活共同促進CMB的發(fā)生。CAA是CMB的另一種病理表現形式，CAA相關CMB主要分布于大腦皮質或皮質下白質區(qū)域，特征是血管壁β-淀粉樣蛋白沉積^[18]。Graff-Radford等^[19]研究發(fā)現顳葉、枕葉和頂葉區(qū)域的β-淀粉樣蛋白負荷與CMB負荷增加有關。炎癥反應也是CAA血管損傷的重要因素。研究證實CAA的特征性病理標志物β-淀粉樣蛋白的異常沉積可引起單核細胞趨化蛋白-1和IL-6等促炎因子表達水平上調^[20]。CAA的血管周圍炎癥和血腦屏障滲透可進一步導致小動脈重塑和血管破裂出血引發(fā)CMB^[21]。Puy等^[22]在CAA患者的腦組織病理切片中證實新發(fā)CMB與陳舊性CMB的神經炎癥模式不同，新發(fā)CMB以星形膠質細胞活化為主，陳舊性CMB以反應性小膠質細胞為主，并推測新發(fā)CMB轉變?yōu)殛惻f性CMB的過程由腦實質內的血液滲透引發(fā)。

1.3 "感染性疾病相關炎癥反應與CMB

在腦–腸軸中，胃腸道微生物群作為炎癥的一個特殊來源可促進CNS中免疫細胞啟動，通過血管炎癥和內皮細胞功能障礙的特殊病理機制介導CSVD的發(fā)生^[23-24]。一項回顧性研究結果提示膠原結合蛋白陽性變形鏈球菌口腔感染進入血液后附著在腦血管基底膜上誘導局部血腦屏障炎癥，該菌感染與CMB患病率增加有關^[25]。Fan等^[26]在研究中匯總單純皰疹病毒-1、巨細胞病毒和肺炎衣原體等8種病原體的血清陽性數量以測量感染負擔，發(fā)現感染負擔增加與CMB獨立相關，雖然并不清楚二者相聯(lián)系的具體機制，但研究中所包含的病原體均與血腦屏障結構和功能損傷有關。血腦屏障功能障礙可能是感染性疾病引發(fā)CMB形成的中間橋梁。

2" 內皮功能障礙及血腦屏障損傷在CMB中的作用

血管是將氧氣和營養(yǎng)物質輸送至全身組織和器官的關鍵所在，其結構和功能滿足各組織的特定需求。用于描述CNS微血管所具有的獨特屏障特性便是血腦屏障^[27]。血腦屏障由單層腦內皮細胞組成，排列形成腦血管，與星形膠質細胞、周細胞和基底膜密切相連，將神經組織與循環(huán)血液分開，調節(jié)物質的流入與流出，維持CNS穩(wěn)態(tài)并實現正常的大腦功能^[28]。內皮細胞產生的血管活性物質如一氧化氮、前列環(huán)素和內皮素可進一步控制血管平滑肌的收縮和舒張，進而影響腦血流量^[29]。當內皮功能障礙及血腦屏障通透性增加時，紅細胞從腦小血管滲出形成含鐵血黃素聚集在血管周圍引發(fā)CMB，局部發(fā)生的炎癥及氧化應激反應可進一步破壞血腦屏障并使其調節(jié)腦血流量的能力受到影響，導致有害代謝產物的清除下降，形成惡性循環(huán)。

2.1" 內皮功能障礙

血管內皮是襯于血管內壁的單層內皮細胞，是保證血流動力學穩(wěn)定性的重要組織。內皮細胞參與維持凝血和纖維蛋白溶解之間的平衡，并參與炎癥反應及血管的形成、修復和重塑。在CNS中，內皮細胞嚴格調節(jié)離子、分子和細胞在血液和大腦之間的運動，是神經血管單元和血腦屏障的重要組成部分^[30]。在病理狀態(tài)下，內皮功能障礙代表細胞機制激活，該機制可上調細胞表面的黏附蛋白，調用外周白細胞黏附于此，促使內皮細胞分泌多種促炎性細胞因子并募集免疫細胞，產生炎癥級聯(lián)反應，進一步損害內皮和血腦屏障功能^[31-32]。以CD4⁺T細胞為主的免疫細胞通過小窩蛋白及黏附分子簇介導的胞吞作用穿過腦內皮細胞進入CNS，并在早期通過中性粒細胞穿過基質膜，破壞內皮細胞緊密連接，進而引起血腦屏障損傷^[33]。同時，外周循環(huán)的有害物質刺激引起腦血管內皮一氧化氮合酶合成一氧化氮受損，炎癥反應和氧化應激兩條途徑共同加劇內皮功能損害。研究發(fā)現CMB患者外周血中多個內皮循環(huán)標志物水平顯著升高，提示CMB與內皮功能障礙相關^[34-35]。

2.2" 血腦屏障通透性增加

既往研究聚焦于CSVD不同影像學表現中血腦屏障通透性的改變上，研究主要通過動態(tài)對比增強磁共振成像和動脈自旋標記技術評估血腦屏障的通透性，結果提示CSVD的部分影像學標志物與血腦屏障通透性增加相關^[36-38]。一項針對散發(fā)性和遺傳性CSVD的研究則顯示不同類型CSVD中血腦屏障功能障礙存在一定的差異性，散發(fā)性CSVD的血腦屏障通透性增加、水交換率無顯著變化；而遺傳性CSVD的血腦屏障滲漏減少，這在一定程度上反映不同CSVD類型病理機制的多樣性^[39]。腹腔注射脂多糖及激光脈沖誘導CMB動物模型相關研究均支持CMB與血腦屏障滲漏二者之間存在相關性^[40]。Sweeney等^[41]在認知障礙及阿爾茨海默病患者中也觀察到血腦屏障的滲漏，并發(fā)現認知功能的下降程度與血腦屏障的滲漏程度呈正相關，這些患者的高CMB發(fā)生率提示CMB可作為認知功能下降和血腦屏障功能障礙的上下游標志物。

3" 小結

炎癥反應參與CMB的發(fā)生發(fā)展過程的證據多源自CMB患者外周血炎癥因子、血管內皮損傷生物學標志物水平升高及病理組織中神經炎癥標志物的陽性表現。但目前的研究結果存在一定差異，仍需大量縱向研究支持二者之間的因果關系。衰老、高血壓及CAA作為CMB的重要危險因素，可引起全身或局部炎癥反應并介導血管內皮功能障礙和血腦屏障通透性增加，最終導致CMB的發(fā)生。尋找將上述三者關聯(lián)起來的分子生物學證據、靶向調控炎癥/內皮/血腦屏障軸對CMB的早期干預及治療具有重要意義。此外，血管內皮功能障礙和血腦屏障通透性增加涉及多種CNS退行性疾病，CMB由上述病理機制協(xié)同作用導致，可能作為預測CNS退行性疾病的生物標志物。通過CMB實現疾病的早期干預和控制，是未來研究的方向之一。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–01）

（修回日期：2025–07–11）

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基金項目：昆明醫(yī)科大學2024年碩士研究生創(chuàng)新基金項目（2024S294）

通信作者：韓劍虹，電子信箱：hongjh8@126.com