摘要：糖尿病足屬于中醫(yī)學的“脫疽”范疇，“毒瘀損絡”是糖尿病足的重要發(fā)病機制，“毒瘀”是“絡損”的產生前提，糖毒、濁毒、熱毒、瘀毒既是致病因素亦是病理產物。在高糖環(huán)境下，激活患肢的中性粒細胞胞外誘捕網（neutrophil extracellular traps，NETs）的生成，過剩的NETs誘發(fā)持續(xù)的炎癥反應，最終導致糖尿病足遷延不愈。NETs參與糖尿病足潰瘍愈合，影響糖尿病足的病程進展，此過程與中醫(yī)“毒、瘀”膠結不解而致糖尿病足的過程頗為相像。目前有關傳統(tǒng)中藥對NETs影響的報道較少，通過結合中醫(yī)“毒瘀損絡”理論及現代醫(yī)學的NETs理論探討糖尿病足，以期為治療糖尿病足藥物的開發(fā)提供一定理論指導。

關鍵詞：“毒瘀損絡”理論；中性粒細胞；NETs；糖尿病足

中圖分類號：R587.1"" 文獻標志碼：A"" 文章編號：1007-2349（2025）01-0022-04

糖尿病足是指在糖尿病基礎上，因下肢遠端神經異常和不同程度的血管病變導致的足部皮膚感染、潰瘍及深層組織的破壞，是致殘率、致死率極高的糖尿病并發(fā)癥［1］。研究發(fā)現，我國的糖尿病足年發(fā)病率為8.1 %，年致死率為14.4 %，糖尿病足潰瘍導致截肢的發(fā)生率為19.03 %，占全部截肢的27.3 %［2-3］。影響患者的身心健康，同時大大增加患者家庭及社會的經濟負擔。近年研究發(fā)現，高血糖激活了中性粒細胞生成外捕網（neutrophil extracellular traps，NETs），使創(chuàng)面中過度表達NETs。NETs作為治療糖尿病足的致病靶點，主要通過激活炎癥小體、影響創(chuàng)面巨噬細胞由 M1 型到 M2 型轉化、提高靜脈血中CRP、ESR和IL-6水平、凝血和纖溶障礙引起局部微循環(huán)灌注的障礙，導致糖尿病足潰瘍遷延難愈［4-5］。當NETs被脫氧核糖核酸酶I消化后，NLRP3炎癥小體的釋放受到抑制，加速了傷口愈合［6］。

糖尿病足在傳統(tǒng)醫(yī)學中屬于“消渴病”的繼發(fā)疾病，可歸屬于“痿證”“脫疽”“血痹”等疾病范疇［7］?！鹅`樞·癰疽》篇言：“發(fā)于足趾，名脫癰。其狀赤黑，死不治……急斬之，不則死矣”，首次提出“脫癰”病名，并指出截肢是“脫癰”治療的重要方法。而在《千金方》中則提到：“消渴之人必于大骨節(jié)間發(fā)生癰疽而卒，所以戒亡在大癰也”，王燾《外臺秘要》記載“消渴病……多發(fā)癰疽”，朱瑞章《衛(wèi)生寶 鑒》記載“消渴者足膝發(fā)惡瘡，至死不救”，明確指出消渴病易并發(fā)“癰疽”，也意識到糖尿病足是導致消渴患者死亡的重要原因。清代陳士鐸在《洞天奧旨》中記載：“火毒聚于一處者，亦乘氣血之虧也，脫疽之生，此四余之末，氣血不能周到也，非虛而何？”中醫(yī)認為“毒瘀損絡”是導致糖尿病足發(fā)生的病機［8］，而“絡虛”是糖尿病足發(fā)生的關鍵內因，在臨床治療時，重視“脫毒”的應用。因此，本研究基于“毒瘀損絡”理論指導下探討NETs運用于糖尿病足中的機理，為臨床運用NETs治療糖尿病足提供更為充分的理論依據。

