摘要：目的 本研究項(xiàng)目計(jì)劃采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接模擬作為主要的研究手段，深入探索生脈陷胸湯在治療冠狀動脈心臟?。╟oronary heart disease，CHD）中的作用機(jī)制和潛在療效。方法 通過使用TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索“丹參”、“人參”、“瓜蔞皮”、“法半夏”、“炙甘草”、“黃連”、“五味子”、“砂仁”，以及文獻(xiàn)收集“麥冬”中的有效成分及對應(yīng)的靶蛋白的篩選；使用GeneCard、OMIM、DisGeNET數(shù)據(jù)庫選出與CHD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的作用靶點(diǎn)。運(yùn)用STRING數(shù)據(jù)庫以及Cytoscape軟件構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖，并運(yùn)用Cytoscape軟件構(gòu)建“中藥—組分—靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖。利用R軟件對中藥—疾病交集靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG和GO富集分析。使用AutoDockTools-1.5.6 進(jìn)行分子模擬對接。結(jié)果 在治療冠心病（CHD）方面，生脈陷胸湯的核心成分主要包括槲皮素（quercetin）、木犀草素（luteolin）、異鼠李素（isorhamnetin）、山柰酚（kaempferol）、丹參酮IIa（tanshinone IIa）、β-谷甾醇（beta-sitosterol）、柚皮素（naringenin）、刺芒柄花素（formononetin）、二氫丹參內(nèi)酯（dihydrotanshinlactone）、以及7-甲氧基-2-甲基異黃酮（7-Methoxy-2-methyl isoflavone）等；核心靶點(diǎn)有腫瘤蛋白P53（TP53）、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT1）、信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）、JUN轉(zhuǎn)錄因子（JUN）、環(huán)狀素受體1（ESR1）、熱休克蛋白 90（HSP90AA1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、人表皮生長因子受體（EGFR）、MYC原癌基因（MYC）等；在治療冠心?。–HD）方面，生脈陷胸湯作用于多個(gè)關(guān)鍵生物通路，這些內(nèi)容包括動脈粥樣硬化中的脂質(zhì)代謝（Lipid and atherosclerosis）、乙型肝炎病毒感染（Hepatitis B）、前列腺癌的病理機(jī)制（Prostate cancer）、TNF信號通路的調(diào)節(jié)作用（TNF signaling pathway）、胰腺癌的發(fā)展機(jī)制（Pancreatic cancer）以及IL-17信號通路的作用（IL-17 signaling pathway）等；分子模擬對接結(jié)果顯示，生脈陷胸湯中槲皮素與TP53和AKT1均能實(shí)現(xiàn)較好的結(jié)合。結(jié)論 生脈陷胸湯可通過槲皮素、木犀草素、山柰酚等活性成分作用于多種信號通路及多個(gè)基因靶點(diǎn)治療CHD。本研究對生脈陷胸湯的臨床運(yùn)用提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：冠心??；生脈陷胸湯；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對接

中圖分類號：R541.1"" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A"" 文章編號：1007-2349（2025）01-0052-07

冠狀動脈心臟?。╟oronary heart disease，CHD）發(fā)生時(shí)，脂質(zhì)在冠狀動脈內(nèi)壁的堆積會導(dǎo)致動脈粥樣硬化，這是一種血管內(nèi)腔狹窄或阻塞的疾病。因此，血液流向心臟的減少會引起心肌缺氧和缺血，這些條件如果不加以控制，最終可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。這種過程反映了動脈粥樣硬化在心臟健康中的危險(xiǎn)性，強(qiáng)調(diào)了預(yù)防和治療的重要性［1］。此疾病主要表現(xiàn)為心前區(qū)或胸骨后的突發(fā)性疼痛，屬于中醫(yī)的“胸痹”、“心痹”等范疇。冠心病的病理變化涵蓋多種機(jī)制，包括冠狀動脈脂質(zhì)異常、血栓生成、炎癥反應(yīng)、血管平滑肌細(xì)胞的激活與重塑、血小板激活、內(nèi)皮功能失常、氧化壓力、基質(zhì)代謝異常及遺傳因素等［2］。目前的治療方法主要集中在藥物治療和血液再循環(huán)恢復(fù)上。藥物治療的目標(biāo)是緩解癥狀、抗擊缺血、預(yù)防心血管事件，并改善疾病的長期預(yù)后［3］。西醫(yī)治療雖然改善癥狀較快，但是其藥物毒副作用、手術(shù)價(jià)格昂貴及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后后遺癥等一系列問題仍不能忽視。中醫(yī)藥治療在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究下發(fā)現(xiàn)其治療安全且療效佳，其價(jià)格便宜、攜帶及服用簡便、副作用小，將成為以后的治療大趨勢［4］。

