關(guān)鍵詞阿膠；阿膠肽；過氧化氫；人臍靜脈內(nèi)皮細胞；氧化損傷

中圖分類號R285文獻標識碼A

文章編號 0517-6611（2025）08-0162-06

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2025.08.035

開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Abstractbective]Toaalyeteoleoforiollini（Ejia）adEjpeptideinoxidatiestressijuyofscularedothelialcels andthemechanismoftheirrole.[Metod]Themodelofhumanumbilicalveinendothelialcellinjuryinducedbyhydrogenperoxide（ ） wasestablishedTetsofEjaodEjapeptideontesurvialateofumanmblcalvendothelialcs（HUVEC）beforeadfter modelingweredteedbyCCK-8eeectsofEjandEjaopeptideonthactitiesofcellsuperoxidedsmutase（SOD）glutatioepe oxidase（GSH-px），lactatedehydrogenase（LDH）andtecontentsofalondialdehde（MDA）ascuarendthelialgrowthfctor（EGF）， interleuki-6（-6）ricide（NO）reded.esultEdEpeptidouldectivelyproteeproliferatiodo of HUVEC，and could effectively resist the proliferation inhibition caused by oxidative injury. Ejiao and Ejiao peptide could significantly inhibit the excessive production of MDA and LDH， Ejiao could significantly increase the enzyme activity of GSH-px，Ejiao peptidecouldsignificantlyincreasetheexpressonlvelofSODandrepirteoidativeijuyofHUVCBothEjiaoadEjapeptideould effectivelyproefyulardolpottsdelalfucioteeoVGy vascularendoelialelluceotf6ooteogsisduceatoactoocisf EjiaoandEjioeptideducinoidativestressofECabelatedtprovingcellgrowhndproliferatiohncingeltioidantenzymeactivityrotigtexpresiofsredoelialgowthfctorandprootigtesetioofbasadelal cells.

Key wordsCorii colla asini（Ejiao） ；Ejiao peptide；Hydrogen peroxide ）； Human umbilical vein endothelial cells（HUVEC） ；Oxida-tive injury

由于當今世界的人口日益老齡，許多慢性疾病如冠狀動脈粥樣硬化、糖尿病和脂肪肝的患病比例正在不斷上升[1]與高血壓、高血脂、衰老等疾病密切相關(guān)的血管內(nèi)皮細胞功能的損傷研究逐漸引起人們的重視[2]。人體的內(nèi)皮組織受到破壞時，它們會釋放出大量的有害物質(zhì)，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、內(nèi)皮素、內(nèi)皮細胞生長因素、黏附分子等，這些物質(zhì)會刺激血管的收縮，從而誘發(fā)多種疾病，如冠心病、高血壓[3-5]這些疾病的發(fā)病機制主要是由于這些物質(zhì)的破壞所造成的。脂多糖、炎性介質(zhì)、自由基以及其他多種損傷性物質(zhì)[6-7]均會對血管壁產(chǎn)生影響，從而導致血管損傷[8-9]，它們會影響血液流動，并對血管壁的代謝物質(zhì)及血流動力學產(chǎn)生影響，干擾血液的正常層流狀態(tài)。當血管發(fā)生破壞，受損內(nèi)皮細胞會因應激反應而釋放出多種有害血液物質(zhì)，這些物質(zhì)會導致微循環(huán)血管收縮、血細胞聚集、血液黏度增加等一系列變化，最終致使微循環(huán)出現(xiàn)阻塞[10-12]。另外，受損組織產(chǎn)生的凝血酶、組織因子、炎性介質(zhì)會激活炎癥細胞，引發(fā)炎癥反應。在炎癥環(huán)境下，纖維蛋白原和血小板發(fā)生功能改變，逐步形成血栓。而血栓的存在又進一步損害內(nèi)皮細胞功能，加劇炎癥反應，形成惡性循環(huán)[13-14]。由此可見，針對受損內(nèi)皮細胞開展積極有效的保護策略研究，無論是在心血管疾病預防領(lǐng)域還是在延緩機體衰老進程等方面均有極為重要的理論研究價值與臨床應用前景。

