[摘要]"子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見的雌激素依賴性炎性疾病，其病變具有類似惡性腫瘤的生長傾向。手術(shù)切除病變組織輔以藥物長期管理是該疾病的標準治療方法。然而即便如此，仍有1/10的子宮內(nèi)膜異位癥患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，需尋找一種更簡單、更高效且更安全的方法輔助治療。近年來，T細胞相關(guān)免疫檢查點阻斷療法治療惡性腫瘤備受關(guān)注。子宮內(nèi)膜異位癥患者的外周血及腹腔液中聚集大量細胞因子，并伴隨T細胞活化，這一現(xiàn)象為該疾病的治療提供新思路。本文深入探討免疫檢查點在子宮內(nèi)膜異位癥中的最新研究進展，以增進研究者對子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機制的理解，為該疾病的免疫治療提供新思路。

[關(guān)鍵詞]"子宮內(nèi)膜異位癥；免疫檢查點；信號通路

[中圖分類號]"R271.1""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.07.029

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT）作為一種良性炎性疾病，雖然在形態(tài)學(xué)上呈良性表現(xiàn)，但在臨床行為學(xué)上具有種植、侵襲及遠處轉(zhuǎn)移等類似于惡性腫瘤的特點[1]。越來越多的研究表明EMT與免疫相關(guān)。EMT患者腹腔液中含有高濃度的細胞因子、生長因子和血管生長因子，趨化因子募集巨噬細胞和T細胞到腹膜，引發(fā)炎癥反應(yīng)[2]。本文旨在通過回顧相關(guān)文獻，深入探討免疫檢查點在EMT中的最新研究進展，以加深研究者對EMT發(fā)病機制的理解，并為EMT的免疫治療提供新思路。

1""EMT概述

EMT是指子宮內(nèi)膜樣組織存在于子宮外的一種雌激素依賴性婦科疾病，通常伴有炎癥過程。全球有5%～45%的女性受其影響，構(gòu)成嚴重的公共衛(wèi)生問題[3-8]。EMT患者常見臨床癥狀包括下腹痛、痛經(jīng)、不孕、性交不適、月經(jīng)異常等，甚至引起抑郁。因此，EMT的識別和及時治療至關(guān)重要。超聲、CT和磁共振成像等影像學(xué)方法無法確診EMT。術(shù)后病理是目前診斷EMT的金標準。手術(shù)雖可處理病灶、緩解癥狀、改善妊娠結(jié)局，但術(shù)后5年復(fù)發(fā)率仍高達50%，意味著EMT患者在術(shù)后仍需長期的專業(yè)管理。手術(shù)切除病變組織輔以藥物長期管理是現(xiàn)行EMT的標準治療方法[5，9-12]。一項回顧性研究結(jié)果顯示，與對照組相比，接受術(shù)后激素抑制治療的患者EMT復(fù)發(fā)風險顯著降低，但仍有約1/10的患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[13]。為此，研究者需要尋找其他更簡單、高效且安全的方法輔助治療。

2""免疫檢查點概述

免疫細胞表面存在一系列可調(diào)節(jié)免疫激活程度的共刺激及共抑制信號受體分子，稱為免疫檢查點，其屬于免疫系統(tǒng)的遺傳性抑制機制，可防止過度自身免疫[14-15]。在腫瘤微環(huán)境內(nèi)，腫瘤細胞可表達特異性腫瘤抗原。這些抗原通過主要組織相容性復(fù)合體（major"histocompatibility"complex，MHC）表達于腫瘤細胞表面，激活T細胞。激活的T細胞表達程序性死亡受體1（programmed"death-1，PD-1）、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic"T"lymphocyte-"associated"antigen-4，CTLA-4）和信號調(diào)節(jié)蛋白-α（signal"regulatory"protein-α，SIRP-α）等表面抑制受體，與相應(yīng)配體結(jié)合后可向宿主T細胞發(fā)送“don’t-"eat-me”信號，抑制T細胞激活[16-17]。腫瘤細胞常利用程序性死亡受體配體（programmed"death-ligand，PD-L）1、CTLA-4、SIRP-α等抑制性受體逃避T細胞的攻擊。調(diào)節(jié)免疫抑制通路是腫瘤治療領(lǐng)域的一項重大突破。PD-1和CTLA-4的檢查點阻斷抗體較其他藥物的不良反應(yīng)小，疾病控制時間長，患者生存率高；其單獨或聯(lián)合使用在治療晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌等多種腫瘤中顯示出良好療效[18]。

