【摘要】目的 "系統(tǒng)評價反義寡核苷酸（ASO）類藥物米波默森（mipomersen）對降低心血管風(fēng)險患者血漿脂蛋白a["Lp（a）"]水平的療效。方法""所納入研究中共包括1"101例患者，其中mipomersen組660例，對照組441例。結(jié)果""與對照組相比，試驗組中mipomersen可顯著降低Lp（a）濃度水平[MD=－24.08，95%CI（－28.02，－20.14），P＜0.000"01]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。同時，高密度脂蛋白膽固醇水平可被顯著提高[MD="3.47，95%CI（0.55，6.38），P=0.02]，降低總膽固醇[MD=－23.49，95%CI（－30.18，－16.80），P＜0.000"01]，非高密度脂蛋白膽固醇[MD=－31.27，95%CI（－37.45，－25.09），P＜0.000"01]，極低密度脂蛋白膽固醇[MD=－16.15，95%CI（－26.76，－5.54），P=0.003]，甘油三酯[MD=－18.37，95%CI（－28.16，－8.58），P=0.000 2]，低密度脂蛋白膽固醇[MD=－34.68，95%CI（－43.03，－26.32），P＜0.000"01]，載脂蛋白B[MD=－32.57，95%CI（－37.35，－27.78），P＜0.000"01]。使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，與對照組相比，mipomersen在不良反應(yīng)發(fā)生率如注射部位不良反應(yīng)[RR="1.83，95%CI（0.48，6.91），P=0.37]，流感樣癥狀[RR="1.41，95%CI（0.83，2.40），P=0.20]等方面，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，該藥物具有良好的藥物安全性。結(jié)論""ASO類代表藥物mipomersen能有效降低血漿中Lp（a）水平，同時也可以有效改善其他血脂指標(biāo)；同時mipomersen亞組分析顯示不良反應(yīng)與對照組無明顯差異，表明該藥物安全性良好。

【關(guān)鍵詞】反義寡核苷酸；米波默森；脂蛋白a；隨機(jī)對照試驗

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.02.000

【Abstract】Objective""To systematically evaluate the efficacy of antisense oligonucleotide （ASO） drug mipomersen"in reducing plasma lipoprotein （a） [Lp（a）] levels in patients with cardiovascular risk.Methods""A total of 1"101 patients were included in this study，including 660"in the mipomersen"group and 441"in the control group. Results""Compared with the control group，mipomersen"in the experimental group"could significantly reduce the concentration of plasma Lp （a）[MD=－24.08，95%CI（－28.02，－20.14），Plt;0.000"01]，and the difference was statistically significant.At the same time，the plasma concentration of high-density lipoprotein cholesterol could be significantly increased [MD=3.47，95%CI（0.55，6.38），P=0.02]，and the total cholesterol could be decreased [MD=－23.49，95%CI（－30.18，－16.80），Plt;0.000"01].Non-high-density lipoprotein cholesterol[MD=－31.27，95%CI（－37.45，－25.09），Plt;0.000"01]，very low density lipoprotein cholesterol[MD=－16.15，95%CI（－26.76，－5.54），P=0.003]，triglyceride[MD=－18.37，95%CI（－28.16，－8.58），P=0.000 2]，low-density lipoprotein cholesterol[MD=－34.68，95%CI（－43.03，－26.32），Plt;0.000"01]，Apolipoprotein B[MD=32.57，95% CI"（37.35，27.78），Plt;0.000"01）.Using random effects model analysis，compared with control group，mipomersen"was associated with higher rates of adverse reactions such as injection site adverse reactions[RR=1.83，95%CI（0.48，6.91），P=0.37]，and influenza-like symptoms[RR=1.41，95%CI（0.83，2.40），P=0.20]，the difference was not statistically significant，and the drug had good drug safety.Conclusion""Mipomersen，a representative drug of ASO，can effectively reduce the level of Lp（a） in plasma，and can also effectively improve other lipid indexes.At the same time，mipomersen"subgroup showed no significant difference in adverse reactions between the control group and the mipomersen"subgroup，indicating that the drug is safe.

