[摘" "要]" "目的：觀察非奈利酮聯(lián)合恩格列凈治療糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）的臨床效果。方法：2型DKD患者86例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各43例。兩組患者均接受控糖、降壓、降脂等基礎(chǔ)治療，對(duì)照組予以恩格列凈片口服治療，10 mg/次，1次/d。觀察組在服用恩格列凈片基礎(chǔ)上，予以非奈利酮片治療，起始劑量為10 mg/次，1次/d，根據(jù)血鉀水平調(diào)整劑量。兩組均持續(xù)治療3個(gè)月。比較兩組臨床療效、血糖［空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2h PG）］、腎功能［尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）］、血清炎性因子水平［腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin，IL-6）］以及不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組治療總有效率93.02%，高于對(duì)照組的76.74%（P＜0.05）。治療后觀察組FBG、2 h PG、UACR分別為（7.56±1.88）mmol/L、（7.69±2.18）mmol/L和（49.59±8.12）mg/g，低于對(duì)照組的（9.12±1.56）mmol/L、（9.74±1.98）mmol/L和（56.67±9.66）mg/g（均P＜0.001）。治療后觀察組TNF-α、IL-6水平分別為（12.82±2.77）ng/L和（8.64±3.48）ng/L，低于對(duì)照組的（14.79±2.14）ng/L和（12.19±4.36）ng/L（均P＜0.001）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：非奈利酮聯(lián)合恩格列凈治療DKD可提高臨床療效，緩解炎癥反應(yīng)，有助于血糖控制及腎功能恢復(fù)，用藥安全。

[關(guān)鍵詞]" "2型糖尿??；糖尿病腎病；非奈利酮；恩格列凈

[中圖分類號(hào)]" "R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "B [DOI]" "10.19767/j.cnki.32-1412.2025.01.025

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）早期常表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿，逐漸出現(xiàn)腎功能損害，若未及時(shí)干預(yù)，可發(fā)展為腎功能衰竭、尿毒癥，甚至終末期腎病[1]。早篩查、早診斷、早治療有助于預(yù)防與延緩DKD的發(fā)生發(fā)展，對(duì)提高患者存活率和生活質(zhì)量具有重要意義。DKD治療以藥物降糖、控壓、調(diào)脂為主，結(jié)合健康生活方式指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)干預(yù)、合理飲食等綜合手段，對(duì)延緩病情進(jìn)展有一定積極意義[2]。藥物治療優(yōu)先選擇具有腎臟獲益證據(jù)的藥物，恩格列凈是鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i），具有獨(dú)立于降糖之外的腎臟保護(hù)作用[3]。非奈利酮是新型非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA），具有延緩2型DKD患者估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低、減少終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)的作用[4]。本研究選取我院2022年10月—2023年10月診治的2型DKD患者86例，觀察非奈利酮聯(lián)合恩格列凈治療的臨床效果。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "2型DKD患者86例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各43例。對(duì)照組男性25例，女性18例；年齡44～64歲，平均（53.67±5.83）歲；糖尿病病程5～13年，平均（9.28±1.84）年；臨床分期：Ⅰ 期29例、Ⅱ 期14例。觀察組男性24例，女性19例；年齡46～66歲，平均（55.31±5.77）歲；糖尿病病程6～14年，平均（9.79±1.86）年；臨床分期：Ⅰ 期27例、Ⅱ 期16例。兩組性別、年齡、病程、臨床分期等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）》[5]關(guān)于DKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在3～6個(gè)月內(nèi)3次經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查至少2次尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）≥30 mg/24 h，或尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）≥30 mg/g，eGFR＜60 mL/min/1.73 m2持續(xù)3個(gè)月以上；（2）DKD臨床分期為Ⅰ 期、Ⅱ 期；（3）eGFR≥45 mL/min/1.73 m2，血鉀≤5 mmoL/L；（4）患者及家屬對(duì)本次研究方案知情，并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；（2）其它原因?qū)е碌哪I損傷；（3）伴有心、肝、肺等其他重要臟器功能不全；（4）需要透析治療；（5）存在乳糖酶缺乏癥、遺傳性半乳糖不耐受或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥；（6）治療期間需同時(shí)服用保鉀利尿劑、鉀補(bǔ)充劑或其他增加血鉀水平的藥物；（7）妊娠期或哺乳期女性。剔除或脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）中途退出研究或失聯(lián)；（2）同時(shí)參加其他臨床研究；（3）疾病快速進(jìn)展需要更換治療方案；（4）治療期間死亡。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)（倫理審批號(hào)：2022～016）。