1 “毒瘀損絡”與糖足病發(fā)生的關系

毒瘀損絡是糖尿病足的基本病機。絡脈的主要生理功能是運行輸布氣血，毒瘀損絡即指消渴病并發(fā)的糖毒、濁毒、熱毒、瘀毒等病理產物損傷絡脈，使其無法發(fā)揮“行氣血營陰陽”的功能，最終導致糖尿病足?！墩f文解字》：“毒，厚也，害人之草，往往而生”?！饵S帝內經》將毒邪描述為病因病機，其認為毒邪是一類劇烈的致病因素，如《素問·生氣通天論》曰：“雖有大風苛毒，弗之能害”，此即無論大小之毒均能造成危害。糖毒、濁毒、熱毒、瘀毒是糖尿病足常見的致病因素［9］，四者之間相互影響，貫徹疾病全程，致使糖尿病足病程遷延反復，難以治愈。李佃貴教授創(chuàng)立了“濁毒學說”，認為“濁毒病邪膠結作用于人體，導致人體細胞、組織和器官的濁化，即致病過程；濁化的結果導致細胞、組織和器官的濁化，即形態(tài)結構的改變，包括現代病理學中的肥大、增生、萎縮、化生和癌變，以及炎癥、變性、凋亡和壞死等變化。濁變的結果是毒害細胞、組織和器官，使之代謝和功能失常，乃至功能衰竭”［10］。糖毒與濁毒皆由水谷精微化生，由于過食肥甘厚膩之品，阻滯脾胃，脾胃不能正常發(fā)揮“散精”和“升清”功能，使得氣機升降失常，水谷精微壅滯進而毒邪內生。毒邪流置于下肢，血行不暢，肌膚失養(yǎng)，敗壞經絡，腐爛肌肉筋骨，導致組織壞死，下肢潰爛，如《素問·生氣通天論》所云：“膏粱之變，足生大丁”。糖毒與濁毒進一步發(fā)展則易形成熱毒與瘀毒。《素問·奇病論》論“脾癉”指出：“肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴”；《靈樞·五變》論“消癉”指出：“怒則氣上逆……血脈不行，轉而為熱，熱則消肌膚，故為消癉”，證明飲食失節(jié)，情志失調，皆可導致消渴內熱。熱毒熾盛，煎灼陰液，血液緩澀難行，氣血減耗，肢端失養(yǎng)而破潰成疽，即《諸病源候論·消渴病諸候》言：“津液竭則經絡澀，經絡澀則營衛(wèi)不行，營衛(wèi)不行則由熱氣留滯，故成癰疽”。熱性燔灼，損傷脈道，血液溢足外導致出血點與瘀斑。消渴日久，氣陰虧虛，無力推動血行，加上糖毒、濁毒積聚，血液黏稠，氣血輸布受阻，血行無力緩澀，凝滯瘀阻，或因陰虛內熱，煎灼陰津，瘀血內停，阻滯脈道，日久化生瘀毒［11］。瘀血阻塞脈道，肢端久失濡養(yǎng)，皮膚皴裂，破潰日久不愈終致肢端壞死、脫離。

2 NETs與糖尿病足發(fā)生發(fā)展的關系

糖尿病足是糖尿病后期常見的并發(fā)癥，其發(fā)病機制尚未完全清楚，但晚期糖基化終產物、神經病變、缺血和缺氧、屏障破壞和感染和巨噬細胞極化失衡等方面被認為是導致糖尿病足的危險因素［12］。糖尿病足的特征是通過神經病變感染、糖尿病外周血管病變等引起下肢或足損傷且難以愈合的一類病變?，F代研究證明，中性粒細胞NETs與糖尿病足發(fā)生發(fā)展關系密切［13-14］。中性粒細胞是哺乳動物外周血中含量最豐富的白細胞，在免疫防御方面起重要作用。中性粒細胞NETs作為一種不同于細胞凋亡和壞死的死亡方式，可釋放NETs以防御病原體及誘導炎癥反應引起組織損傷。NETs是一種DNA網狀結構，其網狀結構附著多種蛋白，如中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、組蛋白3（citrullinated histone，Cit-H3）等，NETs利用這種網狀結構來捕獲和清除炎癥因子和細菌［15］。