以動脈粥樣硬化性心臟病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）為主的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是中國城鄉(xiāng)居民死因占比第一位的疾病[1]。動脈粥樣硬化是一種發(fā)生于疾病早期、臨床表現(xiàn)較晚的慢性進(jìn)行性炎癥過程，這種緩慢的病理趨勢強(qiáng)調(diào)了早期識別高?；颊吆捅M早治療危險因素以預(yù)防動脈粥樣硬化病變的發(fā)生和進(jìn)展的重要性[2]。研究[3，4]證實，即使有效降低低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，脂蛋白a[Lipoprotein （a），Lp（a）]在誘導(dǎo)血管炎癥、動脈粥樣硬化、鈣化和血栓等作用下，仍然會增加未來ASCVD的發(fā)病風(fēng)險。近年來流行病學(xué)、孟德爾隨機(jī)化和全基因組關(guān)聯(lián)研究以及薈萃分析均表明，Lp（a）升高不僅與ASCVD和鈣化性主動脈瓣狹窄風(fēng)險增加之間存在潛在聯(lián)系，同時也是冠心病、缺血性腦卒中、周圍血管疾病等多種疾病的獨(dú)立危險因素[5]。但在現(xiàn)有研究中，尚缺乏能長期顯著降低Lp（a）水平的方法，沒有直接顯著降低Lp（a）濃度的藥物可用于臨床[6]。因此將Lp（a）作為新的治療靶點，對探究CVD的治療具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

1""資料與方法

1.1 "納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 "研究類型

關(guān)于反義寡核苷酸（antisense digonucleotide，ASO）類藥物米波默森（mipomersen）對血漿Lp（a）水平影響的隨機(jī)對照試驗。

1.1.2 "研究對象

年齡≥18歲，Lp（a）＞30 mg/dL（75"nmol/L），有心血管危險因素的患者納入研究。

1.1.3 "干預(yù)措施

試驗組以ASO類藥物mipomersen進(jìn)行治療，對照組以他汀類藥物治療為基礎(chǔ)，聯(lián)用其他不同降脂藥物。

1.1.4 "結(jié)局指標(biāo)

患者的血漿Lp（a）及其余各項血脂指標(biāo)如高密度脂蛋白膽固醇"（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（non"high-density lipoprotein cholesterol，non HDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerid，TG）、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇（very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）、載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）B等較基線水平的變化百分比，而注射部位反應(yīng)（injection site reaction，ISR）、流感樣癥狀、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高＞正常值上限的3倍等則作為安全性結(jié)局觀察指標(biāo)。

1.2 "排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）綜述、meta分析、重復(fù)文獻(xiàn)、個案報告、動物實驗、回復(fù)信件、無法提取有效結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)或全文的文獻(xiàn)；（2）年齡＜18歲，Lp（a）濃度處于低危水平，無明顯心血管危險因素的人群；（3）不能耐受mipomersen藥物治療及其他降脂治療的人群。

1.3 "文獻(xiàn)檢索策略

利用計算機(jī)檢索The Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Sceince、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等常用的中英文數(shù)據(jù)庫，搜索所有關(guān)于ASO類藥物mipomersen對血漿Lp（a）濃度水平影響的隨機(jī)對照試驗。檢索時間由數(shù)據(jù)庫建庫開始至2024年4月。

檢索關(guān)鍵詞：“antisense oligonucleotide”“ASO”“mipomersen”“Lipoprotein （a）”“Lp（a）”“randomized controlled trial”“RCT”。

1.4""文獻(xiàn)篩選及資料提取

將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入 EndnoteX9 軟件中進(jìn)行篩選，先篩選重復(fù)文獻(xiàn)，再由兩位研究者獨(dú)立審查文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要，交叉核對數(shù)據(jù)。當(dāng)產(chǎn)生分歧及疑問時進(jìn)行討論，或由第三位研究者協(xié)商解決。

