摘要：目的探討絕經(jīng)時(shí)間、絕經(jīng)年齡與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，為臨床早期防治NAFLD提供依據(jù)。方法收集2017年1月—2021年12月就診于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃肝膽病科門診的373例絕經(jīng)后女性患者的基本信息、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)時(shí)間及是否患有NAFLD。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；采用Logistic回歸分析絕經(jīng)時(shí)間、年齡與NAFLD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度（OR）及95%CI，采用限制性立方樣條法（RCS）分析絕經(jīng)時(shí)間、年齡與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的劑量反應(yīng)關(guān)系。結(jié)果與正常絕經(jīng)和晚期絕經(jīng)者相比，早期絕經(jīng)者的NAFLD患病率、肝脂肪變性和肝纖維化分級(jí)程度均較高（P值均lt;0.05）。調(diào)整年齡、初潮年齡等混雜因素后，與絕經(jīng)時(shí)間≤3年相比，絕經(jīng)時(shí)間gt;3年者NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)為前者的4.80倍（95%CI：1.93～11.95，P=0.001）；與正常絕經(jīng)年齡者相比，早期絕經(jīng)年齡者和晚期絕經(jīng)年齡者NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)分別為前者的8.14倍（95%CI：1.77～37.58，P=0.007）和0.09倍（95%CI：0.03～0.32，Plt;0.001）。絕經(jīng)時(shí)間、絕經(jīng)年齡與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)劑量-反應(yīng)關(guān)系，絕經(jīng)時(shí)間與NAFLD患病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度呈正相關(guān)，而絕經(jīng)年齡與NAFLD患病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論絕經(jīng)時(shí)間越長(zhǎng)、絕經(jīng)年齡越早者患NAFLD風(fēng)險(xiǎn)越高。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝??；絕經(jīng)期；限制性立方樣條

基金項(xiàng)目：第二屆全國(guó)名中醫(yī)工作室建設(shè)項(xiàng)目（國(guó)中醫(yī)藥辦人教函［2022］245號(hào)）；河南省中醫(yī)學(xué)雙一流創(chuàng)建科學(xué)研究專項(xiàng)（HSRP-DECTCM-2023-3-13）；河南省特色骨干學(xué)科中醫(yī)學(xué)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（STG-ZYXKY-2020024）

Association of menopausal time and menopausal age with nonalcoholic fatty liver disease：An analysis based on a restricted cubic spline model

ZHAO Chenlu1，MA Suping1，SHANG Dongfang1，LIUSutong1，LIU Xiaoyan1，ZHENG Yuanyuan2，ZHAO Wenxia1

1.Department of Spleen，Stomach，Liver and Gallbladder Diseases，The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China；2.The First Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China

Corresponding author：ZHAO Wenxia，zhao-wenxia@163.com（ORCID：0000-0001-6666-9469）

Abstract：Objective To investigate the association of menopausal time and menopausal age with the risk of nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD），and to provide a basis for the early prevention and treatment of NAFLD in clinical practice.Methods Related data were collected from 373 postmenopausal women who attended the outpatient service of Department of Spleen，Stomach，Liver and Gallbladder Diseases，The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，from January 2017 to December 2021，including general information，menopausal age，menopausal time，and presence or absence of NAFLD.The chi-square test was used for comparison of categorical data；the independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups，and the Wilcoxon rank-sum test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups.A Logistic regression analysis was used to calculate the association intensity and 95%confidence interval（95%CI）of menopausal time and menopausal age for the risk of NAFLD，and the restricted cubic spline（RCS）method was used to investigate the dose-response relationship between menopausal time/age and the risk of NAFLD.Results Compared with the women with normal menopause or late menopause，the women with early menopause had a higher prevalence rate of NAFLD anda higher degree of steatosis and fibrosis（all Plt;0.05）.After adjustment for the confounding factors such as age and age of menarche，the risk of NAFLD in women with a menopausal time ofgt;3 years was 4.80（95%CI：1.93—11.95，P=0.001）times that in women with a menopausal time of≤3 years，and the risk of NAFLD in women with early or late menopause was 8.14 times（95%CI：1.77—37.58，P=0.007）and 0.09 times（95%CI：0.03—0.32，Plt;0.001），respectively，that in those with a normal menopausal age.There is a dose-response relationship between menopausal time/age and the risk of NAFLD.Menopausal time is positively correlated with the association intensity of NAFLD，while menopausal age is negatively correlated with the association intensity of NAFLD.Conclusion The longer the menopause time and the earlier the menopause age，the ligher the risk of NAFLD.