阿膠，與人參、鹿茸并稱為“滋補三寶”，其應用也有3000多年的歷史[15]，其傳統(tǒng)的補血止血、滋陰潤燥功效已被廣泛認知，近年來，隨著對其研究的深入，發(fā)現(xiàn)其在抗疲勞、增強記憶力、改善皮膚、呼吸系統(tǒng)改善、促骨愈合等方面均有不同作用[16-18]?，F(xiàn)代醫(yī)學理論認為，阿膠具有與其他胚胎組織類似的微環(huán)境物質(zhì)，可以改善血液微環(huán)境[19]。有研究表明，阿膠中的膠原蛋白和糖胺多糖可以促進造血干細胞的生長和發(fā)育[20] 。

近年來，人臍靜脈內(nèi)皮細胞（humanumbilicalveinendo-thelialcells，HUVEC）已經(jīng)被證明可以作為心血管疾病研究的重要細胞株之一[21]。通過過氧化氫刺激，能夠形成對HU-VEC膜上的脂和蛋白的氧化，進而與細胞內(nèi)鐵離子反應產(chǎn)生大量的有害自由基，這些物質(zhì)可以通過氧化作用，從而引發(fā)一連串的氧化應激損害[22-24]。因此，該研究建立氧化損傷HUVEC模型，評估阿膠和阿膠肽對氧化應激損傷的血管內(nèi)壁細胞的保護效應及功能調(diào)節(jié)作用，探索阿膠及其小分子肽對血管內(nèi)皮細胞功能的影響，以期為進一步研究阿膠成分在改善微循環(huán)、預防高血壓、冠心病等血管性疾病中的作用提供基礎(chǔ)。

1材料與方法

1.1 試驗材料

1.1.1試材。HUVEC，購自中國科學院生物化學與細胞生物學研究所的細胞庫；阿膠、阿膠肽，由東阿阿膠股份有限公司提供；內(nèi)皮細胞培養(yǎng)基（ECM）、內(nèi)皮細胞生長因子（ECGS）、胎牛血清（FBS）胰酶、青霉素鏈霉素溶液、磷酸鹽緩沖液（PBS）、細胞計數(shù)（CCK-8）試劑，購自美國Hyclone公司；3 0 % 過氧化氫，購自萊陽經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)精細化工廠；超氧化物歧化酶（SOD）谷胱甘肽過氧化物酶（ ）、乳酸脫氫酶（LDH）丙二醛（MDA）血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細胞介素6（IL-6）、一氧化氮（NO）試劑盒，購自北京索來寶科技公司。

1.1.2儀器設備。二氧化碳培養(yǎng)箱，美國ThermoFisher公司；SW-CJ-2D 細胞超凈工作臺，上海市元析有限公司；CKX53倒置顯微鏡，日本奧林巴斯公司；MBRI03-SOP202-00EmaxPlus酶標儀，美國MolecularDevice公司；ME2002E萬分之一天平，梅特勒公司；H1650-W臺式高速離心機，湖南湘儀有限公司；DHP-9052小型恒溫培養(yǎng)箱，上海一恒有限公司；臭氧發(fā)生器，青島國林設備有限公司。

1.2 試驗方法

1.2.1細胞復蘇及傳代。液氮中取出HUVEC，迅速置于 水浴中，在 使其快速溶化，溶化完成后，向含有HUVEC的離心管中加入 ECM完全培養(yǎng)液（由 ECM、25mL FBS ECGS、 青霉素鏈霉素溶液混合而成），輕柔混勻。將混勻后的細胞懸液轉(zhuǎn)移至 平皿中，最后將平血放入二氧化碳培養(yǎng)箱，在3 7% （204 條件下培養(yǎng)，每2d換液1次，5～7d長滿后，吸除培養(yǎng)液，PBS清洗2遍，隨后使用 含 0 . 0 2 % 乙二胺四乙酸（EDTA）的0 . 2 5 % 胰酶消化細胞，在消化過程中，持續(xù)使用顯微鏡進行觀察，當觀察到細胞完全脫離培養(yǎng)血底部時，立即加入 ECM完全培養(yǎng)液終止消化反應，混勻得到細胞懸液。取 細胞懸液加入細胞計數(shù)板上，在顯微鏡下進行細胞計數(shù)，按試驗需求稀釋內(nèi)皮細胞單細胞懸液到合適濃度進行后