1.2" "治療方法" "兩組患者均予以控糖、降壓、調(diào)脂等基礎(chǔ)治療，同時(shí)進(jìn)行健康生活方式干預(yù)。保持低蛋白飲食，減少劣質(zhì)蛋白攝入，每日優(yōu)質(zhì)蛋白攝入0.6～0.8 g/kg。嚴(yán)格控制體重，戒煙，每周3次低至中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（如步行和踏車）。積極糾正脂代謝紊亂，控制血壓lt;130/80 mmHg，空腹血糖＜7 mmol/L，餐后2 h血糖＜10 mmol/L，依據(jù)患者年齡、病程，控制糖化血紅蛋白水平在7%～8%。

對(duì)照組：予以恩格列凈片（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170351）口服，10 mg/次，1次/d，晨起空腹或早餐后溫水送服。觀察組：在口服恩格列凈片（用法同對(duì)照組）基礎(chǔ)上予以非奈利酮片（Bayer AG，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20220057）口服治療。非奈利酮片用法：患者血鉀≤5 mmol/L且eGFR為45～60 mL/min/1.73m2，起始劑量10 mg/次，1次/d；治療4周后若血鉀≤4.8 mmol/L或eGFR較上次檢測(cè)降低≤30%，可增加劑量至20 mg/次；若血鉀4.8～5.5 mmol/L或eGFR較上次檢測(cè)降低＞30%則繼續(xù)維持10 mg/次劑量；若血鉀＞5.5 mmol/L需停用非奈利酮，待血鉀降至≤5 mmol/L時(shí)再考慮重新以10 mg/次的起始劑量治療。治療期間應(yīng)告知患者禁止食用葡萄柚、葡萄汁及其相關(guān)食品。兩組治療時(shí)間均為3個(gè)月。

1.3" "觀察指標(biāo)" "（1）臨床療效：顯效：UACR減少≥50%或恢復(fù)正常；有效：UACR減少30%～50%；無(wú)效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)[6]?？傆行?顯效率+有效率。（2）血糖和腎功能：在治療前和治療后3個(gè)月使用Accu-Chek Performa血糖儀（羅氏公司）及其配套試紙檢測(cè)患者空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）及餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 h PG）；采集患者晨尿或中段尿5 mL，使用DCA Vantage尿微量白蛋白分析儀（美國(guó)西門子醫(yī)學(xué)診斷股份有限公司）檢測(cè)患者尿白蛋白，計(jì)算UACR。（3）血清炎性因子：在治療前和治療后3個(gè)月采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心取血清，使用CytoFLEX流式細(xì)胞儀（貝克曼庫(kù)爾特有限公司）檢測(cè)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）。（4）不良反應(yīng)：主要包括惡心嘔吐、頭暈頭痛、皮疹、高鉀血癥等。

1.4" "統(tǒng)計(jì)學(xué)處理" "應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以■±s表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "兩組臨床療效比較" "觀察組治療總有效率93.02%，高于對(duì)照組的76.34%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.441，P=0.035）。見(jiàn)表1。

2.2" "兩組血糖和腎功能指標(biāo)比較" "治療前兩組FBG、2 h PG、UACR水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組FBG、2 h PG、UACR水平較治療前下降，且觀察組較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3" "兩組血清炎性因子水平比較" "治療前兩組患者血清TNF-α、IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組血清TNF-α、IL-6水平較治療前降低，且觀察組較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4" "兩組不良反應(yīng)比較" "觀察組出現(xiàn)不良反應(yīng)4例（9.30%），包括惡心嘔吐2例（4.65%）、頭暈頭痛1例（2.33%）、尿路感染1例（2.33%）。對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)2例（4.65%），包括惡心嘔吐1例（2.33%）、頭暈頭痛1例（2.33%）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3" "討" " " 論