糖尿病足潰瘍患者血液中的NETs組分蛋白和傷口的NE水平明顯升高，促進了炎癥反應，延緩創(chuàng)面愈合。高糖環(huán)境除了直接影響NETs的生成量，還可通過抑制創(chuàng)面巨噬細胞由M1型到M2型轉化，M1型巨噬細胞持續(xù)存在會加重組織損傷，M2型細胞減少導致其吞噬發(fā)生NETosis的中性粒細胞能力下降，從而影響潰瘍創(chuàng)面愈合［16］。通過比較糖尿病足高NETs患者和低NETs患者的外周靜脈血，發(fā)現高NETs組患者CRP、ESR和IL-6水平高于低NETs組，表明過量NETs引起的炎癥反應會延遲潰瘍面的愈合。而IL-6為輔助性T細胞1型細胞因子，推測NETs可能通過影響輔助性T細胞功能的方式影響局部的炎癥反應進程，進而導致病情加重［17-18］。有研究報道 NETs 可以通過膜受體 TLR-9 誘導 PAK2 激活，經過一系列轉化可促進內皮細胞向間充質細胞轉化，最終阻礙新生血管生成并延遲創(chuàng)面愈合［19］。此外，NETs還可導致凝血和纖溶障礙，由于局部微循環(huán)灌注的障礙，可能也是潰瘍愈合延遲的重要原因［20］。

糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合的過程表現為時間上重疊的三個階段：炎癥、增殖、重塑，中性粒細胞NETs主要作用于炎癥階段。高血糖激活了中性粒細胞生成過量的NETs，NETs過剩引起持續(xù)的炎癥反應是糖尿病足潰瘍日久不愈的重要原因［21-23］。所以在治療中既要減少NETs的生成，又要及時清除過多NETs。研究發(fā)現乳脂球表皮生長因子 VIII（MFG-E8）通過調節(jié)“NLRP3炎性小體-NETs”軸加速糖尿病的傷口愈合，在糖尿病足創(chuàng)面組織中NE水平顯著升高，血清和創(chuàng)面組織的 NE 水平與創(chuàng)面延遲愈合有明顯相關性，故抑制 NETs 生成或降解NETs 可以改善創(chuàng)面的愈合［24］。人羊膜上皮細胞（human amniotic epithelial cells，hAECs）可能通過抑制 NETs 的生成促進糖尿病創(chuàng)面的愈合［25］。NADPH氧化酶可激活 NETs，研究發(fā)現 PMA 可抑制 NADPH氧化酶的活性，進而抑制中性粒細胞內染色質解凝，以減少NETs生成，減輕組織的氧化損傷，因此，抑制 NADPH 氧化酶活性的藥物或可用于糖尿病足的防治措施［26］。

3 從“毒瘀損絡”角度論中性粒細胞NETs

中醫(yī)理論中，指出凡能對人體產生損害的物質皆可稱之為“毒”?！夺t(yī)醫(yī)瑣言》中言：“精郁則為毒”、“凡入口者，不出乎飲食之二化為三物，常則循行為養(yǎng)，變則停滯為病，其俾病者，謂之毒也”，認為飲食失調、蘊結體內亦可化生為毒。消渴病的發(fā)病因素：糖毒、濁毒、熱毒、瘀毒，與現代醫(yī)學中的高血糖、高血脂、炎癥、血液流變學等相關。血糖、血脂是“血中之痰濁”，痰濁凝結，阻塞脈道，形成瘀毒，血液黏稠度升高流速降低，瘀毒日久化熱，灼傷脈道，觸發(fā)炎癥反應，損傷血管內皮。基于以上所述，中醫(yī)學與現代醫(yī)學對于糖尿病足病因的認識是相通的，糖分、血脂沉積、炎癥反應和血流動力學等因素均是糖尿病足的始動和促進因素。炎癥反應存在于糖尿病足的全過程，對糖尿病的發(fā)生發(fā)展起重要作用，炎癥反應可能是認識NETs相關分子機制與中醫(yī)“毒瘀損絡”病機的橋梁。從中西醫(yī)結合角度而言，在高糖條件下，NETs調控介導炎癥因子導致糖尿病足的過程與人體毒瘀膠結誘發(fā)糖尿病足的過程頗為類似，說明NETs或參與了糖毒、濁毒、熱毒、瘀毒的形成。