Key words：Non-alcoholic Fatty Liver Disease；Menopause；Restricted Cubic Spline

Research funding：The Second National Famous Chinese Medicine Studio Construction Project（National Office of Traditional Chinese Medicine［2022］No.245）；Henan Province Traditional Chinese Medicine Double First-class Creation Scientific Research Project（HSRP-DECTCM-2023-3-13）；Construction Project of Traditional Chinese Medicine Discipline in Henan Province（STG-ZYXKY-2020024）

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是常見的慢性肝病，組織學(xué)以肝臟脂肪積聚為特征，在疾病進(jìn)展過程中可見肝脂肪變性、肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌［1］。多項(xiàng)流行病學(xué)研究［1-2］顯示，NAFLD發(fā)病具有性別差異，年齡lt;50歲時(shí)男性為NAFLD主要發(fā)病人群，50歲以后女性逐漸成為NAFLD高發(fā)人群，且與育齡期女性相比，隨著女性月經(jīng)紊亂至絕經(jīng)后期其NAFLD發(fā)病率也顯著升高?？梢娊^經(jīng)是女性發(fā)生NAFLD不可忽視的危險(xiǎn)因素之一。有研究［3］報(bào)道，絕經(jīng)時(shí)間越長(zhǎng)，NAFLD相關(guān)肝纖維化程度越重。但絕經(jīng)時(shí)間、絕經(jīng)年齡與NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系仍有待研究。因此，本研究采用Logistic回歸模型和限制性立方樣條法（RCS）模型相結(jié)合分析絕經(jīng)時(shí)間、絕經(jīng)年齡與NAFLD的關(guān)系。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象本研究基于東華標(biāo)準(zhǔn)版數(shù)字化醫(yī)院信息管理系統(tǒng)的臨床數(shù)據(jù)，以2017年1月—2021年12月就診于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃肝膽病科門診的絕經(jīng)后女性為研究對(duì)象。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)絕經(jīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南2023版》［4］：40歲以上女性停經(jīng)12個(gè)月，排除妊娠及其他可能導(dǎo)致閉經(jīng)的疾病后，則可臨床診斷為絕經(jīng)。其本質(zhì)是卵巢功能的衰竭。其中，早期絕經(jīng)定義為女性46歲前月經(jīng)永久停止；晚期絕經(jīng)定義為女性55歲后月經(jīng)永久停止；正常絕經(jīng)定義為女性47～54歲月經(jīng)永久停止。NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》［5］：（1）無飲酒史（飲酒折含乙醇量男性lt;30 g/d，女性lt;20 g/d）和其他可以導(dǎo)致脂肪肝的特定原因；（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等；?）肝組織學(xué)符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）影像學(xué)表現(xiàn)，B超或CT檢查提示脂肪肝。符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且無其他原因可供解釋。肝脂肪變性、肝纖維化評(píng)估和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南（2019年版）》［6］和相關(guān)文獻(xiàn)［7］：本研究采用無創(chuàng)肝纖維化檢測(cè)控制衰減指數(shù)（CAP）評(píng)估肝脂肪變性，采用無創(chuàng)診斷模型肝硬度值（LSM）、AST/PLT比值（APRI）和肝纖維化指數(shù)-4（FIB-4）評(píng)估肝纖維化狀態(tài)。APRI=［（AST/正常值上限）×100/PLT（109/L）］；FIB-4=（年齡×AST）/（PLT×）。其中，將CAPgt;274 dB/m、CAPgt;290 dB/m、CAPgt;302 dB/m分別定義為S1級(jí)、S2級(jí)、S3級(jí)肝脂肪變性；將LSMgt;8.2 kPa、LSMgt;9.7 kPa、LSMgt;13.6 kPa分別定義為F2級(jí)、F3級(jí)、F4級(jí)肝纖維化。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡在40～65歲；（2）絕經(jīng)后女性；（3）病歷信息相對(duì)完整者。同時(shí)滿足上述各項(xiàng)納入標(biāo)準(zhǔn)者方可納入。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)（1）近3個(gè)月行雌、孕激素替代治療者；（2）長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、甲狀腺治療藥物、利尿劑等引起血脂異常的患者；（3）飲酒史（飲酒折含乙醇量≥20 g/d）和其他可以導(dǎo)致脂肪肝的特定原因；（4）合并病毒性肝炎、妊娠性脂肪肝、藥物性肝炎、肝衰竭、肝癌等肝臟疾??；（5）嚴(yán)重心、腦、腎、造血系統(tǒng)疾病和精神病患者；（6）病歷信息不全者。符合上述各項(xiàng)中一項(xiàng)即予以排除。