2型糖尿病是臨床上常見(jiàn)的糖尿病類型，占糖尿病患者的95%以上，胰島素抵抗和胰島素進(jìn)行性分泌不足是其主要病因[7]?；颊唛L(zhǎng)期糖/脂代謝紊亂、胰島素代謝障礙，導(dǎo)致腎臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，病變進(jìn)展逐漸累及腎小球、腎小管甚至全腎，引發(fā)DKD[8-9]。絕大多數(shù)DKD患者在疾病早期無(wú)特異性表現(xiàn)，由于患者不健康的飲食習(xí)慣，忽視血糖控制，最終進(jìn)展為終末期腎病，此時(shí)腎功能損害已不可逆，治療難度高，患者生存質(zhì)量差[10]。因此，如果在疾病初期能做好DKD篩查與治療，嚴(yán)格管控血糖水平，有利于改善預(yù)后。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）是腎臟內(nèi)參與糖代謝的重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可重吸收90%葡萄糖[11]。在高糖環(huán)境下SGLT2表達(dá)升高，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致尿糖排泄的閾值上調(diào)，加重葡萄糖毒性和胰島素抵抗。恩格列凈作為SGLT2i，通過(guò)抑制SGLT2來(lái)降低腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，增加尿糖排泄，達(dá)到降低血糖的目的，同時(shí)對(duì)腎臟也表現(xiàn)出一定的保護(hù)作用[12-13]。傳統(tǒng)的甾體類MRA由于存在性類固酮受體交叉反應(yīng)性及高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)，未在DKD治療中進(jìn)行深入探究，而非奈利酮作為新型非甾體類MRA，具有腎臟及心血管保護(hù)作用，長(zhǎng)期使用可顯著降低DKD患者UACR水平，且對(duì)血鉀影響較小[14-15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），其原因是由于恩格列凈發(fā)揮降糖利尿的作用，為患者機(jī)體功能的恢復(fù)創(chuàng)造有利條件，在此基礎(chǔ)上非奈利酮通過(guò)作用于腎小球、腎小管鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR），改善蛋白尿，延緩eGFR下降，從而提高整體治療效果[16-17]。

炎癥因子水平變化與DKD病理機(jī)制密切相關(guān)，TNF-α能引起腎小球內(nèi)血流量及濾過(guò)功能的降低，DKD腎功能損害、腎結(jié)構(gòu)異常受到IL-6水平影響[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組FBG、2 h PG、UACR、TNF-α、IL-6水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明非奈利酮聯(lián)合恩格列凈在改善血糖水平和腎功能的同時(shí)，可減輕炎癥反應(yīng)。分析原因：MR過(guò)度活化會(huì)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和纖維化，損傷腎臟組織，增加尿蛋白[19]。非奈利酮對(duì)MR具有較高親和力，可阻斷MR過(guò)度活化，抑制腎臟炎癥反應(yīng)和纖維化，進(jìn)而延緩腎臟功能和結(jié)構(gòu)損傷。非奈利酮與恩格列凈發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步降低DKD患者炎性因子水平，改善血糖水平和腎功能[20-21]。本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明聯(lián)合用藥并不增加不良反應(yīng)。

綜上所述，非奈利酮聯(lián)合恩格列凈治療DKD可提高臨床療效，緩解炎癥反應(yīng)，有助于血糖控制及腎功能恢復(fù)，用藥安全性良好。

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[收稿日期] 2024-07-08

（本文編輯" "王曉蘊(yùn)）

[基金項(xiàng)目] 河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃（聯(lián)合共建）項(xiàng)目（LHGJ20200712）。

[通信作者] 崔東峰，E-mail：afcui@163.com