續(xù)試驗。

1.2.2細胞增殖活性檢測。采用CCK-8法檢測細胞增殖活性。按照\"1.2.1\"方法制備 個 的HUVEC懸液，將該懸液加入96孔板中，每孔加入量為 ，完成加樣后，將96孔板放置于含有 5 % （ 、溫度為 的培養(yǎng)箱內(nèi)進行培養(yǎng)，培養(yǎng) 后，將其分為空白對照組、陰性對照組和不同濃度（50、100、200 和 ）的樣品組，每個樣品重復3孔，對應加入各樣品，培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng) ，再每孔加入 后于 進行吸光度測量，計算細胞存活率。1.2.3細胞遷移能力檢測。通過劃痕試驗觀察細胞遷移能力。在HUVEC傳代培養(yǎng)過程中，將HUVEC懸液的量精確控制在 個 ，然后將其分配給試驗樣品組、空白對照組和陰性對照組，配制不同濃度的阿膠樣本，混合均勻后滴入6孔板，在 5 % 的環(huán)境下，經(jīng)過 的培養(yǎng)，細胞會緊密地黏附在板上，然后使用 的無菌槍頭，快速地在板子上移開，從而產(chǎn)生出細小的裂紋。將細胞培養(yǎng)液中的劃痕清理干凈，將其轉(zhuǎn)移至 5 %C O2，"l ， 3 7的環(huán)境中，并在 進行拍照，以便進一步研究。

1.2.4氧化損傷HUVEC模型的建立。該試驗設置空白對照組（Blank）模型對照組（Model）阿膠低劑量組（EJ-L）、阿膠高劑量組（EJ-H）阿膠肽低劑量組（EJP-L）阿膠肽高劑量組（EJP-H）。EJ-L和EJP-L組的給藥濃度均為 ，EJ-H和EJP-H組的給藥濃度均為 。

通過HUVEC培養(yǎng)步驟，制備了一系列 個 的HUVEC懸液。將這些懸液與各完全培養(yǎng)基配制的阿膠樣品進行混合，并將混合液分別加人6孔培養(yǎng)板，每孔 ，在 的細胞培養(yǎng)箱里培養(yǎng) ，直到細胞能夠牢固地附著在培養(yǎng)板的表面，并且能夠完整地覆蓋培養(yǎng)板。然后，將上層液體丟掉，在除空白對照組外的每個孔中添加 的 ，孵育 后，用PBS進行反復沖洗，并在每個孔中添加對應組的完全培養(yǎng)基配制的阿膠樣品，空白對照組和模型對照組添加等體積完全培養(yǎng)基，繼續(xù)培養(yǎng) ，收集各組的新鮮細胞培養(yǎng)液，胰酶消化后收集細胞進行分析。

1.2.5氧化損傷HUVEC酶學指標的檢測。收集各組的新鮮細胞培養(yǎng)液和細胞，按照試劑盒要求進行 、LDH、MDA的檢測，分析各樣品對氧化損傷內(nèi)皮細胞的抗氧化效果。

1.2.6血管VEGF、NO 和IL-6的檢測。取細胞培養(yǎng)液， 離心 后，收集不同阿膠處理過的氧化損傷HUVEC上清液， 1 ： 1 稀釋后進行反應，采用酶聯(lián)免疫吸附法，結(jié)合標準曲線，操作步驟按試劑盒說明，檢測VEGF、NO和IL-6蛋白表達水平，評價阿膠及阿膠肽樣品在保護血管內(nèi)壁細胞方面的功能活性。

1.3數(shù)據(jù)分析試驗數(shù)據(jù)以平均數(shù)和標準差（Mean ）表示。采用Excel2007和GraphPadPrism9.00軟件對試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析并繪圖，并采用t檢驗分析兩組數(shù)據(jù)之間的差異性。

2 結(jié)果與分析

2.1阿膠和阿膠肽對HUVEC存活率的影響內(nèi)皮細胞在血管的健康狀態(tài)中扮演著至關(guān)重要的角色，它們的增殖是血管健康發(fā)展的基礎(chǔ)，也是血管新生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。首先通過CCK-8法檢測阿膠和阿膠肽對HUVEC存活率的影響，結(jié)果如圖1所示。

從圖1可以看出，與空白對照相比，添加 阿膠和阿膠肽后HUVEC的存活率均高于 8 0 % ，說明阿膠和阿膠肽對HUVEC均無細胞毒性。添加 阿膠能夠極顯著提高HUVEC存活率（ ，添加 阿膠也能夠顯著提高其存活率（ ；對于阿膠肽而言，當添加濃度為 時，能夠極顯著提高HUVEC存活率（ ），100和 阿膠肽也能夠顯著提高其存活率 。因此，在阿膠和阿膠肽對氧化損傷HUVEC作用的試驗中，阿膠和阿膠肽均設置2個給藥濃度（100、 。