1.5研究方法（1）編制數(shù)據(jù)記錄表格：編制統(tǒng)一數(shù)據(jù)記錄表，將患者從1開始編號(hào)，記錄以下資料。①人口學(xué)特征（年齡、職業(yè)）；②絕經(jīng)相關(guān)信息（絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)時(shí)間、初潮年齡、有無卵巢切除術(shù)）；③既往史（肥胖、糖尿病或糖耐量受損、高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥、心血管疾病、焦慮、圍絕經(jīng)期綜合征）；④人體學(xué)指標(biāo)（身高、體質(zhì)量、BMI、腰圍）；⑤實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)［肝功能（ALT、AST、GGT）、血常規(guī)（PLT）、血脂（TG、TC、HDL、LDL）、空腹血糖（FBG）、血尿酸（UA）、雌二醇（E2）、游離脂肪酸（FFA）、CAP］；⑥肝纖維化評(píng)分（LSM、APRI、FIB-4）。（2）記錄時(shí)間：記錄期間多次就診者錄入第一次就診信息。（3）建立EpiData數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入：根據(jù)病例觀察表的項(xiàng)目采用EpiData 3.1軟件建立相應(yīng)的錄入程序，并設(shè)定錄入時(shí)的邏輯條件，對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行試運(yùn)行，進(jìn)而建立本試驗(yàn)專用的數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)。采用雙人進(jìn)行數(shù)據(jù)同步錄入。對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)采用EpiData 3.1軟件中的核查功能進(jìn)行查對(duì)，針對(duì)報(bào)告不一致的結(jié)果，核對(duì)原始病例觀察表，予以更正。再隨機(jī)抽取10份病例報(bào)告表和數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以確保數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)與病例觀察表中的結(jié)果一致。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Graphad Prism 8.0、R 4.2.1軟件作圖。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。采用Logistic回歸模型和RCS模型相結(jié)合分析絕經(jīng)年齡和絕經(jīng)時(shí)間與NAFLD的關(guān)聯(lián)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料本研究最終納入373例已絕經(jīng)女性，年齡最大者為65歲，最小者為41歲，平均（54.80±0.36）歲；最大絕經(jīng)年齡為58歲，最小絕經(jīng)年齡為40歲，平均絕經(jīng)年齡為（50.02±0.21）歲；最長(zhǎng)絕經(jīng)時(shí)間為17年，最短絕經(jīng)時(shí)間為1年，平均絕經(jīng)時(shí)間為（4.79±0.22）年；平均初潮年齡為（13.12±0.06）歲；早期絕經(jīng)者共67例，占比18.0%，正常絕經(jīng)者共253例，占比67.8%，晚期絕經(jīng)者共53例，占比14.2%；手術(shù)絕經(jīng)者共57例，占比15.3%，自然絕經(jīng)者共316例，占比84.7%。