3""EMT中的常見免疫檢查點信號通路

3.1""PD-1/PD-L1信號通路

PD-1是B7/CD28家族成員之一。PD-1作為產(chǎn)生抑制信號的輔助受體，通過與PD-L1和PD-L2結(jié)合減少細胞因子的釋放，抑制免疫反應(yīng)。在腫瘤和慢性感染等病理條件下，PD-1/PD-L1的異常表達可抑制保護性T細胞反應(yīng)，甚至引起T細胞凋亡、細胞因子產(chǎn)生減少、T細胞裂解和誘導(dǎo)抗原耐受性，并促進免疫逃避[19-21]。T細胞活化需MHC呈遞抗原與T細胞受體（T"cell"receptor，TCR）結(jié)合，隨后由共刺激/抑制信號調(diào)控激活。PD-1作為共抑制信號，在PD-L1激活后，PD-1經(jīng)淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶（lymphocyte-specific"protein"tyrosine"kinase，LCK）磷酸化募集含SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-2（SH2"domain-containing"protein"tyrosine"phosphatase-2，SHP-2），隨后TCR和CD28去磷酸化，從而顯著抑制TCR信號傳導(dǎo)、CD28共刺激信號傳導(dǎo)和誘導(dǎo)型T細胞共刺激因子信號傳導(dǎo)；當PD-1/PD-L1抑制劑介入時，PD-1的膜內(nèi)基序無法被LCK磷酸化，SHP-2募集失敗，TCR和CD28去磷酸化被阻斷，激活信號可有效傳遞到下游蛋白和信號通路，最終刺激T細胞增殖和分化，T細胞的免疫功能得到有效執(zhí)行[22]。

在EMT患者中，PD-1、PD-L1和部分免疫細胞的表達異常。研究發(fā)現(xiàn)EMT患者外周血中PD-1水平和基因表達較對照組高約10倍，且與EMT分期呈正相關(guān)，PD-L1水平與雌激素呈正相關(guān)；腹腔液中PD-L1和PD-L2表達水平明顯升高[23-26]。此外，EMT組織中CD4+/CD8+"T細胞表達水平升高，且外周血中CD4+/CD8+"T細胞中PD-1和PD-L1表達水平均出現(xiàn)升高，這可能是免疫細胞浸潤所致[24]。

體外研究表明EMT通過旁分泌信號刺激骨髓來源細胞（bone"marrow-derived"cell，BMDC）的分化。與對照組相比，在與EMT患者間質(zhì)細胞共培養(yǎng)的BMDC中，PD-1信使RNA和蛋白表達水平顯著升高。體內(nèi)研究也證實EMT小鼠病灶BMDC中PD-1被誘導(dǎo)增加。而趨化因子CXC亞家族受體4（CXC"subfamily"receptor"4，CXCR4）拮抗劑AMD3100可抑制BMDC中PD-1表達，說明PD-1的誘導(dǎo)需要CXCR4。這一現(xiàn)象為EMT患者PD-1表達水平增加提供機制猜想，并為治療提供新的可能[27]。Santoso等[28]研究表明，EMT患者血清中的人白細胞抗原G（human"leucocyte"antigen-G，HLA-G）、PD-1和PD-L1水平顯著升高，可溶性PD-L1（soluble"PD-L1，sPD-L1）水平與盆腔粘連評分和髓系細胞計數(shù)呈正相關(guān)；血清中的sPD-L1對EMT相關(guān)不孕癥和晚期EMT具有良好的敏感度和特異性，其濃度測定有望提高EMT診斷的準確性。

PD-1/PD-L1抑制劑通過結(jié)合PD-1/PD-L1抑制PD-1和PD-L1之間的相互作用，從而恢復(fù)免疫細胞的識別和殺傷作用，阻止免疫逃逸，達到治療目的。已上市的靶向PD-L1抑制劑，如帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、納武利尤單抗在晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌等腫瘤中效果顯著，但對EMT患者的應(yīng)用仍處于探索階段，仍需深入研究[29-31]。

