Research Progress on the Relationship between Mitochondrial Autophagy Receptor FUNDC1 and Hypoxic Pulmonary Hypertension

HAN Yuchen SHI Yiwei

1.Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， Shanxi， China; 2.First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， Shanxi， China

Corresponding Author "SHI Yiwei， E-mail： chinasyw225@163.com

Keywords""hypoxic pulmonary hypertension; mitochondrial autophagy; FUN14 domain-containing protein 1， FUNDC1; review

摘要""綜述FUN14 域包含蛋白1（FUNDC1）與低氧性肺動脈高壓的關(guān)系，以期為低氧性肺動脈高壓的治療提供新的線索和思路。低氧性肺動脈高壓是肺動脈高壓中最常見的一種類型，目前臨床藥物療效尚不能滿足診療需求，因此進(jìn)一步從全新角度明確其發(fā)病機(jī)制，為診療提供新思路很有必要。近幾年國內(nèi)外關(guān)于線粒體自噬在低氧適應(yīng)中的研究相對較多，證實線粒體自噬與肺部疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。FUNDC1作為一種新型線粒體自噬受體蛋白，在生理條件下以磷酸化形式穩(wěn)定存在于線粒體膜，在低氧情況下會誘導(dǎo)線粒體自噬。

關(guān)鍵詞""低氧性肺動脈高壓；線粒體自噬；FUN14 域包含蛋白1；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.07.012

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是不同病因?qū)е碌?，以肺動脈壓力和肺血管阻力升高為特點的一組病理生理綜合征，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由多種因素及多個環(huán)節(jié)共同參與。肺部疾病和（或）低氧所致肺動脈高壓與呼吸道疾病密切相關(guān)，低氧是重要發(fā)病因素，長期慢性低氧可誘導(dǎo)肺血管發(fā)生收縮、重塑及管阻力增加^［1-2］，從而引起低氧性肺動脈高壓（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）。HPH是一種進(jìn)展快且致死性較高的疾病，目前尚無有效藥物^［3］。多項研究表明線粒體自噬與肺部疾病密切相關(guān)^［4-5］，肺臟是人體與外界進(jìn)行氣體交換的唯一器官，且肺部血流豐富，為機(jī)體提供充足氧氣，但是當(dāng)機(jī)體持續(xù)處于低氧條件時，為適應(yīng)低氧環(huán)境，線粒體自噬對于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著重要的作用。FUN14 域包含蛋白1（FUN14 domain containing 1，F(xiàn)UNDC1）是線粒體外膜的重要受體蛋白，可激活線粒體自噬^［6-7］?，F(xiàn)就近幾年關(guān)于FUNDC1與HPH的關(guān)系進(jìn)行概述，為尋求潛在的治療靶點提供思路。

1 FUNDC1與線粒體自噬

FUNDC1是一種由155個氨基酸構(gòu)成的特征明確的新型線粒體膜蛋白，位于線粒體外膜與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聯(lián)結(jié)處^［8-10］，其結(jié)構(gòu)域中暴露于細(xì)胞質(zhì)的N端含有一段自噬相關(guān)蛋白3（LC3）相互作用區(qū)，通過與LC3-b相互作用介導(dǎo)線粒體自噬^［11］，并在線粒體自噬中發(fā)揮重要作用。在正常生理條件下，F(xiàn)UNDC1以磷酸化形式存在于線粒體膜。在細(xì)胞缺氧條件下，F(xiàn)UNDC1去磷酸化，將LC3募集到線粒體表面誘導(dǎo)線粒體自噬。線粒體自噬對于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及調(diào)節(jié)代謝平衡具有重要意義。陳果^［12］研究表明，第13位絲氨酸（Ser13）和第18位酪氨酸（Tyr18）磷酸化與線粒體自噬相關(guān)，Serl3和Tyr18去磷酸化能增強(qiáng)FUNDC1與LC3相互作用，并且FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬依賴于Serl3和Tyr18同時去磷酸，若單一位點去磷酸化線粒體蛋白降解不明顯，體現(xiàn)了線粒體自噬調(diào)控機(jī)制的嚴(yán)格性。王苗苗^［13］研究表明，F(xiàn)UNDC1基因敲除可以恢復(fù)銀杏酸誘導(dǎo)的線粒體質(zhì)量改變及膜電勢的下降，說明銀杏酸通過"FUNDC1途徑介導(dǎo)誘導(dǎo)線粒體自噬從而導(dǎo)致線粒體功能損傷，反映出FUNDC1在線粒體自噬中的作用機(jī)制。Wen等^［14］通過香煙煙霧暴露建立慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）小鼠模型，香煙煙霧提取物（cigarette smoke extract，CSE）會導(dǎo)致線粒體嵴嚴(yán)重?fù)p傷，引發(fā)線粒體自噬。進(jìn)一步探究CSE誘導(dǎo)的線粒體自噬是否與FUNDC1相關(guān)，發(fā)現(xiàn)FUNDC1表達(dá)隨著CSE濃度增加而增加，表明FUNDC1表達(dá)在線粒體自噬中發(fā)揮作用。有研究表明，磷酸酶及張力蛋白同源物基因（PTEN）誘導(dǎo)假定激酶1（PINK1）/Parkin信號通路作為線粒體自噬的關(guān)鍵調(diào)控通路，介導(dǎo)了線粒體膜電位下降誘導(dǎo)線粒體自噬，同時需要Parkin和PINK1共同參與來維持線粒體網(wǎng)絡(luò)完整及細(xì)胞正常功能^［15］。