文獻(xiàn)篩選完成后，由兩位研究者獨(dú)立提取第一作者、發(fā)表年份、樣本量、研究類型、干預(yù)措施、人群特征、隨訪時間、不良反應(yīng)等數(shù)據(jù)信息。

1.5 "文獻(xiàn)質(zhì)量評價

本文通過RevMan 5.3軟件對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險質(zhì)量評價，采用Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具從7個方面進(jìn)行評價，依次為：隨機(jī)序列是否采用隨機(jī)、分配方案是否隱藏、是否對參與者及研究者施盲、是否對結(jié)果評估者施盲、結(jié)局指標(biāo)是否完整、是否選擇性報道結(jié)果以及其他偏倚等。分別用紅黃綠三種顏色標(biāo)記風(fēng)險程度，為“高風(fēng)險”“風(fēng)險不詳”“低風(fēng)險”，最終完成所選文獻(xiàn)的質(zhì)量評價。

1.6 "統(tǒng)計學(xué)方法

使用RevMan"5.3軟件對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚質(zhì)量分析并制作風(fēng)險圖，根據(jù)mipomersen組和對照組影響Lp（a）下降的濃度百分比進(jìn)行meta分析。根據(jù)不同數(shù)據(jù)類型進(jìn)行效應(yīng)量選擇，若結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)型變量，則應(yīng)用均數(shù)差MD及95%CI表示；若結(jié)局指標(biāo)為二分類變量，則應(yīng)用RR及95%CI表示。當(dāng)各研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性小時（P≥0.1，I 2lt;50%），則采用固定效應(yīng)模型；若異質(zhì)性較大時（Plt;0.1，I 2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，同時異質(zhì)性大時需進(jìn)行亞組分析。繪制森林圖評價mipomersen對血漿Lp（a）較基線水平變化百分比的治療效果，當(dāng)Plt;0.05時表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。最后通過繪制漏斗圖來評價mipomersen對 Lp（a）治療效果是否發(fā)生偏倚。

2""結(jié)果

2.1 "檢索結(jié)果及文獻(xiàn)篩選

按制定好的檢索式在數(shù)據(jù)庫檢索得到文獻(xiàn)數(shù)量1"322篇，根據(jù)篩選結(jié)果剔除重復(fù)文獻(xiàn)42篇，排除與標(biāo)題不符的文獻(xiàn)、綜述、meta分析、系統(tǒng)評價、動物實驗文獻(xiàn)1"172篇，閱讀摘要排除的文獻(xiàn)數(shù)量76篇，排除干預(yù)措施不符合、實驗設(shè)計不符合、無法提取有用數(shù)據(jù)及研究對象不符合的文獻(xiàn)后，最終納入文獻(xiàn)10篇。詳細(xì)見圖1。

2.2 "納入文獻(xiàn)的基本情況

本研究通過篩選后最終納入10篇文獻(xiàn)，共計納入1101例，其中試驗組660例，對照組441例。詳細(xì)見表1。

2.3 "納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評估

其中有9篇均描述隨機(jī)、雙盲、對照試驗，3篇病例數(shù)較少評價為風(fēng)險不清，有1篇缺乏亞組分析評價為高風(fēng)險，詳細(xì)如圖2-3。

2.4 "meta分析結(jié)果

本研究通過篩選后最終納入10篇相關(guān)文獻(xiàn)，所有納入文獻(xiàn)均將mipomersen藥物組同對照組對Lp（a）濃度基線水平的影響做對比，即降低血漿Lp（a）濃度水平的百分比。

2.4.1 "用藥有效性評估

與對照組相比，mipomersen可有效降低Lp（a）濃度百分比[MD=－24.08，95%CI"（－28.02，－20.14），P＜0.000"01]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖4）。

