[摘要]"室管膜瘤是一種少見的原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)上皮性腫瘤，可發(fā)生于所有年齡段，是最常見的兒童腦腫瘤之一。2021年，世界衛(wèi)生組織將室管膜瘤按組織病理學(xué)分子特征及解剖部位分為10個(gè)亞組，以精確反映室管膜瘤的生物學(xué)特性及患者預(yù)后。本文從影像學(xué)、組織病理學(xué)特征、分子特征、治療方法及預(yù)后等方面對(duì)室管膜瘤予以綜述。

[關(guān)鍵詞]"室管膜瘤；組織病理學(xué)；分子特征；治療方法；預(yù)后

[中圖分類號(hào)]"R739.41""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.06.023

室管膜瘤是一種少見的原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)上皮性腫瘤，起源于腦室、脊髓中央管、皮質(zhì)室管膜細(xì)胞。室管膜瘤可發(fā)生于各年齡段。在成年人中，室管膜瘤約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的5%；在兒童中，室管膜瘤約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10%[1]。室管膜瘤是最常見的兒童腦腫瘤之一[2]。2021年，世界衛(wèi)生組織（World"Health"Organization，WHO）按組織病理學(xué)分子特征及解剖部位將室管膜瘤重新分類為幕上室管膜瘤、后顱窩室管膜瘤和脊髓室管膜瘤3個(gè)分子亞型[3]。幕上室管膜瘤包括鋅指移位相關(guān)（zinc"finger"translocation"associated，ZFTA）融合型和Yes相關(guān)蛋白1（Yes-associated"protein"1，YAP1）融合型。根據(jù)甲基化分析結(jié)果，將后顱窩室管膜瘤分為后顱窩室管膜瘤A組（posterior"fossa"ependymoma"group"A，EPN_PFA）和后顱窩室管膜瘤B組（posterior"fossa"ependymoma"group"B，EPN_PFB）。除室管膜瘤下瘤及黏液乳頭型室管膜瘤外，新增脊髓室管膜瘤伴人N-myc原癌基因蛋白（human"N-myc"proto-oncogene"protein，MYCN）擴(kuò)增分子亞型。

1""室管膜瘤的影像學(xué)及組織病理學(xué)特征

1.1""影像學(xué)特征

幕上、后顱窩、脊髓3個(gè)解剖部位的室管膜瘤具有不同的影像學(xué)特征。幕上及后顱窩室管膜瘤起源于腦室，通常包含鈣化和囊性成分，并伴有不同程度的出血和不均勻強(qiáng)化；脊髓室管膜瘤鈣化較少見，囊性變、出血多見，可表現(xiàn)為“帽征”及脊髓中央管擴(kuò)張[4]。Sahu等[5]提出ZFTA融合型幕上室管膜瘤的磁共振圖像特征主要包括腫瘤位于腦室周圍或腦室內(nèi)、伴有囊性成分、壞死和長春花征，并發(fā)現(xiàn)ZFTA融合與囊性成分存在顯著關(guān)聯(lián)。EPN_PFA和EPN_PFB的影像學(xué)特點(diǎn)并不相同。EPN_PFA主要見于幼兒患者，常表現(xiàn)為腫瘤正中或外側(cè)組織出現(xiàn)鈣化，增強(qiáng)掃描后病灶呈不完全強(qiáng)化，可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)明顯腦積水和后顱窩孔浸潤；EPN_PFB主要見于青少年和成人，腫瘤通常為非鈣化腫塊，囊性為主，增強(qiáng)掃描后病灶可呈完全均勻強(qiáng)化[6]。

1.2""組織病理學(xué)特征

假菊形團(tuán)（腫瘤細(xì)胞呈放射狀圍繞在血管周圍，纖維突起形成一個(gè)無核區(qū)）是室管膜瘤典型的組織病理學(xué)特征，少數(shù)患者中可見真菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)（腫瘤細(xì)胞呈放射狀圍繞中心空的管腔形成，腔內(nèi)壁有一層界膜）。幕上室管膜瘤可見分支樣毛細(xì)血管，透明細(xì)胞表型在幕上室管膜瘤中也更為常見。室管膜瘤的腫瘤細(xì)胞大小較一致，細(xì)胞核呈圓形、橢圓形，細(xì)胞邊界不清晰，部分也可見伸長細(xì)胞。WHO推薦將有絲分裂活躍和微血管增生這兩個(gè)組織學(xué)特點(diǎn)作為室管膜瘤的高級(jí)別評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[7]。