2 HPH概述

右心導(dǎo)管檢查是診斷肺動脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，在海平面、靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測量肺動脈平均壓≥25 mmHg即可診斷為肺動脈高壓^［16］。肺血流量與肺血管阻力綜合效應(yīng)決定了肺動脈壓力的高低，任何引起肺血流量增加和肺血管阻力升高的因素均可引發(fā)肺動脈高壓。HPH形成過程緩慢^［17］，COPD、限制性肺疾病、其他限制性與阻塞性通氣功能障礙并存的肺部疾病、非肺部疾病導(dǎo)致的低氧血癥及肺發(fā)育障礙性疾病5類疾病是導(dǎo)致HPH形成的主要原因。目前，臨床上藥物治療COPD相關(guān)肺動脈高壓（COPD-PH）主要采用他汀類、前列環(huán)素類、內(nèi)皮素拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑等，但效果均有一定局限性，不能滿足臨床需求^［18］，因此需深入研究HPH的發(fā)病機(jī)制。

有學(xué)者對攀登珠穆朗瑪峰的登山者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，低氧可使肺動脈快速和顯著變化。志愿者暴露于低氧環(huán)境超過6周，在靜息和運(yùn)動后分別接受右心導(dǎo)管檢查。40 d后，這些志愿者出現(xiàn)急性低氧所致的肺動脈壓升高反應(yīng)，較登山之前明顯增強(qiáng)，而且這些志愿者立即吸入純氧后的血管舒張作用，也較登山之前減弱^［19］。鄧會等^［20］以健康雄性大鼠為實驗對象，分別在正常海拔環(huán)境、持續(xù)低壓低氧環(huán)境及間斷低壓低氧環(huán)境下飼養(yǎng)21 d后，低壓低氧環(huán)境下飼養(yǎng)的大鼠肺動脈壓力升高，其中持續(xù)低壓低氧環(huán)境下大鼠平均肺動脈壓力＞25 mmHg，達(dá)到了肺動脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，提示持續(xù)低氧環(huán)境大鼠肺動脈壓力升高。

3 HPH發(fā)病機(jī)制

HPH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由多因素、多環(huán)節(jié)交互作用形成，主要涉及低氧性肺血管收縮（hypoxic pulmonary vasoconstrictio，HPV）、低氧性肺血管重塑（hypoxic pulmonary vascularstructure remodeling，HPSR）、血管內(nèi)皮及平滑肌功能障礙、炎癥及原位血栓形成等多個環(huán)節(jié)。