生脈陷胸湯是基于生脈散和小陷胸湯配方改良而來的。袁慎洋［5］在其臨床研究中發(fā)現(xiàn)，生脈陷胸湯能有效緩解不穩(wěn)定型心絞痛的臨床表現(xiàn)，減少心肌缺血的發(fā)作頻率，縮短心肌缺血的持續(xù)時(shí)間，并改善心肌的功能狀態(tài)，進(jìn)而提升患者的生活質(zhì)量。治療所用的藥物包括丹參、人參、瓜蔞皮、法半夏、炙甘草、黃連、五味子、砂仁和麥冬等，能夠有效地益氣化痰和活血通脈。本文旨在通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對接的方法篩選生脈陷胸湯的主要活性成分、靶點(diǎn)以及其作用于CHD的信號通路，從而研究生脈陷胸湯治療CHD的潛在作用機(jī)制，為生脈陷胸湯治療CHD提供有效的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 收集和篩選生脈陷胸湯的有效成分及其靶點(diǎn) 通過使用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)的數(shù)據(jù)庫和綜合分析平臺來進(jìn)行深入研究［6］（TCMSP，https：//tcmsp-e.com/tcmsp.php），以“丹參”、“人參”、“瓜蔞皮”、“法半夏”、“炙甘草”、“黃連”、“五味子”、“砂仁”為檢索關(guān)鍵詞，將條件設(shè)為口服生物利用度（OB）≥30%，類藥性（DL）≥0.18，挑選出生脈陷胸湯部分藥物組成的有效活性成分及相關(guān)靶點(diǎn)；“麥冬”從參考文獻(xiàn)獲得成分；由BSTP數(shù)據(jù)庫預(yù)測成分靶點(diǎn)，genesymbol通過UNIPORT數(shù)據(jù)庫標(biāo)準(zhǔn)化處理。

1.2 CHD相關(guān)靶點(diǎn)基因的獲取與篩選 根據(jù)搜索關(guān)鍵字：“冠心病”在GeneCards數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org/）中進(jìn)行了詳細(xì)描述和研究［7］，并在OMIM［8］數(shù)據(jù)庫（https：//www.omim.org/）、DisGeNET［9］數(shù)據(jù)庫（https：//www.disgenet.org/）中搜索數(shù)據(jù)，將3個(gè)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并刪除重復(fù)項(xiàng)，最后篩選出與CHD相關(guān)的疾病靶點(diǎn)基因。

1.3 藥物和疾病靶點(diǎn)交集 使用R軟件［10］（https：//www.r-project.org/）將生脈陷胸湯的靶基因與CHD相關(guān)基因取交集部分并繪制韋恩圖，最后得到生脈陷胸湯對CHD潛在干預(yù)的靶點(diǎn)。

1.4 生脈陷胸湯—CHD靶點(diǎn)蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及核心基因的篩選 輸入共同靶點(diǎn)數(shù)據(jù)至STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org）以形成目標(biāo)蛋白的交互網(wǎng)絡(luò)［11］。在此設(shè)置中，最低互作評分閾值被設(shè)定為0.9，并排除了孤立節(jié)點(diǎn)；并且排除了孤立節(jié)點(diǎn)；使用 Cytoscape 3.7.2［12］軟件，將 PPI 數(shù)據(jù)導(dǎo)入并構(gòu)建 PPI 網(wǎng)絡(luò)；在所生成的圖形中，顏色的鮮明程度和節(jié)點(diǎn)的尺寸較大均表示其degree值較高，這反映了該節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的核心地位。

1.5 生脈陷胸湯—有效成分—CHD—靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的構(gòu)建 運(yùn)用Cytoscape 3.7.2［12］軟件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)洳僮?，從而得到藥物—成分—疾病—靶點(diǎn)判斷生脈陷胸湯治療CHD的主要活性成分。