4 脫毒生肌療法治療糖尿病足的理論觀

“脫毒生肌”療法是在“毒瘀損絡”的理論指導下建立的對消渴病的治療原則。縱觀目前，治療糖尿病足的治療無論外敷還是內服，都是以脫毒生肌為關鍵。古代醫(yī)籍中記有“夫脫疽者，外腐而內壞也”、“腐不去則新肉不生”。針對蜂窩組織炎、局部膿腫等濕性壞疽以及壞死組織已達筋膜肌肉以下感染嚴重的患者，但全身情況良好、血糖控制達標的，予切開引流，清除壞死部分組織，并加入生肌藥；創(chuàng)面紫暗、蒼白，或生命體征不平穩(wěn)，難以承受一次性清創(chuàng)的，可利用祛腐生肌藥，以“蠶食”法將腐肉轉化為膿液流出，逐步清除壞死組織。內治法則是通過活血化瘀、清熱解毒、益氣補血等療法攻補兼施治療脫疽。

4.1 活血化瘀 病邪阻滯脈絡，導致氣血凝滯、瘀血內生，是脫疽形成的主要病理基礎之一。瘀血阻滯患者常表現為患肢墜脹刺痛拒按，皮色紫黯，趺陽脈搏動消失。舌質暗有瘀斑，苔薄白，脈沉而澀。治宜活血化瘀、通絡止痛，常用桃紅四物湯加減。桃紅四物湯由桃仁、紅花、黃芪加四物湯組成，可活血行氣、祛瘀生新?，F代藥理研究表明該方有擴張血管、抗炎、調節(jié)免疫功能等作用。[JP3]

4.2 清熱解毒 消渴日久，毒邪入里，肢端創(chuàng)面肌膚腫脹發(fā)黑，浸潤蔓延，流膿潰爛，深達筋骨，筋爛肉腐，甚至患趾脫落，伴舌紅絳、苔黃燥或黑苔、脈洪數。常用五味消毒飲、四妙勇安湯等方劑加減，清熱解毒、活血止痛［27］。四妙勇安湯中以金銀花為君藥清熱解毒為主，輔以玄參為清熱涼血、解毒散結、滋陰降火，當歸活血養(yǎng)血、化瘀止痛，甘草生用清熱解毒又調和諸藥。五藥相伍，玄參、生甘草助金銀花解毒清熱，當歸又可合玄參增養(yǎng)血之功，諸藥共奏清熱解毒、活血止痛之用。

4.3 益氣補血 消渴遷延日久，傷津耗氣，陰精虧損、脈道失充，肢體失養(yǎng)。氣虛無力脫毒外出，可致脫疽久不收口，腐肉不脫，新肉不生，纏綿難愈?；颊叱１憩F為創(chuàng)面久不愈合色澤不鮮呈蒼白、暗紅色，患肢彈性差，皮溫下降，肌肉萎縮等。舌淡苔白或無苔，脈細。治療上重視補血益氣。常用活血生肌方，方中沒藥、乳香可行氣活血、消腫止痛、斂瘡生?。划敋w、生地黃、雞血藤可活血補血、滋陰清熱；忍冬藤、絡石藤、玄參可清熱解毒、通絡止痛；紅花、丹參可活血化瘀、涼血消癰；諸藥共用可行活血化瘀、通絡生肌之效用。