3.2""CTLA-4/B-7信號通路

CTLA-4/B-7信號通路在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。CTLA-4屬于Ⅰ型膜受體家族，是一種抑制性免疫檢查點分子。CTLA-4的結(jié)構(gòu)與CD28相似，但功能相反，通過與CD80和CD86結(jié)合，抑制T細胞活化，維持免疫耐受性。該信號通路在防止過度免疫反應(yīng)、保持免疫系統(tǒng)穩(wěn)定性方面至關(guān)重要，與EMT、不孕癥、自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病和免疫性血小板減少癥等多種自身免疫病有關(guān)[32]。CTLA-4/B-7信號通路在EMT中表現(xiàn)出顯著變化。此外，EMT的分期和粘連程度與CD4+/CD8+"CTLA-4+"T細胞比例均呈正相關(guān)，表明CTLA-4可能對EMT發(fā)生發(fā)展起重要作用[33]。

CTLA-4抗原有兩種形式：膜結(jié)合型CTLA-4和游離型CTLA-4。游離型CTLA-4在血清和腹膜液中可見，尤其在炎癥、妊娠和EMT中。游離型CTLA-4作為關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)分子可下調(diào)T細胞活化并影響淋巴細胞功能[32，34]。研究發(fā)現(xiàn)EMT患者血清中游離型CTLA-4水平顯著升高，并與sPD-L1和可溶性HLA-G水平呈正相關(guān)。這可能是EMT病灶中膜結(jié)合型CTLA-4蛋白水解裂解增加所致，進一步支持游離型CTLA-4在EMT發(fā)病機制中的免疫調(diào)節(jié)作用[28，33]。

CTLA-4基因位于2q33染色體，與多種自身免疫病相關(guān)，但CTLA-4基因變異在EMT的發(fā)病機制中可能不起決定性作用。有研究認為CTLA-4基因變異與EMT的直接關(guān)聯(lián)性不強；也有研究指出EMT可能通過CTLA-4誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，進而間接促進疾病發(fā)展[35-37]。

CTLA-4抑制劑可通過阻斷CD80/CD86與CTLA-4結(jié)合，抑制調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory"T"cell，Treg細胞）活性，消除免疫抑制。Liu等[38]開發(fā)一種可將CTLA-4抑制劑封裝在聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的遞送系統(tǒng)以防止降解并保持持續(xù)釋放，該系統(tǒng)可通過調(diào)節(jié)CD4+"CD25+"Treg細胞，抑制小鼠EMT進展。盡管該遞送系統(tǒng)尚未進入臨床試驗，但這一發(fā)現(xiàn)為CTLA-4抑制劑在EMT治療中的潛在應(yīng)用提供初步證據(jù)。

3.3""SIRP-α/CD47信號通路

SIRP-α是一種抑制性免疫檢查點，可抑制免疫細胞信號通路并調(diào)節(jié)其功能。CD47是SIRP-α的配體，在所有正常細胞中廣泛表達，但在腫瘤細胞中過表達。SIRP-α/CD47信號通路是先天免疫的重要自我保護機制。SIRP-α的細胞外免疫球蛋白V結(jié)構(gòu)域與CD47結(jié)合形成SIRP-α/CD47信號復(fù)合物，導(dǎo)致細胞內(nèi)免疫受體酪氨酸抑制模體基序處的酪氨酸磷酸化，抑制肌球蛋白ⅡA吞噬突觸的積累，釋放抑制吞噬信號，實現(xiàn)免疫逃逸[39-40]。