2""室管膜瘤的分子學(xué)特征

2.1""幕上室管膜瘤，ZFTA融合陽性

室管膜瘤的1/3是幕上室管膜瘤，以ZFTA融合改變?yōu)橹?。ZFTA融合陽性主要發(fā)生于兒童及成年人。ZFTA是一種功能未知的基因，位于人染色體11q13.1上，其與多種轉(zhuǎn)錄共激活因子發(fā)生融合而導(dǎo)致室管膜瘤的發(fā)生。Kupp等[8]通過ZFTA融合易位相關(guān)研究提出，自發(fā)性核轉(zhuǎn)位、廣泛的染色質(zhì)結(jié)合及人體染色體重塑復(fù)合物SWI/SNF、乙?；笍?fù)合物SAGA和NuA4/Tip60組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶染色質(zhì)修飾復(fù)合物募集的三方轉(zhuǎn)化機(jī)制。ZFTA常與人RELA原癌基因，NF-kB亞基（RELA"proto-"oncogene，NF-kB"subunit，RELA）發(fā)生融合。RELA與炎癥和腫瘤等多種病理生理學(xué)過程密切相關(guān)。在外部刺激作用下，RELA從細(xì)胞質(zhì)中釋放出來并移位到細(xì)胞核中，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)[9-11]。位于核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路下游的細(xì)胞周期蛋白D1、p65（RELA基因編碼蛋白）和L1細(xì)胞黏附分子（L1"cell"adhesion"molecule，L1CAM）過表達(dá)[12]。在一項(xiàng)納入42例室管膜瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，p65、L1CAM共表達(dá)對(duì)幕上室管膜瘤伴RELA融合診斷有較高的指向性[13]。因此可選擇LICAM、p65作為診斷ZFTA-RLEA融合的初篩抗體。但當(dāng)L1CAM及p65均陰性時(shí)并無法排除ZFTA融合陽性的存在，因此最準(zhǔn)確的診斷方法依然是依靠分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)。ZFTA-RELA融合不僅發(fā)生于室管膜瘤，在惡性軟骨樣脂肪瘤中也見報(bào)道[14]。ZFTA可與主腦樣轉(zhuǎn)錄協(xié)同激活因子2（mastermind"like"transcriptional"coactivator"2，MAML2）、核受體共激活因子1/2（nuclear"receptor"coactivator"1/2，NCOA1/2）、雙同源框蛋白4（double"homeo-box"4，DUX4）、YAP1等基因發(fā)生融合，目前ZTFA-YAP1融合病例在室管膜瘤中僅報(bào)道1例，發(fā)生于脊髓[15-18]。

2.2""幕上室管膜瘤，YAP1融合陽性

幕上室管膜瘤伴YAP1融合陽性主要見于嬰兒，而在成人中極少見，發(fā)生率為6.0%～7.4%；YAP1主要與含策劃樣結(jié)構(gòu)域1（mastermind"like"domain"containing"1，MAMLD1）發(fā)生融合，但也有與具有序列相似性的家族118成員B（family"with"sequence"similarity"118"member"B，F(xiàn)AM118B）、MAML2發(fā)生融合的相關(guān)報(bào)道[7，19-20]。YAP1是Hippo信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄共激活因子和下游效應(yīng)子。Hippo信號(hào)通路的核心是激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)。哺乳動(dòng)物不育系20樣激酶1/2（mammalian"sterile"20-like"kinase"1/2，MST1/2）發(fā)生磷酸化并激活大腫瘤抑制子1/2（large"tumor"suppressor"1/2，LATS1/2），LATS1/2又磷酸化YAP/具有PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子（transcriptional"co-activator"with"PDZ-binding"motif，TAZ），通過泛素化途徑引發(fā)蛋白質(zhì)細(xì)胞質(zhì)定位和蛋白質(zhì)不穩(wěn)定。相反，LATS1/2去磷酸化后可穩(wěn)定YAP/TAZ蛋白并易位到細(xì)胞核，與轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)相關(guān)結(jié)構(gòu)域（transcriptional"enhanced"associate"domain，TEAD）1～4和其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制凋亡相關(guān)的基因表達(dá)[21-22]。Dadras等[22]指出YAP1融合蛋白在核凝聚物中的定位是YAP1介導(dǎo)的室管膜瘤形成的必要步驟，這為靶向治療YAP1融合相關(guān)室管膜瘤提供新思路。通過對(duì)小鼠腦腫瘤的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，Pajtler等[23]得出結(jié)論，YAP1-MAMLD1融合通過募集TEAD和核因子Ⅰ作為室管膜瘤的致癌驅(qū)動(dòng)因素發(fā)揮作用，提示可通過阻斷YAP1與核因子Ⅰ和TEAD轉(zhuǎn)錄因子之間的相互作用探究室管膜瘤的新治療方法。