3.1 低氧性肺血管收縮

HPV是機(jī)體對低氧作出的一種保護(hù)性生理反應(yīng)，是肺血管特有的現(xiàn)象，如果肺泡長期缺氧最終會引起血管重構(gòu)?；钚匝酰╮eactive oxygen species，ROS）是一種信號分子，也是細(xì)胞有氧代謝的產(chǎn)物。在正常生理條件下，ROS參與肺血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖過程，缺氧時細(xì)胞內(nèi)ROS濃度升高，線粒體是細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生的重要場所，過量ROS會引發(fā)線粒體功能障礙。ROS含量高低與肺血管舒張或收縮有關(guān)，也是引起肺動脈高壓的關(guān)鍵因素，宋艷輝等^［21］通過基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，慢性缺氧后內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達(dá)減少，一氧化氮（nitric oxide，NO）生成減少，促進(jìn)血管收縮，形成肺動脈高壓。線粒體定位的eNOS通過ROS調(diào)控NO含量來調(diào)節(jié)血管功能。研究表明，蘋果多酚通過激活eNOS，提升NO釋放量來舒張血管^［22］。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是一種強(qiáng)效的肺血管收縮劑，賴素梅^［23］通過制備慢性低氧肺動脈高壓（chronic hypoxia pulmonary hypertension，CHPH）大鼠模型，觀察5-HT對肺動脈分支的收縮效應(yīng)，證實5-HT通過ROS誘導(dǎo)人肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖，影響肺動脈高壓的發(fā)生發(fā)展。選擇性5-HT再攝取抑制劑通過抑制5-HT的再攝取預(yù)防和治療肺動脈高壓^［24］。另外，在CHPH發(fā)展過程中，相較于肺動脈主干，肺動脈分支對5-HT反應(yīng)性更強(qiáng)，提示在治療肺動脈高壓時，關(guān)注遠(yuǎn)端肺動脈的變化也十分重要。

3.2 低氧性肺血管重塑

肺動脈高壓病人的肺血管重塑，是導(dǎo)致其肺部血管阻力和肺動脈壓力升高的主要原因。肺血管重構(gòu)不僅累及到肺動脈的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、外膜的纖維細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，同時也包括血管周圍浸潤的炎癥細(xì)胞。而肺血管重塑，主要是由肺動脈平滑肌細(xì)胞（pulmonary arterial smooth muscle cells，PASMCs）的過度增殖導(dǎo)致肺血管中膜增厚所致。低氧暴露不但會引起肺動脈壁的結(jié)構(gòu)改變，還會影響各種類型血管細(xì)胞的生物化學(xué)反應(yīng)和功能表型。低氧誘導(dǎo)的肺血管重塑，是一個相當(dāng)復(fù)雜的過程，深入探討發(fā)生機(jī)制，有助于尋找新的治療靶點。1）低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）與肺血管重塑：HIF由α和β亞基組成，α亞基是功能亞基，包括HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α。HIF-1是一種轉(zhuǎn)錄因子，對氧非常敏感，低氧狀態(tài)時HIF-1α和HIF-1β結(jié)合形成異二聚體，轉(zhuǎn)錄激活與細(xì)胞增殖、凋亡有關(guān)的基因影響肺動脈高壓的病程進(jìn)展。鄧海艷^［25］通過制備HPH小鼠模型，研究低氧條件下PASMCs中鈣蛋白酶-1（calpain-1）和HIF-1α之間的關(guān)系，結(jié)果calpain-1可能是通過HIF-1α介導(dǎo)HPH的肺血管重構(gòu)。有研究表明，拓?fù)涮婵悼赏ㄟ^降低HIF-1α表達(dá)，防止"PASMCs表型轉(zhuǎn)化，從而減慢肺血管重塑的發(fā)展^［26］。HIF-1α在肺動脈平滑肌中特異性表達(dá)，HIF-2α在肺內(nèi)皮細(xì)胞中特異性表達(dá)，周胤^［27］通過構(gòu)建肺動脈高壓疾病大鼠模型，驗證內(nèi)皮細(xì)胞中特異性缺氧標(biāo)志物HIF-2α是否參與調(diào)控SET域分叉的組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1（SETDB1）/組蛋白H3賴氨酸9（H3K9me3）通路，研究表明，HIF-2α可能通過SETDB1/H3K9me3信號通路調(diào)控細(xì)胞凋亡，從而參與肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展。2）鈣與肺血管重塑：正常情況下PASMCs的增殖和凋亡保持相對平衡，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度可調(diào)節(jié)PASMCs的增殖和生長，胞漿內(nèi)鈣離子濃度增加可以激活細(xì)胞漿的特異性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，促進(jìn)PASMCs增殖，出現(xiàn)肺動脈壁變厚、管腔狹窄甚至引起血管腔阻塞，導(dǎo)致肺動脈壓升高^［28］。西地那非是磷酸二酯酶抑制劑，已經(jīng)廣泛用于臨床，可以下調(diào)慢性低氧大鼠平滑肌細(xì)胞的瞬時受體電位陽離子通道蛋白（TRPC）表達(dá)，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，減輕肺動脈平滑肌細(xì)胞的增殖，預(yù)防低氧誘導(dǎo)的肺血管重塑^［29-30］。