Li等[41]研究表明EMT患者異位內(nèi)膜中CD47表達水平明顯升高，下調(diào)CD47表達后將子宮內(nèi)膜細胞與巨噬細胞進行共培養(yǎng)，結(jié)果顯示CD47低表達的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞（endometrial"stromal"cell，ESC）更易受到巨噬細胞的吞噬作用，阻斷CD47可增強巨噬細胞吞噬作用和胚胎干細胞凋亡，進一步支持SIRP-α/CD47信號通路在EMT中的作用。Liu等[42]研究發(fā)現(xiàn)CD47在腫瘤細胞上過表達，與巨噬細胞表面的SIRP-α結(jié)合，保護腫瘤細胞免受吞噬作用。EMT患者的血栓素-1（thrombospondin-1，TSP-1）/D47/"SIRP-α水平升高，ESC中CD47的表達增加，腹腔液來源的巨噬細胞中SIRP-α表達水平呈上升趨勢，使子宮內(nèi)膜組織逃逸免疫系統(tǒng)，造成異位種植。研究還發(fā)現(xiàn)重組人TSP-1可上調(diào)纖維化相關(guān)分子的表達并促進纖維化細胞分化，CD47阻斷抗體可抑制部分效應(yīng)并顯著抑制M2巨噬細胞極化，表明CD47作為TSP-1受體參與ESC的調(diào)控，有利于腹腔炎癥環(huán)境的形成，且可能影響巨噬細胞的吞噬活性，有利于子宮內(nèi)膜組織的定植和存活。此外，阻斷CD47可顯著改善EMT的血管生成。

EMT及其持續(xù)生長依賴17β-雌二醇。17β-雌二醇通過與雌激素受體（estrogen"receptor，ER）-α和ER-β結(jié)合而發(fā)揮作用。二者分別由ESR1和ESR2基因編碼，Hu等[43]研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位組織中ESR2/ESR1比值高于正常人群，且與修訂版美國生殖醫(yī)學(xué)會評分呈正相關(guān)；ER-β可通過直接結(jié)合CD47啟動子，上調(diào)CD47表達，并屏蔽異位子宮內(nèi)膜細胞的吞噬作用實現(xiàn)免疫逃逸。

抗CD47可阻斷CD47/SIRP-α抑制信號并促進巨噬細胞的吞噬作用。因CD47在腫瘤細胞廣泛表達，其阻斷劑具有更廣譜的效應(yīng)，擁有更多潛在受益人群，這也為EMT的治療提供新思路。目前，抗CD47藥物并未正式批準上市，一部分藥物處于臨床實驗階段，未來仍需研究者長期探索[44]。

4""小結(jié)

免疫系統(tǒng)在EMT的早期啟動中起主導(dǎo)作用，慢性炎癥是其發(fā)病關(guān)鍵。在炎癥部位產(chǎn)生的促炎細胞因子可誘導(dǎo)免疫細胞在EMT病灶的表達，從而加劇局部免疫抑制，維持炎癥，并促進EMT病灶的增殖和侵襲[26，45]。腫瘤細胞利用免疫系統(tǒng)負向調(diào)節(jié)信號，通過表達共抑制信號受體分子逃避免疫細胞攻擊。EMT也具有類似惡性腫瘤的行為學(xué)傾向。EMT患者細胞免疫受損，T細胞對自身子宮內(nèi)膜的細胞毒性也受損，從這個角度來看，EMT生物學(xué)和腫瘤生物學(xué)存在多種交集。因此，基于細胞凋亡的腫瘤研究將為理解EMT的發(fā)病機制提供重要指導(dǎo)[1，46]。

異位子宮內(nèi)膜組織存在PD-L1過表達，從而抑制異位組織內(nèi)的T細胞活化，降低其細胞毒性反應(yīng)，產(chǎn)生免疫逃避[28]。CTLA-4與CD80/CD86結(jié)合產(chǎn)生抑制性信號，抑制效應(yīng)T細胞的激活，同時促進Treg細胞增殖，使淋巴細胞表面CTLA-4表達增加，最終使淋巴細胞進入無能狀態(tài)而產(chǎn)生免疫抑制[33]；SIRP-α與CD47結(jié)合后引發(fā)一連串事件，抑制巨噬細胞吞噬作用，傳遞“don’t-eat-me”信號，使異位細胞逃避免疫監(jiān)視[39-40]。

在上述3種免疫檢查點信號通路抑制劑的研究中，PD-1/PD-L1抑制劑的研究及應(yīng)用最廣泛，大量靶向藥物已批準上市，CTLA-4抑制劑也有部分藥物面世，但CD47單抗仍處于臨床實驗階段。目前免疫檢查點信號通路在EMT中的研究還較少，且主要集中于體內(nèi)及體外實驗，尚無相關(guān)臨床研究結(jié)果發(fā)布。綜上，免疫檢查點在EMT的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，但具體機制及應(yīng)用仍需進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–07）

（修回日期：2025–02–17）