肝細(xì)胞癌（HCC）是我國(guó)癌癥相關(guān)死亡的第四大常見(jiàn)原因。近50%的病例在初診時(shí)即表現(xiàn)為肝內(nèi)多發(fā)性肝細(xì)胞癌（multifocal HCC，mHCC），其預(yù)后較單病灶HCC更差，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率更高。從基因組克隆起源而言，mHCC的多個(gè)病灶可能源于多中心獨(dú)立惡變（multicentric occurrence，MO）或肝內(nèi)轉(zhuǎn)移（intrahepatic metastasis，IM）。MO 和 IM 型mHCC在起源、生物學(xué)行為、治療選擇和預(yù)后方面差異顯著，早期準(zhǔn)確鑒別診斷具有重要臨床意義，但極具挑戰(zhàn)性。

為了探索兩種不同mHCC亞型在腫瘤克隆進(jìn)化模式、病灶內(nèi)部異質(zhì)性以及腫瘤免疫微環(huán)境等方面的差異，并尋找能夠幫助早期鑒別診斷的靶點(diǎn)，2024年12月12日，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張曉魯教授、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院肝膽外科趙傳宗等在Hepatology上發(fā)表了題為“Genomic and the tumor microenvironment heterogeneity in multifocal hepatocellular carcinoma”的研究論文，利用外顯子組和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組等手段解析了mHCC不同亞型的腫瘤異質(zhì)性及腫瘤微環(huán)境（TME）異質(zhì)性，繪制了mHCC的單細(xì)胞組學(xué)圖譜，并表征了IM和MO中不同的腫瘤微環(huán)境。

本研究對(duì)mHCC患者的多個(gè)病變同時(shí)進(jìn)行了外顯子組測(cè)序和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。外顯子組測(cè)序確定IM和MO的亞型分類(lèi)，以識(shí)別多灶HCC的起源模式。與IM患者相比，MO患者表現(xiàn)出較好的預(yù)后。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組結(jié)果顯示，與MO亞型相比，IM 中的惡性細(xì)胞表現(xiàn)出了更高的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和干性以及更為活化的代謝相關(guān)程序。來(lái)源于IM的多個(gè)病灶之間具有相似的TME，而在MO的多個(gè)病灶中則觀察到了不同的TME。此外，相對(duì)于MO，IM中的CD20 +B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和CD1C + Ⅱ型樹(shù)突細(xì)胞相對(duì)缺失，IM中的T淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出了更高的終末耗竭狀態(tài)，同時(shí)伴隨著增殖/耗竭T淋巴細(xì)胞豐度的升高。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，高表達(dá)的CD20和CD1C均與多灶HCC患者的較好預(yù)后相關(guān)。同時(shí)，MMP9 + 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在IM和MO中富集，并與調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞以及增殖/耗竭T淋巴細(xì)胞相互作用。研究還納入了包含100多個(gè)病灶的mHCC樣本，對(duì)其進(jìn)行CD20和CD1C的檢測(cè)，并與患者的預(yù)后信息相關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步證實(shí)CD20和CD1C的表達(dá)含量可以作為鑒別兩種mHCC亞型的標(biāo)志物以及預(yù)后標(biāo)志物。

這項(xiàng)研究首次建立了多灶HCC單細(xì)胞組學(xué)圖譜，深度解析了IM和MO中基因組和TME的異質(zhì)性，提示多灶HCC患者在進(jìn)行不同或聯(lián)合的免疫治療時(shí)需要充分考慮TME的異質(zhì)性。

摘 譯 自 YANG YH，NING QQ，LI HG，et al. Genomic and the tumor microenvironment heterogeneity in multifocal hepatocellular carcinoma［J］. Hepatology，2024. DOI：10.1097/HEP.0000000000001191. ［Epub ahead of print］

（山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 張曉魯 報(bào)道）