注： ； ： * □

2.2阿膠和阿膠肽對HUVEC形態(tài)的影響試驗結(jié)果表明，在貼壁生長過程中，HUVEC初始多呈圓形、橢圓形或小段狀（圖2a），隨著時間的推移，細胞逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槎绦∷笮位蝾愃拼u形結(jié)構(gòu)（圖2b）。當添加 阿膠和 阿膠肽時，阿膠和阿膠肽對HUVEC形態(tài)均無顯著影響，細胞外觀扁平，邊緣清晰，胞質(zhì)均勻，橢圓形的胞核明顯可見（圖 ）。

注：a.消化后形態(tài)；b.貼壁生長細胞形態(tài)；c.加阿膠細胞形態(tài)；d.加阿膠肽細胞形態(tài)。 Note：a.Afterdigestiomoholo；bCellorpolgyoferentgrowth；c.AddEjiaocelloolog；dAdEjiaoeptidecelllog

2.3阿膠和阿膠肽對HUVEC遷移率的影響通過劃痕試驗研究阿膠和阿膠肽對HUVEC的遷移及遷移率的影響，結(jié)果如圖3和表1所示。添加 阿膠和阿膠肽對HUVEC的遷移速度有明顯促進作用。劃線 后，阿膠肽組的HUVEC遷移率均極顯著高于空白對照組（ ），8 h后，阿膠和阿膠肽對HUVEC遷移促進作用均極顯著（ P lt; 0.01）。人血管內(nèi)皮細胞在新血管的生成中扮演著重要的角色，它們能夠不斷地增殖、遷移而構(gòu)建出完整的血管網(wǎng)絡。

近年來研究表明膠原蛋白和膠原肽在機體的結(jié)構(gòu)、血管功能和健康狀況中均發(fā)揮著重要的作用[25-26]。該研究也進一步證明了阿膠和阿膠肽能夠?qū)ρ軆?nèi)皮細胞的增殖、遷移起到促進作用。

2.4阿膠和阿膠肽對HUVEC氧化損傷模型細胞存活率的影響血管內(nèi)皮細胞損傷在多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。氧化應激是導致血管內(nèi)皮細胞功能紊亂、凋亡壞死的重要原因。該試驗建立 誘導的HUVEC氧化損傷模型，研究阿膠和阿膠肽對氧化損傷HUVEC的作用及其初步機制。從圖4可以看出，與空白對照組（Blank）比較， 損傷模型組（Model）細胞出現(xiàn)明顯的生長抑制， 時細胞存活率達到 6 2 . 1 2 % ；與模型組相比，添加阿膠（EJ）和阿膠肽（EJP）對氧化損傷HUVEC 的存活率均有明顯促進作用，EJ-L、EJP-L、EJP-H組的存活率均極顯著高于模型組（ 。

2.5阿膠和阿膠肽對HUVEC氧化損傷模型抗氧化及酶活指標的影響從圖5可以看出，與未發(fā)生氧化損傷的空白對照組（Blank）相比，氧化損傷模型組（Model）細胞的SOD酶活顯著降低（ ）；與模型組相比，分別添加阿膠（EJ）和阿膠肽（EJP）后，氧化損傷HUVEC的SOD酶活均有不同程度提高，其中EJP-L和EJP-H組HUVEC的SOD 酶活均極顯著提高（ 。對HUVEC谷胱甘肽過氧化物酶（ ）酶活影響，與空白對照組相比， 誘導的氧化損傷模型組HUVEC的 酶活極顯著降低（ P lt; 0.0001）；與模型組相比，僅EJ-H組細胞的 酶活顯著升高（ 0

LDH作為一種穩(wěn)態(tài)的胞漿酶，可以有效地修復和保護細胞膜，但一旦它被過度活躍地激活，就會導致細胞內(nèi)的氧化應激反應增加，從而導致細胞的破壞。從EJ和EJP對氧化損傷HUVEC的LDH酶活的影響（圖5）可以看出，氧化損傷模型組HUVEC的LDH酶活極顯著升高（ ；與模型組相比，EJP-L組LDH酶活顯著降低（ ），EJ-H組和EJP-H組LDH酶活極顯著降低（ 0