將373例研究人群按照是否患有NAFLD進(jìn)行分組，其中合并NAFLD者266例，非NAFLD者107例。在絕經(jīng)后女性人群中，合并NAFLD者絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)時(shí)間、BMI、腰圍、肥胖、ALT、AST、GGT、TG、TC、HDL、LDL、FFA、UA、CAP、LSM、FIB-4及APRI與非NAFLD者相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均lt;0.05）（表1）。

2.2絕經(jīng)后女性NAFLD患病、肝脂肪變性、肝纖維化分級(jí)百分比根據(jù)絕經(jīng)年齡早晚進(jìn)行分組分析，結(jié)果顯示，與正常絕經(jīng)組和晚期絕經(jīng)組相比，早期絕經(jīng)組的NAFLD患病率、肝脂肪變性和肝纖維化分級(jí)程度均較高（P值均lt;0.05）（表2，圖1）。

2.3絕經(jīng)時(shí)間、年齡與NAFLD患病的Logistic回歸分析采用Logistic回歸分析絕經(jīng)時(shí)間、年齡與NAFLD患病的相關(guān)性，以絕經(jīng)時(shí)間為自變量，根據(jù)其中位數(shù)分為≤3年和gt;3年，是否患有NAFLD為因變量，單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與絕經(jīng)時(shí)間≤3年相比，絕經(jīng)時(shí)間gt;3年者患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)較高（OR=1.74，95%CI：1.10～2.77）。在校正了年齡、初潮年齡和絕經(jīng)年齡后，與絕經(jīng)時(shí)間≤3年相比，絕經(jīng)時(shí)間gt;3年者NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)為前者的3.11倍（95%CI：1.72～5.62）。進(jìn)一步校正BMI、腰圍、是否肥胖、ALT、AST、GGT、TG、TC、HDL、LDL、FFA、UA、E2、CAP、LSM、FIB-4、APRI等混雜因素，與絕經(jīng)時(shí)間≤3年相比，絕經(jīng)時(shí)間gt;3年者NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)為前者的4.80倍（95%CI：1.93～11.95）（表3）。

以絕經(jīng)年齡為自變量，是否患有NAFLD為因變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析顯示，與正常絕經(jīng)者相比，早期絕經(jīng)者患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)較高（OR=2.07，95%CI：1.02～4.16），晚期絕經(jīng)者患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)降低（OR=0.53，95%CI：0.29～0.97）。在校正了年齡、初潮年齡和絕經(jīng)時(shí)間后，與正常絕經(jīng)者相比，早期絕經(jīng)者和晚期絕經(jīng)者NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)分別為前者的8.77倍（95%CI：3.18～24.19）和0.30倍（95%CI：0.14～0.64）。進(jìn)一步校正BMI、腰圍、是否肥胖、ALT、AST、GGT、TG、TC、HDL、LDL、FFA、UA、E2、CAP、LSM、FIB-4、APRI等混雜因素，與正常絕經(jīng)者相比，早期絕經(jīng)者和晚期絕經(jīng)者NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)分別為前者的8.14倍（95%CI：1.77～37.58）和0.09倍（95%CI：0.03～0.32）（表3）。

2.4絕經(jīng)時(shí)間、年齡與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的劑量-反應(yīng)關(guān)系采用R語言“anova（）”函數(shù)包分別對(duì)絕經(jīng)時(shí)間、年齡與NAFLD患病進(jìn)行非線性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示絕經(jīng)時(shí)間、年齡與NAFLD患病之間均存在非線性關(guān)系（非線性檢驗(yàn)Pnonlinearlt;0.001）。因此進(jìn)一步采用RCS分析連續(xù)型變量絕經(jīng)年齡和絕經(jīng)時(shí)間與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)的劑量-反應(yīng)關(guān)系（圖2）。

圖中橫坐標(biāo)為絕經(jīng)時(shí)間（圖2a）或絕經(jīng)年齡（圖2b）的連續(xù)變化，縱坐標(biāo)為相對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)值（OR），上下陰影范圍表示95%CI。調(diào)整年齡、初潮年齡、BMI、腰圍、是否肥胖、ALT、AST、GGT、TG、TC、HDL、LDL、FFA、UA、E2、CAP、LSM、FIB-4、APRI后，絕經(jīng)時(shí)間與NAFLD患病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度呈正相關(guān)（圖2a），而絕經(jīng)年齡與NAFLD患病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)（圖2b）。