2.3""后顱窩室管膜瘤

EPN_PFA主要發(fā)生于兒童，中位年齡為3歲，lt;4歲兒童后顱窩室管膜瘤幾乎都為EPN_PFA；EPN_PFB主要見于成人，中位年齡為30歲[2，7，24]。診斷EPN_PFA的標(biāo)準(zhǔn)是腫瘤細(xì)胞核中組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化（trimethylated"histone"H3"at"lysine"27，H3K27me3）的表達(dá)缺失。WHO推薦以腫瘤細(xì)胞核80%陽性染色作為臨界值，高于該臨界值可歸入EPN_PFB診斷。H3K27me3由多梳抑制復(fù)合物2（polycomb"repressive"complex"2，PRC2）產(chǎn)生，PRC2主要由Zeste基因增強(qiáng)子同源物2（enhancer"of"zeste"2"polycomb"repressive"complex"2，EZH2）、胚胎外胚層發(fā)育蛋白和Zeste"12同源物抑制子3部分核心亞基組成[25]。H3K27me3表達(dá)缺失與EHZ抑制蛋白（EZH"inhibitory"protein，EZHIP，既往稱為CXorf67）過表達(dá)密切相關(guān)。EZHIP過表達(dá)在PFA中較多見，但在室管膜瘤的其他分子組中并不常見[24，26]。研究表明EZHIP與PRC2結(jié)合并使H3K27me3表達(dá)水平降低[24-27]。9.4%的EPN_PFA中存在EZHIP突變，4.2%的EPN_PFA中存在組蛋白H3第27位賴氨酸突變?yōu)榧琢虬彼幔╤istone"H3"lysine"27-to-methionine"mutations，H3K27M），這兩種突變是相互排斥的，但均可抑制EZH2表達(dá)，使PRC2沉默轉(zhuǎn)錄驅(qū)動(dòng)基因，致驅(qū)動(dòng)基因無法被激活，H3K27me3蛋白表達(dá)缺失[26，28]。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，EPN_PFA患者復(fù)發(fā)時(shí)存在大規(guī)模染色體增加和丟失的情況，以1號(hào)染色體長臂（1q）增加和（或）6號(hào)染色體長臂（6q）缺失為主，揭示其可作為EPN_PFA患者預(yù)后的相關(guān)因素[29]。Cavalli等[30]將EPN_PFB分為5個(gè)亞型，組內(nèi)存在顯著的生物學(xué)異質(zhì)性，且13號(hào)染色體長臂（13q）的缺失與EPN_PFB不良預(yù)后相關(guān)，這比染色體1q的增加更可靠，PFB也表現(xiàn)出多種染色體畸變，包括單體的6號(hào)染色體、三體的18號(hào)染色體、22號(hào)染色體長臂缺失、1q增加等。

2.4""脊髓室管膜瘤

脊髓室管膜瘤主要發(fā)生在頸椎，其次是胸椎和腰椎，大多數(shù)存在2型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis"type"2，NF2）基因突變，中位年齡41歲[4，7]。SPN-"MYCN是2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)室管膜瘤分類中新增的一組具有侵襲性的分子亞型。該亞型非常罕見，僅有少數(shù)病例報(bào)道，且在SPN-MYCN相關(guān)病例報(bào)道中一般未見NF2基因突變[31-34]。在WHO"3級(jí)脊髓室管膜瘤中，MYCN擴(kuò)增頻率顯著增高，與無MYCN擴(kuò)增的患者相比，MYCN擴(kuò)增患者的疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展趨勢(shì)增加，且SPN-MYCN患者易發(fā)生彌漫性輕腦膜擴(kuò)散和脊髓浸潤性侵犯，預(yù)后不良[31-34]。盡管MYCN可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長相關(guān)基因的表達(dá)，且其擴(kuò)增可加速腫瘤生長，但MYCN擴(kuò)增在脊髓室管膜瘤進(jìn)展中的作用機(jī)制尚不清楚。MYCN擴(kuò)增也不是脊髓室管膜瘤特有的，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中均有發(fā)現(xiàn)該基因的表達(dá)發(fā)生改變[35-39]。

2.5""黏液乳頭型室管膜瘤

黏液乳頭型室管膜瘤（myxopapillary"ependymoma，MPE）是一種少見的、生長緩慢的室管膜瘤亞型，多見于成人，幾乎只發(fā)生于脊髓圓錐和終絲位置，其在顱內(nèi)報(bào)道較少見，顱外也可見該腫瘤的發(fā)生[40-41]。2021年WHO將MPE從組織學(xué)分級(jí)1級(jí)上調(diào)為2級(jí)，認(rèn)為其有一定的局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移傾向。MPE典型的組織學(xué)特征為腫瘤細(xì)胞以乳頭狀的方式在玻璃樣纖維血管周圍呈放射狀排列，血管周圍和微囊中含有嗜堿性黏液樣物質(zhì)[2，7]。目前研究認(rèn)為MPE可能由Warburg代謝表型所驅(qū)動(dòng)，使Warburg代謝表型相關(guān)的關(guān)鍵酶如己糖激酶2、丙酮酸激酶M2、丙酮酸脫氫酶激酶表達(dá)水平出現(xiàn)上調(diào)[42]；其特征性分子改變是存在16號(hào)染色體增加和10號(hào)染色體缺失[43]。