應(yīng)用mipomersen后，除了Lp（a）濃度百分比明顯降低，HDL-C明顯升高[MD="3.47，95%CI（0.55，6.38），P=0.02]。與對照組相比，mipomersen組還可顯著降低TC[MD=－23.49，95%CI（－30.18，－16.80），P＜0.000"01]，non"HDL-C[MD="－31.27，95%CI"（－37.45，－25.09），P＜0.000"01]，VLDL-C[MD="－16.15，95%CI（－26.76，－5.54），P=0.003]，TG[MD="－18.37，95%CI（－28.16，－8.58），P=0.000 2]，LDL-C[MD=－34.68，95%CI（－43.03，－26.32），P＜0.000"01]，ApoB[MD="－32.57，95%CI（－37.35，－27.78），P＜0.000"01]（見圖5～11）。

2.4.2 "用藥安全性評估

注射mipomersen后常見不良反應(yīng)多見于ISR、流感樣癥狀、頭痛、乏力、鼻咽炎、脂肪肝樣變性、轉(zhuǎn)氨酶升高等，因為此次所納入文獻(xiàn)中關(guān)于不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)分類繁多且樣本量少，所以根據(jù)樣本量只提取ISR、流感樣癥狀及轉(zhuǎn)氨酶升高3組數(shù)據(jù)進(jìn)行mipomersen藥物安全性亞組分析。轉(zhuǎn)氨酶升高[MD=3.85，95%CI（2.04，7.29），P＜0.000 1]，具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖12），在mipomersen治療組的事后分析中，發(fā)現(xiàn)終點的ALT活性與終點的Apo濃度相關(guān)。但停止治療后，所有受試者的轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。

而ISR[RR="1.83，95%CI（0.48，6.91），P=0.37]，流感樣癥狀[RR="1.41，95%CI（0.83，2.40），P=0.20]，均無統(tǒng)計學(xué)意義（見圖13和14）。

2.5""偏倚性分析與異質(zhì)性分析

以mipomersen降低Lp（a）濃度水平百分比為結(jié)局指標(biāo)的偏倚詳見圖15。各研究基本分布在漏斗圖兩側(cè)，提示此次研究所納入的文獻(xiàn)偏倚性較小。

在對mipomersen影響其他血脂指標(biāo)療效水平的研究組中，"TC、non"HDL-C、VLDL-C、TG、LDL-C、ApoB組I2＞50%，提示異質(zhì)性偏高?；仡櫸墨I(xiàn)并歸納后，分析異質(zhì)性高的可能性有以下幾點：（1）各個研究間樣本數(shù)量差異大；（2）納入研究的人群多樣性；（3）部分完整實驗數(shù)據(jù)無法獲得。

3""討論

Lp（a）是一種含有ApoB的脂蛋白，它是ASCVD發(fā)生的獨(dú)立危險因素[17]。"Lp（a）水平與初發(fā)冠心病和初發(fā)心肌梗死存在明確的相關(guān)性，同時也與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度及主要不良心血管事件顯著相關(guān)[18-20]。盡管對Lp（a）代謝的體內(nèi)研究跨越了近50年，但這種獨(dú)特脂蛋白的血漿水平調(diào)節(jié)機(jī)制仍未完全明確[21]。目前沒有直接針對Lp（a）的藥物治療可用于臨床，傳統(tǒng)的調(diào)脂治療如他汀類藥物對"Lp（a）無法起到良好的治療效果[5，22]。Tsimikas等[23]對來自6個臨床試驗的5"256例患者（1"371例服用安慰劑，3"885例服用不同的他汀類藥物）進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物組Lp（a）濃度平均百分比為－19.6%～－8.5%，安慰劑組為－2.3%～－0.4%。