1.6 GO通路富集分析 利用 R 軟件［10］（https：//www.r-project.org/）和在此過程中，使用后端數(shù)據(jù)庫‘org.Hs.eg.db’來檢索潛在靶點(diǎn)基因的 ID（即 entrezID）。借助 Bioconductor 套件中的‘DOSE’、‘clusterProfiler’和‘pathview’軟件包，進(jìn)行 GO 功能富集分析。該分析涵蓋了生物進(jìn)程、細(xì)胞組成、分子功能三個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域。分析中，為了確保統(tǒng)計(jì)上的顯著性，p 值和 q 值的截?cái)鄻?biāo)準(zhǔn)都設(shè)定為 0.05［13］。然后將每個(gè)類別根據(jù)顯著性排序，展示前10的富集條目，通過柱狀圖和氣泡圖顯示結(jié)果。

1.7 KEGG通路富集分析 利用 R 軟件（https：//www.r-project.org/）和通過使用后臺數(shù)據(jù)庫‘org.Hs.eg.db’檢索潛在靶點(diǎn)的基因 ID（即 entrezID），確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確全面。隨后，利用 Bioconductor 軟件包中的‘DOSE’、‘clusterProfiler’和‘pathview’，對這些潛在靶點(diǎn)進(jìn)行全面的 KEGG 功能富集分析，以揭示它們在各種生物路徑中的作用和關(guān)聯(lián)。為了確保結(jié)果的統(tǒng)計(jì)可靠性，pvalueCutoff 和 qvalueCutoff 的閾值都設(shè)定為 0.05［14］。接下來，根據(jù)顯著性對分析結(jié)果進(jìn)行排序，展示最顯著的前 10 個(gè)富集條目，并用柱狀圖和氣泡圖直觀呈現(xiàn)。

1.8 分子對接評估 使用RCSB PDB［15］數(shù)據(jù)庫（https：//www.rcsb.org）搜索交集靶點(diǎn)并以PDB格式保存。選取經(jīng)拓?fù)鋵W(xué)分析后degree值排名第1位為候選化合物，并且保存其mol2格式。將生脈陷胸湯作用于CHD的前2位核心靶點(diǎn)與其主要化合物使用AutoDockTools-1.5.6 進(jìn)行分子模擬對接。

2 結(jié)果

2.1 生脈陷胸湯中有效成分及潛在治療靶點(diǎn)結(jié)果 篩選TCMSP數(shù)據(jù)庫中查找到的生脈陷胸湯有效活性成分，共得到213種，包括丹參59種、人參17種、瓜蔞皮10種、法半夏12種、炙甘草88種、黃連11種、五味子8種、砂仁8種，獲得生脈陷胸湯相關(guān)靶點(diǎn)509個(gè)。

2.2 CHD疾病相關(guān)靶點(diǎn)獲取結(jié)果 從GeneCards、OMIM、DisGeNET數(shù)據(jù)庫中篩選疾病靶點(diǎn)；GeneCards數(shù)據(jù)庫篩選數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)為Relevance score≥10，DisGeNE≥0.1，OMIM數(shù)據(jù)庫未做篩選，將3個(gè)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并刪除重復(fù)項(xiàng)，最后共獲得2936個(gè)與CHD相關(guān)靶點(diǎn)。

2.3 中藥有效活性成分與疾病潛在靶點(diǎn)基因相交結(jié)果 使用R軟件將生脈陷胸湯有效成分的靶基因與CHD靶基因進(jìn)行交集，從而篩選出藥物—疾病共同靶點(diǎn)Venn圖，見圖1。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò) 利用STRING數(shù)據(jù)庫、Cytoscape3.7.2軟件得到“生脈陷胸湯治療CHD成分”PPI網(wǎng)絡(luò)，見圖2。根據(jù)連接度（Degree）由大到小篩選出核心基因共10個(gè)，為腫瘤蛋白P53（TP53）、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT1）、信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）、JUN轉(zhuǎn)錄因子（JUN）、環(huán)狀素受體1（ESR1）、熱休克蛋90（HSP90AA1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、人表皮生長因子受體（EGFR）、MYC原癌基因（MYC）。