3.3 炎癥反應(yīng)

低氧暴露還可誘導(dǎo)血管壁產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，有研究表明，在肺動脈高壓模型動物的肺組織中發(fā)現(xiàn)大量炎癥細(xì)胞，并在局部產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，對肺循環(huán)的血管重塑和持續(xù)性肺血管收縮產(chǎn)生顯著影響^［31］。

4 FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬與HPH的關(guān)系及治療方向

線粒體是真核動物細(xì)胞進(jìn)行能量轉(zhuǎn)換的主要場所，也被認(rèn)為是細(xì)胞的氧信號器及能量生產(chǎn)者，選擇性清除功能障礙的線粒體，是對線粒體質(zhì)量控制的一種機(jī)制，對維持細(xì)胞正常代謝具有重要意義。線粒體的氧化磷酸化過程會伴隨著ROS的產(chǎn)生，大量ROS的產(chǎn)生是導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要原因。在細(xì)胞缺氧的條件下，F(xiàn)UNDC1在線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聯(lián)結(jié)處積累，促進(jìn)線粒體自噬的發(fā)生，線粒體質(zhì)量與數(shù)目失調(diào)與線粒體自噬受體FUNDC1有著重要的關(guān)聯(lián)。張鵬等^［32］通過建立高脂損傷內(nèi)皮細(xì)胞模型進(jìn)行基礎(chǔ)研究，表明在高脂條件下血管內(nèi)皮細(xì)胞ROS含量升高。過表達(dá)FUNDC1對高脂誘導(dǎo)的人血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用，其具體機(jī)制可能與降低"ROS含量，促進(jìn)肺血管舒張，降低肺血管阻力，同時促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生線粒體自噬抑制凋亡，改善線粒體功能障礙有關(guān)。由此推斷抗氧化劑或針對"ROS 特定來源的藥物或許是肺動脈高壓的潛在治療方法。

COPD是引起HPH最常見的病因^［33］，且發(fā)病率高、致殘率高、致死率高，尋求新的治療靶點具有重要的臨床意義。潘曉杰等^［34］建立COPD大鼠模型，分別連續(xù)給予不同劑量葛根素8周后進(jìn)行檢測，研究表明，葛根素可能通過調(diào)控PINK1/Parkin信號通路介導(dǎo)的線粒體自噬，抑制肺泡上皮細(xì)胞凋亡和肺部炎癥反應(yīng)，從而減輕COPD大鼠肺損傷。另外，有研究表明，葛根素通過抑制含F(xiàn)UNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬，參與"COPD進(jìn)展，減少肺泡上皮細(xì)胞凋亡，減輕"COPD大鼠肺損傷^［35］。葛根素是否可以通過調(diào)節(jié)PINK1/Parkin信號通路或抑制含F(xiàn)UNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬來參與HPH進(jìn)展，仍需要進(jìn)一步研究，有望成為HPH治療的新方向。

5 小結(jié)

近年來，隨著對肺動脈高壓病理機(jī)制研究的不斷深入，靶向藥物已廣泛用于動脈型的肺動脈高壓，但具有局限性，仍需要大量研究為HPH治療藥物的開發(fā)提供方向，期望我國研發(fā)出首個具有自主知識產(chǎn)權(quán)治療HPH的新型藥物，推動我國乃至世界肺動脈高壓診療水平的發(fā)展。

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（收稿日期：2023-08-19）

（本文編輯"郭懷?。?/p>