3""室管膜瘤的治療方式及預(yù)后

3.1""手術(shù)治療

多項(xiàng)研究表明，手術(shù)是治療室管膜瘤的關(guān)鍵方法且與腫瘤復(fù)發(fā)及患者預(yù)后密切相關(guān)[44-47]。腫瘤全部切除患者相較于腫瘤部分切除患者的5年無進(jìn)展生存期（progression"free"survival，PFS）及總生存期（overall"survival，OS）更長。在Malhotra等[48]的研究中，手術(shù)全切（gross"total"resection，GTR）可提高室管膜瘤患者的生存率。GTR/近乎全切除已成為室管膜瘤最重要的預(yù)后因素。此外，對(duì)無法進(jìn)行GTR的患者需輔助放療或化療。

3.2""放療

放療是一種有效的輔助治療方法，尤其是在腫瘤未完全切除的情況下，或?qū)HO"3級(jí)室管膜瘤。放療可提高室管膜瘤患者的生存率并延緩腫瘤復(fù)發(fā)。一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)356例室管膜瘤患者進(jìn)行為期5年的隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后立即行適形放療患者的5年無事件生存率與腫瘤分級(jí)具有相關(guān)性，但與年齡、腫瘤位置、RELA融合狀態(tài)、PFA/PFB分型無相關(guān)性[46]。在另一項(xiàng)482例室管膜瘤患者的研究中，無論是WHO"2級(jí)還是3級(jí)患者，放療組的10年OS均高于未放療組，表明放療可提高室管膜瘤患者的OS[47]。另一項(xiàng)前瞻性KiProReg研究對(duì)105例中位年齡為2.8歲（0.9～17.0歲）的室管膜瘤患者進(jìn)行質(zhì)子治療（proton"therapy，PT），患者的3年OS和PFS分別為93.7%和55.6%，研究認(rèn)為PT對(duì)治療局限性室管膜瘤患者是有效的，且患者耐受性良好[49]。Rudà等[44]也提出對(duì)WHO"2級(jí)或3級(jí)顱內(nèi)室管膜瘤患兒而言，無論殘留腫瘤體積大小如何，手術(shù)后均應(yīng)進(jìn)行局部放療。在成人室管膜瘤患者中，放療適用于WHO"3級(jí)患者及WHO"2級(jí)室管膜瘤切除不完全患者。而單獨(dú)化療推薦僅用于lt;12個(gè)月患兒及無法再接受手術(shù)和放療的復(fù)發(fā)性成人患者中。綜上，放療是一種除手術(shù)治療外的有效治療方法，與手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用可提高患者的生存率。

3.3""化療

化療是一種有爭議的治療方法。嬰幼兒患者神經(jīng)易受到放療損害，因此當(dāng)無法進(jìn)行放療時(shí)，可通過化療控制腫瘤的生長。在一項(xiàng)89例3歲以下室管膜瘤患兒的研究中，患兒的5年生存率為76%，說明通過化療可避免或推遲嬰幼兒的放療，但不影響患兒的生存率[50]。Gilbert等[51]應(yīng)用替莫唑胺和拉帕替尼治療復(fù)發(fā)性室管膜瘤，結(jié)果顯示患者的中位PFS為7.8個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的PFS分別為55%和38%，且大多數(shù)患者的中重度疼痛及其他疾病相關(guān)癥狀得到緩解。綜上，對(duì)無法進(jìn)行手術(shù)及放療的嬰幼兒患者及復(fù)發(fā)性患者可考慮化療。

3.4""潛在靶向治療

室管膜瘤分子研究的不斷進(jìn)展為研究開發(fā)新的靶向藥物提供新方向。目前新療法包括酪氨酸激酶抑制劑、端粒酶抑制劑、抗VEGF治療及免疫治療等[52]。但由于血–腦脊液屏障的存在及腫瘤的異質(zhì)性使新療法研究進(jìn)展困難。目前尚無相關(guān)療法可用于室管膜瘤的臨床治療。但隨著分子時(shí)代的發(fā)展，更精確受益的治療方法終將到來。

4""結(jié)語

室管膜瘤的分子分型更清晰地反映其腫瘤的異質(zhì)性，為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)這類疾病并為精準(zhǔn)靶向治療提供基礎(chǔ)。分子分型還與患者預(yù)后密切相關(guān)，其中伴有ZFTA、MYCN分子改變及PFA亞組的室管膜瘤常伴隨更差的預(yù)后。目前對(duì)室管膜瘤最有效的治療方法是手術(shù)治療，術(shù)后輔助放療及化療依據(jù)個(gè)體情況而定，新興療法需進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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