2.5 構(gòu)建藥物成分—疾病靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖 運(yùn)用Cytoscape3.7.2構(gòu)建生脈陷胸湯-成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖。篩選出多種活性成分可作用于多個(gè)靶點(diǎn)，度值前幾位為木犀草素、山柰酚、丹參酮 IIa、β-谷甾醇、槲皮素、異鼠李素、刺芒柄花素、二氫丹參內(nèi)酯、柚皮素和7-甲氧基-2-甲基異黃酮等活性成分。這些成分可能是生脈陷胸湯治療CHD的主要活性成分，見圖3。

2.6 GO功能富集分析 在Plt;0.05標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定下，GO功能富集分析共獲得了3602條，其中BP3140條、CC171條、MF291條。按照篩選條件選擇P值前10條的GO詞條繪制為氣泡圖，見圖4。

GO功能富集分析結(jié)果表明了靶點(diǎn)生物進(jìn)程主要涉及循環(huán)系統(tǒng)中的血管過程、對藥物的反應(yīng)、血管直徑的調(diào)節(jié)、管子尺寸的調(diào)節(jié)、細(xì)胞對化學(xué)應(yīng)激的反應(yīng)等多個(gè)方面。細(xì)胞組成主要涉及膜區(qū)、膜筏、膜微區(qū)、等離子體膜筏、胞膜窖、突觸膜的組成部分、突觸膜固有成分、突觸膜等方面。分子功能主要涉及四吡咯結(jié)合、特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子與RNA聚合酶II的結(jié)合、配體激活的轉(zhuǎn)錄因子活性、血紅素結(jié)合、黃素腺嘌呤二核苷酸結(jié)合、G蛋白偶聯(lián)胺受體活性、藥物結(jié)合、DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、支架蛋白結(jié)合等方面。

2.7 KEGG通路富集分析 KEGG 富集分析共識別出 290 條信號通路，其中涵蓋了與疾病發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)的通路。例如，脂質(zhì)與動脈粥樣硬化涉及心血管疾病的形成與進(jìn)展；乙型肝炎與病毒感染有關(guān)。前列腺癌（prostate cancer）和胰腺癌（pancreatic cancer）與癌癥密切相關(guān)。糖尿病并發(fā)癥的 AGE-RAGE 信號通路（AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications）主要涉及糖尿病的并發(fā)癥；此外，TNF 信號通路和 IL-17 信號通路參與炎癥反應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)；化學(xué)致癌的受體激活則涉及致癌物質(zhì)對細(xì)胞的影響。此外，胰腺癌的發(fā)展機(jī)制也在這些通路中得到了廣泛研究。這些通路的識別不僅有助于深入了解疾病的分子機(jī)制，還為開發(fā)新的治療方法提供了潛在靶點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)能夠?yàn)榕R床實(shí)踐提供重要的理論支持，有助于改進(jìn)疾病的預(yù)防、診斷和治療策略。

從這些識別出的通路中，挑選最關(guān)鍵的前10條，并利用條形圖和其他可視化手段進(jìn)行分析。這種方法不僅可以直觀呈現(xiàn)重要通路之間的差異，還能幫助研究人員深入理解通路對各類疾病和生物學(xué)過程的影響，從而為后續(xù)的機(jī)制研究和臨床干預(yù)提供更有針對性的方向，結(jié)果見圖5。