綜上所述，無論內治法還是外治法都十分注重“脫毒生肌”。現代研究證明，在糖尿病足治療中，外治清創(chuàng)和內服清熱解毒類中藥都可有效減少相關炎癥物質，活血化瘀藥和益氣補血藥可促進血管內皮生成，有效改善患者血液流變學，促進血清NO表達，促進潰瘍組織愈合。

5 小結

基于“毒瘀損絡”的理論，將傳統(tǒng)醫(yī)學對糖尿病足的認識與現代醫(yī)學的NETs相結合，對于闡明糖尿病足的發(fā)生發(fā)展過程，臨床防治糖尿病足及尋找有效的干預藥物至關重要。通過體外細胞實驗研究發(fā)現，紫草素可通過降低ROS水平，抑制 Cit-H3 表達，從而抑制 NETs 釋放，降低糖尿病足創(chuàng)面的炎癥反應［28］。糖尿病足是遷延性進展性疾病，致病因素復雜，危害內分泌、神經、消化、心血管等系統(tǒng)，控制糖尿病足的發(fā)生發(fā)展刻不容緩。在毒瘀理論的指導下，運用活血化瘀、清熱解毒、益氣補血治療糖尿病足取得了一定的成果，但目前有關糖尿病足與NETs的機制尚未完全清楚，未來可以建立更完備的動物和細胞模型，深入研究NETs的機制，探索NETs的相關通路以及關鍵作用靶點，進一步深入研究糖尿病足不同病變階段NETs水平與糖尿病足潰瘍面愈合的相關性。

中醫(yī)藥治療糖尿病足具有多途徑、多靶點的獨特優(yōu)勢，但目前中藥靶向NETs的研究尚處于基礎階段；[HJ2.2mm]中醫(yī)藥發(fā)揮調控NETs的具體成分尚未明確，未來需基于網絡藥理學、分子生物信息等技術對中藥有效成分作用機制進行深層次、多靶點的探索，深入探究中藥干預NETs的作用及機制，對尋找治療糖尿病足的靶向藥物和開發(fā)有效的新藥均具有重要意義。

參考文獻：

［1］佚名.中國糖尿病足防治指南（2019版）（I）［J］.中華糖尿病雜志，2019，11（2）：92-93，108.

［2］Li L，Chen J，Wang J，et al.Prevalence and risk factors of diabetic peripheral neuropathy in Type 2 diabetes mellitus patients with overweight / obese in Guangdong province，China［J］.Primary care diabetes，2015，9（3）：191-195.

［3］王曉軍，郝鳳杰.不同 Wagner 分級糖尿病足患者的臨床及治療特點［J］.臨床與病理雜志，2018，38（11）：2383-2388.

［4］Mikhalchik E V，Maximov D I，Ostrovsky E M，et al.Neutrophils as a source of factors increasing duration of the inflammatory phase of wound healing in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Biochemistry（Moscow），Supplement Series B：Biomedical Chemistry，2019，13：68-73.

［5］劉東，楊萍，高明，等.中性粒細胞胞外陷阱誘導的NLRP3激活維持糖尿病創(chuàng)面炎癥反應［J］.臨床科學，2019，133（4）：565-582.

［6］Fadini G P，Menegazzo L，Rigato M，et al.NETosis delays diabetic wound healing in mice and humans［J］.Diabetes，2016，65（4）：1061-1071.

［7］郝宏錚，于世家.于世家教授運用黃芪治療糖尿病兼證經驗擷菁［J］.遼寧中醫(yī)藥大學學報，2015，17（7）：100-102.

［8］龍威，陳永華，徐寒松，等.論“毒瘀”理論在糖尿病足治療中的運用［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2020，16（8）：165-167.