3討論

NAFLD已成為全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，全球發(fā)病率約為25%，中國(guó)發(fā)病率為6.3%～27.0%［8］，已經(jīng)成為我國(guó)第一大慢性肝病。預(yù)計(jì)至2030年，全球?qū)⒂?2億女性進(jìn)入絕經(jīng)期，我國(guó)將有2.8億［9］。絕經(jīng)后女性發(fā)生肥胖、脂代謝紊亂、NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（32%～58%），即使調(diào)整年齡和BMI等混雜因素，絕經(jīng)后女性發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)仍較絕經(jīng)前女性增加［10］?？梢娊^經(jīng)是絕經(jīng)后人群患NAFLD的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。

有臨床研究［11］報(bào)道，采用CT或MRI均觀察到絕經(jīng)后女性腹部脂肪組織增加，且在排除年齡因素后仍存在此現(xiàn)象。在絕經(jīng)過渡期，內(nèi)臟腹部脂肪從絕經(jīng)前占全身脂肪的5%～8%增加到絕經(jīng)后的15%～20%［12］。這些數(shù)據(jù)表明，雌激素缺乏可以引起脂肪的重新分布，以內(nèi)臟脂肪分布為主。內(nèi)臟腹部脂肪分解形成FFA的能力明顯高于其他部位脂肪組織，且形成的FFA更容易通過門靜脈進(jìn)入肝臟，當(dāng)其超出肝臟處理能力時(shí)，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂毒性增加、肝內(nèi)TG含量升高，造成氧化應(yīng)激、炎癥因子激活、肝星狀細(xì)胞活化等一系列病理反應(yīng)，推動(dòng)NAFLD進(jìn)展。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，373例絕經(jīng)后女性的絕經(jīng)年齡為（50.02±0.21）歲，與我國(guó)其他省份研究的結(jié)果一致，江蘇?。?3］、廣東?。?4］地區(qū)女性平均絕經(jīng)年齡分別為50歲、50.76歲。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，平均初潮年齡為（13.12±0.06）歲，我國(guó)2000年后女性的平均初潮年齡為12.60歲［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常絕經(jīng)組和晚期絕經(jīng)組相比，早期絕經(jīng)組的NAFLD患病率、肝脂肪變性和肝纖維化分級(jí)程度均更高（P值均lt;0.05）。這與吳宗妍等［16］、Klair等［3］的研究結(jié)果一致。吳宗妍等［16］發(fā)現(xiàn)肝纖維化分期為S1～S4期絕經(jīng)后NAFLD肝纖維化患者的絕經(jīng)時(shí)間、雌激素缺乏時(shí)間與肝纖維化分期呈正相關(guān)。Klair等［3］發(fā)現(xiàn)在調(diào)整初潮年齡、腰圍、BMI、吸煙、飲酒、高血壓、2型糖尿病、激素替代療法后，過早絕經(jīng)和較長(zhǎng)的雌激素缺乏可能會(huì)增加NAFLD肝纖維化的嚴(yán)重程度。單基因測(cè)序研究［17］表明，單核苷酸多態(tài)性改變可能增加了絕經(jīng)后女性NAFLD患者的纖維化易感性。本研究RCS分析顯示，絕經(jīng)年齡和絕經(jīng)時(shí)間與NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)劑量-反應(yīng)關(guān)系，絕經(jīng)年齡與NAFLD患病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)，而絕經(jīng)時(shí)間與NAFLD患病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度呈正相關(guān)。提示絕經(jīng)過早和絕經(jīng)時(shí)間過長(zhǎng)可能增加NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)?；诙囗?xiàng)臨床及基礎(chǔ)研究背景，Lee等［18］進(jìn)一步深入研究，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充雌激素具有改善模型鼠的肝脂肪變性、抑制肝纖維化、減輕體質(zhì)量、改善糖代謝的作用。基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)雌激素具有良好的抗NAFLD作用，但臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雌激素在降低絕經(jīng)后NAFLD患病率的同時(shí)存在增加心血管疾患、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［19］。這也是雌激素替代療法在絕經(jīng)后NAFLD臨床使用受限的原因。植物雌激素是一類存在于植物中的雜環(huán)多酚類化合物，其結(jié)構(gòu)與17β-雌二醇相似，能夠與雌激素受體結(jié)合發(fā)揮雌激素效應(yīng)［20］，植物雌激素防治絕經(jīng)后NAFLD也成為進(jìn)一步深入研究的方向。