2.8 分子對接驗(yàn)證 用AutoDockTools-1.5.6 對主要目標(biāo)和度（degree）值選擇排名第1的成分與排名前2位的核心靶點(diǎn)進(jìn)行了分子對接。結(jié)合能為lt;-4.25 kcal/mol，表明小分子配體對小分子蛋白受體存在特異性親和力；其結(jié)合能為lt;-5.0 kcal/mol，兩者都表現(xiàn)出良好的結(jié)合活性；結(jié)合能lt;-7.0 kcal/mol表明配體對受體有很強(qiáng)的親和力。槲皮素（quercetin）與TP53和AKT1靶點(diǎn)的結(jié)合能分別為-6.7和-9.2（kcal/mol），表明該藥物與TP53具有良好的結(jié)合活性，與AKT1具有很強(qiáng)的靶向親和力。具體擬合結(jié)果見圖6。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，生脈陷胸湯治療CHD與281個(gè)靶基因關(guān)系密切，其中包括TP53、STAT3、AKT1、ESR1、HSP90AA1、JUN、IL-6、EGFR、MYC、MAPK1等10個(gè)核心靶基因。生脈陷胸湯主要通過木犀草素、山柰酚、槲皮素、β-谷甾醇、異鼠李素、丹參酮 IIa、7-甲氧基-2-甲基異黃酮、柚皮素、二氫丹參內(nèi)酯和刺芒柄花素等活性成分發(fā)揮治療作用。槲皮素在血管內(nèi)皮細(xì)胞中展現(xiàn)出抗炎癥和抗凋亡的作用，能夠通過抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）中的AP-1和NF-κB信號通路，阻止TNF-α引起的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡［16］。木犀草素通過（SHP-1）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 3（STAT3）通路減少心肌梗死（MI）面積，提高左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），降低血清細(xì)胞死亡和促炎細(xì)胞因子從而保護(hù)心臟并降低心肌梗死面積、細(xì)胞凋亡率和炎癥水平［17］。丹參酮 IIA 磺酸鈉在心血管保護(hù)領(lǐng)域表現(xiàn)出顯著的效果，具有多種重要功能，包括抑制炎癥反應(yīng)、防止血小板聚集、維持血管內(nèi)皮功能、抗氧化應(yīng)激、緩解心肌缺血再灌注損傷等。這些功能綜合作用于心血管系統(tǒng)，從而提供全面的心血管保護(hù)，顯著提升了心血管疾病的防治效果。此外，它還能有效降低血壓、調(diào)節(jié)血脂、擴(kuò)張血管，從而進(jìn)一步加強(qiáng)心血管的保護(hù)［18］。

本研究通過GO及KEGG富集分析發(fā)現(xiàn)，生脈陷胸湯具有多通路、多靶點(diǎn)治療CHD的作用。其主要與多個(gè)病理過程密切相關(guān)，例如脂質(zhì)代謝與動脈粥樣硬化、前列腺癌、糖尿病并發(fā)癥中的 AGE-RAGE 信號通路、乙型肝炎等。這些過程涉及的病理機(jī)制復(fù)雜多樣，反映了其在多種疾病發(fā)展中的重要角色。冠心病（CHD）已被認(rèn)為是一種由脂質(zhì)引起的慢性免疫炎癥性纖維增生疾?。?9］。冠心病患者血脂代謝異常，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平上升，可促進(jìn)凝血因子合成，使血液保持高凝狀態(tài)，影響血流動力學(xué)，進(jìn)而促進(jìn)冠心病進(jìn)展，因此，針對冠心病患者調(diào)節(jié)血脂代謝有助于改善病情［20］。脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等與糖類發(fā)生非酶促反應(yīng)后，形成的一種聚合物被稱為AGEs［21］，晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）與晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）的受體相互作用并激活RAGE，會影響抑制因子激酶（kappa B）及其 RAGE 靶基因上調(diào)，增加氧化應(yīng)激并引發(fā)炎癥和纖維化反應(yīng)，引起一些微血管和大血管問題導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展［22］。剪切應(yīng)力與斑塊形成、進(jìn)展及破裂相關(guān)。在阻塞性斑塊的環(huán)境中，低血管內(nèi)皮剪切力（ESS）形成復(fù)雜的相互作用會導(dǎo)致炎癥形成，使血小板聚集導(dǎo)致血栓形成，以及脂質(zhì)沉積和氧化而進(jìn)一步形成斑塊新生血管甚至導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血；高ESS可能導(dǎo)致出現(xiàn)薄纖維帽和斑塊不穩(wěn)定促使斑塊進(jìn)展，進(jìn)而破裂導(dǎo)致心肌梗死的發(fā)生［23］。

生脈陷胸湯可能通過影響TP53、STAT3、AKT1、ESR1、HSP90AA1、JUN、IL-6、EGFR、MYC、MAPK1等關(guān)鍵靶點(diǎn)，通過“AGE-RAGE 信號通路”、“脂質(zhì)代謝與動脈粥樣硬化”等多種途徑，這些保護(hù)機(jī)制相互協(xié)同作用，最終有效改善心血管系統(tǒng)的整體健康狀況。這些途徑的綜合作用不僅有助于預(yù)防心血管疾病，還能在一定程度上促進(jìn)受損心血管功能的恢復(fù)，提升心血管健康，實(shí)現(xiàn)其抗炎、抗氧化應(yīng)激和抗凋亡的效果。后期有待于研究組進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)和臨床驗(yàn)證。

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