［9］鎖苗，李惠林，趙恒俠，等.國醫(yī)大師張學文從內生毒邪論治糖尿病足［J］.中醫(yī)學報，2020，35（4）：807-810.

［10］李佃貴.中醫(yī)濁毒論［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2016：28-32.

［11］葛峰原，李朝暄，苗建英.從“瘀”論治2型糖尿?。跩］.世界最新醫(yī)學信息文摘，2018，18（61）：133，135.

［12］夏如意，唐棣，吳娟娟，等.糖尿病患者創(chuàng)面難愈合的機制及治療新進展［J］.中國美容整形外科雜志，2024，35（3）：161-164.

［13］Yang C，Chen L，Chen W，et al.Hydrogen sulfide primes diabetic wound to close through inhibition of NETosis［J］.Molecular and cellular endocrinology，2019（480）：74-82.

［14］Ravindran M，Khan M A，Palaniyar N.Neutrophil extracellular trap formation：physiology，pathology，and pharmaco-logy［J］.Biomolecules，2019，9（8）：365.

［15］Zomer H D，Trentin A G.Skin wound healing in humans and mice：Challenges in translational research［J］.Journal of dermatological science，2018，90（1）：3-12.

［16］Mirza R，Koh T J.Dysregulation of monocyte/macrophage phenotype in wounds of diabetic mice［J］.Cytokine，2011，56（2）：256-264.

［17］劉軍，范金虎，張青，等.糖尿病足感染患者血清中性粒細胞胞外誘捕網水平對病情和預后的評估價值［J］.熱帶醫(yī)學雜志，2023，23（6）：789-792.

［18］Parackova Z，Zentsova I，Vrabcova P，et al.Neutrophil extracellular trap induced dendritic cell activation leads to Th1 polarization in type 1 diabetes［J］.Frontiers in immunology，2020，11：661.

［19］Dou H，Kotini A，Liu W，et al.Oxidized phospholipids promote NETosis and arterial thrombosis in LNK（SH2B3）deficiency［J］.Circulation，2021，144（24）：1940-1954.

［20］Stakos D A，Kambas K，Konstantinidis T，et al.Expression of functional tissue factor by neutrophil extracellular traps in culprit artery of acute myocardial infarction［J］.European heart journal，2015，36（22）：1405-1414.

［21］Fadini GP，Menegazzo L，Ｒigato M，et al.NETosisdelays diabetic wound healing in mice and humans［J］.Diabetes，2016，65：1061-1071.

［22］Wong SL，Demers M，Martinod K，et al.Diabetes primesneutrophils to undergo NETosis，wwhich impairs woundhea-ling［J］.Nat Med，2015，21：815-819.

［23］Lee YS，Kang SU，Lee MH，et al.GnRH impairs diabetic wound healing through enhanced NETosis［J］.Cell Mol Immunol，2020，17（8）：856-864.

［24］Huang W，Jiao J，Liu J，et al.MFG-E8 accelerates wound healing in diabetes by regulating NLRP3 inflammasome-neutrophil extracellular traps axis［J］.Cell Death Discov，2020，6：84.

［25］張春林，程慶豐，張瑩宵，等.人羊膜上皮細胞通過抑制中性粒細胞胞外誘捕網促進糖尿病創(chuàng)面愈合［J］.重慶醫(yī)科大學學報，2023，48（7）：743-752.

［26］Remijsen Q，Berghe T V，Wirawan E，et al.Neutrophil extracellular trap cell death requires both autophagy and superoxide generation［J］.Cell research，2011，21（2）：290-304.

［27］趙進喜，關小宏，梁曉春，等.論糖尿病足的中醫(yī)病機與防治策略［J］.北京中醫(yī)藥，2021，40（12）：1333-1336.

［28］馬慧可，姚文濤，劉欣，等.紫草素對糖尿病小鼠中性粒細胞胞外誘捕網表達的影響［J］.中國中西醫(yī)結合外科雜志，2023，29（3）：377-382.