目前國(guó)內(nèi)外研究均證實(shí)絕經(jīng)后女性患NAFLD風(fēng)險(xiǎn)升高，NAFLD發(fā)病具有性別差異已被認(rèn)可。但在一般人群中，女性NAFLD患病率以及絕經(jīng)后女性NAFLD患病率尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)，本研究?jī)H納入單一臨床科室就診的絕經(jīng)后女性患者，樣本量較少，未來應(yīng)對(duì)一般女性人群進(jìn)行大規(guī)模的長(zhǎng)期隨訪，以確定絕經(jīng)后女性NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和流行病學(xué)特征。

綜上所述，臨床應(yīng)對(duì)早期絕經(jīng)者、絕經(jīng)時(shí)間較長(zhǎng)者加強(qiáng)NAFLD的篩查和管理，為預(yù)防絕經(jīng)后NAFLD患病提供機(jī)會(huì)窗口。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022年2月經(jīng)由河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2022HL-104-01。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：趙晨露負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；尚東方、劉素彤、鄭瑗瑗參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；趙文霞、馬素平、劉曉彥負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

參考文獻(xiàn)：

[1]DISTEFANO JK.NAFLD and NASH in postmenopausal women：Impli?cations for diagnosis and treatment[J].Endocrinology，2020，161（10）：bqaa134.DOI：10.1210/endocr/bqaa134.

[2]BENCE KK，BIRNBAUM MJ.Metabolic drivers of non-alcoholic fatty liver dis?ease[J].Mol Metab，2021，50：101143.DOI：10.1016/j.molmet.2020.101143.

[3]KLAIR JS，YANG JD，ABDELMALEK MF，et al.A longer duration of es?trogen deficiency increases fibrosis risk among postmenopausal women with nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology，2016，64（1）：85-91.DOI：10.1002/hep.28514.

[4]Menopausal Group of Obstetrics and Gynecology Branch of Chinese Medical Association.The 2023 Chinese menopause symptom manage?ment and menopausal hormone therapy guidelines[J].Chin J Obstet Gynecol，2023，58（1）：4-21.DOI：10.3760/cma.j.cn112141-20221118-00706.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組.中國(guó)絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南2023版[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2023，58（1）：4-21.DOI：10.3760/cma.j.cn112141-20221118-00706.

[5]National Workshop on Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease，Chi?nese Society of Hepatology，Chinese Medical Association;Fatty Liver Expert Committee，Chinese Medical Doctor Association.Guidelines of prevention and treatment for nonalcoholic fatty liver disease：A 2018 update[J].J Clin Hepatol，2018，34（5）：947-957.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2018.05.007.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)脂肪性肝病專家委員會(huì).非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）[J].臨床肝膽病雜志，2018，34（5）：947-957.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2018.05.007.

[6]Liver Disease Committee，Chinese Association of Integrative Medicine.Guidelines for the diagnosis and treatment of liver fibrosis in integrative medicine practice（2019）[J].J Clin Hepatol，2019，35（7）：1444-1449.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2019.07.007.

中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì).肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南（2019年版）[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（7）：1444-1449.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2019.07.007.

[7]EDDOWES PJ，SASSO M，ALLISON M，et al.Accuracy of FibroScan controlled attenuation parameter and liver stiffness measurement in assessing steatosis and fibrosis in patients with nonalcoholic fattyliver disease[J].Gastroenterology，2019，156（6）：1717-1730.DOI：10.1053/j.gastro.2019.01.042.