而脂蛋白單采術(shù)在暫時降低Lp（a）方面非常有效，但因為治療方案的不切實際以及需終身使用的限制條件，阻礙了其廣泛應(yīng)用[24]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9（proprotein convertase subtilisin/kexin type"9，PCSK9）抑制劑可以顯著降低"LDL-C及Lp（a）水平，但更多的是有益于降低LDL-C濃度，而對Lp（a）濃度影響有限[25]。PCSK9抑制劑對Lp（a）清除率的提高不能將Lp（a）濃度降低到正常范圍，這意味著盡管PCSK9被抑制，患者仍然存在ASCVD的殘余風(fēng)險[26]。PCSK9抑制劑代表藥物evolocumab的Lp（a）降低百分比傾向于隨著Lp（a）基線水平的升高而降低，這可能是由于較小同種異構(gòu)體的清除率降低或其他尚未確定的機(jī)制[27，28]。

目前呼聲較高、較有前景的降低Lp（a）水平的藥物mipomersen，是抑制ApoB-100合成的第二代ASO。ASO通過結(jié)合并誘導(dǎo)核糖核酸酶內(nèi)切酶降解編碼ApoA的mRNA，最終達(dá)到降低Lp（a）水平的目的[29，30]。

經(jīng)mipomersen治療后常見的不良反應(yīng)如轉(zhuǎn)氨酶升高，可能是直接藥理作用的結(jié)果，也可能與肝臟脂肪堆積有關(guān)。本文中各試驗組中ALT持續(xù)升高（連續(xù)兩次≥3倍）的占比接近33%，在mipomersen治療組的事后分析中發(fā)現(xiàn)，終點的ALT活性與終點的Apo濃度相關(guān)。但停止治療后，所有受試者的轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。

ISR和流感樣癥狀是mipomersen最常見的不良反應(yīng)，但這些事件都不影響繼續(xù)給藥。mipomersen的總體依從性＞80%[31]。這些數(shù)據(jù)與不耐受他汀類藥物治療的患者使用不同他汀類藥物的替代劑量方案的依從性相比會較有利，且這些試驗中的LDL-C降低幅度要小得多。

本研究系統(tǒng)評價了mipomersen對降低心血管風(fēng)險患者血漿Lp（a）水平的療效，共納入10篇文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)mipomersen組可明顯降低Lp（a）水平，同時可以顯著提升HDL-C血漿濃度。與對照組相比，mipomersen組還可顯著降低TC、non"HDL-C、VLDL-C、TG、LDL-C、ApoB水平。

本研究有以下局限性及不足。（1）各研究之間的樣本數(shù)量差異性大，最大樣本量256例，最小樣本量14例；隨訪時間的差異性大，隨訪時間最短12周，最長可達(dá)104周；入組的人群差異性大，部分文獻(xiàn)為僅Lp（a）升高患者，部分為雜合子型家族性高膽固醇血癥或是冠心病患者。（2）藥物不良反應(yīng)雖然癥狀種類多，但入組對比的可用數(shù)據(jù)少，部分文獻(xiàn)未記錄對照組不良反應(yīng)事件的發(fā)生數(shù)據(jù)，導(dǎo)致無法進(jìn)行數(shù)據(jù)比對。（3）亞組分析不夠，如種族、人群、所在地區(qū)、所患基礎(chǔ)疾病等因素的亞組分析。因為數(shù)據(jù)的限制，無法完善關(guān)于ASO類藥物種類間的對比分析。（4）目前國內(nèi)尚無此類相關(guān)試驗研究，因而導(dǎo)致中國或者亞洲人群在此類研究中的數(shù)據(jù)空白。

總體來說，mipomersen對降低Lp（a）濃度水平的治療效果是肯定的，對其他血脂成分也呈現(xiàn)出良好的正向作用，但其藥物安全性及耐受性仍需要更多大型臨床實驗來進(jìn)一步佐證。需要以心血管事件作為研究終點，進(jìn)一步探究如何降低心血管事件的發(fā)病率及死亡率。

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收稿日期：2024-04-20