MDA是一種脂質(zhì)氧化產(chǎn)物，能夠反映機體的氧化應激水平。從圖5可以看出，與陰性對照組（Blank）相比，氧化損傷模型組（Model）HUVEC分泌的MDA含量極顯著增加（ P lt; 0.0001），表明在機體受到氧化應激的情況下，MDA的表達會有所提高。分別添加EJ和EJP的細胞MDA含量均低于模型組，EJ-H、EJP-L和EJP-H組細胞的MDA含量均顯著低于模型組（ ）。

綜上所述，在血管內(nèi)皮細胞損傷模型中，LDH酶活和MDA含量顯著增強，而 和SOD酶活則有所下降。通過添加EJ、EJP，可以在一定程度上阻止MDA、LDH的過多釋放，并且增強 、SOD的酶活性，從而有效恢復HU-VEC的正常功能

注： ；* ；*** ；*** *Plt;0.0001。

Fig.5EffectsofEjiaoandEjiaopeptideonantioxidantandenzymeactivityindexesof HUVECoxidativeinjurymodel

2.6阿膠和阿膠肽對HUVEC氧化損傷模型VEGF和IL-6的影響VEGF是HUVEC特異性的促生長因子，能夠有效激活血管網(wǎng)絡，促使血管壁的形成，并且能夠促進血管壁的增殖、遷移、修復。從阿膠和阿膠肽對HUVEC氧化損傷模型中VEGF的影響（圖6）可以看出，與空白對照組（Blank）相比，模型組（Model）的VEGF含量顯著升高（ ；與氧化損傷模型組相比，EJ-L組VEGF含量顯著升高（ ，EJ-H、EJP-L和EJP-H組的VEGF含量均極顯著升高（ P lt; 0.0001）。結(jié)果表明，在HUVEC受到氧化損傷后VEGF表達量出現(xiàn)應激性升高，而添加阿膠和阿膠肽可促使VEGF含量進一步增加，且在一定范圍內(nèi)這種促進作用呈濃度依賴性。這表明在細胞層面，阿膠和阿膠肽具備修復血管、促進血管再生的活性。

氧化損傷會使得HUVEC炎性因子IL-6濃度極顯著升高（ ），添加阿膠和阿膠肽后，與模型組相比，除EJ-L組外，另外3組的IL-6濃度均顯著降低（

0.0001），可見阿膠和阿膠肽能顯著降低IL-6水平，即EJ-H和EJP對氧化損傷HUVEC有一定抗炎作用。

2.7阿膠和阿膠肽對HUVEC氧化損傷模型NO含量的影響一氧化氮（NO）是一種重要的內(nèi)皮激素，它能夠增進血液，增強機體產(chǎn)生的免疫反應，并且能夠干擾機體產(chǎn)生的新陳代謝物，從而干擾機體產(chǎn)生的健康。從阿膠和阿膠肽對氧化損傷HUVEC中NO含量的影響（圖7）可以看出，與模型組相比，各EJ和EJP組NO含量均極顯著高于模型組（ P lt; 。HUVEC的NO能夠快速地穿透細胞膜，并且能夠刺激血管的收縮，改善血液的循環(huán)，從而影響人體的血液狀態(tài)。此外，它還能夠激活血管壁的新陳代謝，刺激血液中的營養(yǎng)成分，幫助人體恢復健康。氧化損傷可以顯著降低HUVEC的NO水平，進而影響 比例，從而修復損傷內(nèi)皮細胞的正常功能。因此，EJ和EJP可以有效促進NO的合成，從而修復氧化應激損傷的HUVEC。

注： ；**** 。

3結(jié)論

阿膠和阿膠肽不僅可以有效促進HUVEC的增殖、遷移，還可以抵御抗氧化應激引起的HUVEC增殖抑制，減低細胞損傷或者凋亡。此外，通過添加阿膠和阿膠肽，可以在一定程度上阻止氧化損傷HUVEC模型中MDA、LDH的過多釋放，并且阿膠肽能夠顯著提高氧化損傷HUVEC的SOD酶活，阿膠能有效增強氧化損傷HUVEC的 酶活，從而更好地維持機體的健康狀態(tài)。阿膠和阿膠肽能夠有效促進血管內(nèi)皮細胞的NO分泌，并刺激VEGF的產(chǎn)生，減少IL-6含量，促進血管新生同時減少炎性反應。因而，阿膠可以在細胞層面顯著減少HUVEC細胞的氧化應激損傷，其機制可能與改善細胞生長增殖狀態(tài)、提高細胞抗氧化酶活性、促進血管內(nèi)皮生長因子的表達和促進血管內(nèi)皮細胞分泌NO有關(guān)。

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