[8]YOUNOSSI ZM，KOENIG AB，WYMER M，et al.Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of preva?lence，incidence，and outcomes[J].Hepatology，2016，64（1）：73-84.DOI：10.1002/hep.28431.

[9]ROBEVA R，MLADENOVI?D，VESKOVI?M，et al.The interplay be?tween metabolic dysregulations and non-alcoholic fatty liver disease in women after menopause[J].Maturitas，2021，151：22-30.DOI：10.1016/j.maturitas.2021.06.012.

[10]LOBO RA，GOMPEL A.Management of menopause：A view towards pre?vention[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2022，10（6）：457-470.DOI：10.1016/S2213-8587（21）00269-2.

[11]GEORGIOPOULOS G，KONTOGIANNIS C，STAKOS D，et al.Abdomi?nal fat tissue echogenicity：A marker of morbid obesity[J].J Clin Endo?crinol Metab，2019，104（2）：301-311.DOI：10.1210/jc.2018-01301.

[12]JEONG HG，PARK H.Metabolic disorders in menopause[J].Me?tabolites，2022，12（10）：954.DOI：10.3390/metabo12100954.

[13]WANG XY，WANG LH，DI JL，et al.Prevalence and risk factors for meno?pausal symptoms in middle-aged Chinese women：A community-based cross-sectional study[J].Menopause，2021，28（11）：1271-1278.DOI：10.1097/GME.0000000000001850.

[14]WU YJ，ZHANG WS，ZHU F，et al.Correlation between natural meno?pause age and postmenopausal metabolic syndrome[J].Chin J Prev Med，2023，57（3）：433-437.DOI：10.3760/cma.j.cn112150-20220601-00560.

吳永君，張維森，朱峰，等.自然絕經(jīng)年齡與絕經(jīng)后代謝綜合征的相關(guān)性研究[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2023，57（3）：433-437.DOI：10.3760/cma.j.cn112150-20220601-00560.

[15]MENG X，LI SY，DUAN WH，et al.Secular trend of age at menarche in Chinese adolescents born from 1973 to 2004[J].Pediatrics，2017，140（2）：e20170085.DOI：10.1542/peds.2017-0085.

[16]WU ZY，XU YW，ZHANG LM.Correlation analysis of liver fibrosis with menopausal time and estrogen deficiency time in female patients with NAFLD[J].Chin Hepatol，2019，24（10）：1182-1184.DOI：10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2019.10.032.

吳宗妍，徐優(yōu)文，張立梅.NAFLD女性患者肝纖維化與絕經(jīng)時(shí)間和雌激素缺乏時(shí)間的相關(guān)性分析[J].肝臟，2019，24（10）：1182-1184.DOI：10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2019.10.032.

[17]WEGERMANN K，GARRETT ME，ZHENG JY，et al.Sex and meno?pause modify the effect of single nucleotide polymorphism genotypes on fibrosis in NAFLD[J].Hepatol Commun，2021，5（4）：598-607.DOI：10.1002/hep4.1668.

[18]LEE YH，SON JY，KIM KS，et al.Estrogen deficiency potentiates thioacetamide-induced hepatic fibrosis in sprague-dawley rats[J].Int J Mol Sci，2019，20（15）：3709.DOI：10.3390/ijms20153709.

[19]DOTLIC J，NICEVIC S，KURTAGIC I，et al.Hormonal therapy in meno?pausal transition：Implications for improvement of health-related qual?ity of life[J].Gynecol Endocrinol，2020，36（4）：327-332.DOI：10.1080/09513590.2019.1676409.

[20]CAI XY，ZHANG ZJ.Pharmacological effects of phytoestrogens and re?search progress of related traditional Chinese medicine[J].Res Pract Chin Med，2020，34（2）：75-78，86.DOI：10.13728/j.1673-6427.2020.02.015.

蔡心銀，張紫佳.植物雌激素藥理作用及相關(guān)中藥的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代中藥研究與實(shí)踐，2020，34（2）：75-78，86.DOI：10.13728/j.1673-6427.2020.02.015.

收稿日期：2024-06-29；錄用日期：2024-08-19

本文編輯：王亞南