【摘要】偏頭痛是一種復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因其高患病率、嚴(yán)重致殘和相當(dāng)大的經(jīng)濟(jì)成本而給個(gè)人和社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)。大量研究報(bào)告稱，卵圓孔未閉在有偏頭痛的患者中更為普遍，而有先兆偏頭痛患者的卵圓孔未閉發(fā)病率更高，但具體病理生理機(jī)制尚不明確。經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔未閉封堵術(shù)雖然已經(jīng)在臨床大量應(yīng)用，但其改善偏頭痛癥狀的作用仍存爭(zhēng)議。現(xiàn)主要圍繞卵圓孔未閉與偏頭痛相關(guān)關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】卵圓孔未閉;偏頭痛;右向左分流;卵圓孔未閉封堵術(shù)

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.02.000

【Abstract】Migraine is a complex neurological disease with high prevalence，severe disability and considerable economic cost，which imposes a huge burden on individuals and society. A number of studies have reported that patent foramen ovale is more common in patients with migraine，and the incidence of patent foramen ovale is higher in patients with migraine with aura，but the specific pathophysiological mechanism is not clear. Although the transcatheter closure of patent foramen ovale has been widely used in clinical practice，it is still controversial to improve the symptoms of migraine. This article will focus on the research "progress on the relationship between patent foramen ovale and migraine.

偏頭痛目前被列為全球第六大致殘性疾病，全球患病率為12%，且女性多于男性[1]。偏頭痛是一種持續(xù)的、具有遺傳傾向的原發(fā)性頭痛，根據(jù)神經(jīng)癥狀主要分為有先兆偏頭痛先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛，后者是最常見的類型[2]。30%的偏頭痛患者在發(fā)作時(shí)會(huì)出現(xiàn)以可逆的視覺、感覺、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)或短暫的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主的臨床癥狀，即為先兆性偏頭痛有先兆偏頭痛，其中以視覺癥狀表現(xiàn)為主[3]。偏頭痛可分為4個(gè)階段：前驅(qū)期、先兆期、發(fā)作期和后驅(qū)期，發(fā)作持續(xù)時(shí)間為6～72"h，壓力、焦慮、女性的內(nèi)分泌波動(dòng)等多種因素均可觸發(fā)偏頭痛[4]。卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是正常胎兒解剖結(jié)構(gòu)的殘余物，可促進(jìn)兩個(gè)心房之間的右向左分流（right to left shunt，RLS），約占所有RSLRLS的95%[5]。迄今為止許多非盲、非隨機(jī)試驗(yàn)表明，PFO可能是偏頭痛的潛在病因或危險(xiǎn)因素。

1 "PFO及其解剖結(jié)構(gòu)

卵圓孔是位于房間隔中部的生理學(xué)通道，房間隔主要由原發(fā)性隔膜、繼發(fā)性隔膜和房室管隔膜三部分組成。在妊娠28"d時(shí)，原發(fā)性隔膜從心房頂部向心內(nèi)膜墊生長(zhǎng)，遷移期間原發(fā)性隔膜與心內(nèi)膜墊之間的空間便稱為“原發(fā)孔”[5]。這些穿孔融合形成繼發(fā)孔，當(dāng)繼發(fā)孔與隔膜融合，形成了卵圓孔[6]。出生后由于肺血管阻力減小，右心房壓力降低，肺靜脈回流增加，從而引起左心房壓力增高，推動(dòng)原發(fā)性隔膜與繼發(fā)性隔膜相互貼近、融合，使卵圓孔關(guān)閉[7]。若在3歲以前原發(fā)性隔膜與繼發(fā)性隔膜未發(fā)生完全融合即為PFO。從尸檢報(bào)告中可發(fā)現(xiàn)PFO的發(fā)生率約為27%，大缺損（0.6～1.0"cm）在尸檢的發(fā)生率為6%[8]。根據(jù)PFO的解剖結(jié)構(gòu)，可分為簡(jiǎn)單型PFO和復(fù)雜型PFO兩種類型[9]。簡(jiǎn)單型PFO是一種標(biāo)準(zhǔn)的PFO，隧道長(zhǎng)度＜8"mm，無房間隔膨出瘤，無過長(zhǎng)的下腔靜脈瓣或希阿里氏網(wǎng)，無卵圓窩的其他缺陷及不合并房間隔缺損，不符合上述條件者則為復(fù)雜型PFO[10]。PFO的診斷可依靠經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（cTEE）、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（cTTE）、經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影（cTCD），其中cTEE被認(rèn)為是診斷PFO的金標(biāo)準(zhǔn)，可評(píng)估PFO的大小、RSLRLS的嚴(yán)重程度以及鑒別心內(nèi)和肺內(nèi)RSLRLS[11]。

2""PFO與偏頭痛的關(guān)系和臨床特征

偏頭痛是全球第二大非致命性疾病負(fù)擔(dān)，通過全球疾病、傷害和風(fēng)險(xiǎn)因素負(fù)擔(dān)2016研究[12]發(fā)現(xiàn)，偏頭痛全球年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率為14.4%（其中女性為18.9%，男性為8.9%）。同時(shí)，通過對(duì)比1990—2019年204個(gè)國(guó)家和地區(qū)的偏頭痛負(fù)擔(dān)，不同國(guó)家間存在很大差異，但在測(cè)量期間全球年齡標(biāo)準(zhǔn)化點(diǎn)患病率和年發(fā)病率顯著增加，其中年輕人和中年女性的負(fù)擔(dān)最高[13]。偏頭痛與PFO之間具有相關(guān)性，特別是有先兆偏頭痛先兆偏頭痛，del Sette等[14]在1998年首次通過評(píng)估44例有先兆偏頭痛患者與70例正常對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)有先兆偏頭痛患者的RLS患病率（42%）明顯高于正常對(duì)照組（16%）。根據(jù)在多個(gè)國(guó)家進(jìn)行的多中心流行病學(xué)研究[15]發(fā)現(xiàn)，在有先兆偏頭痛患者中，PFO的患病率為19.0%～77.9%；無先兆偏頭痛的患者中，PFO的患病率為11.0%～34.1%。但在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究[16]中，無先兆偏頭痛的患者中，PFO的發(fā)生率明顯高于無PFO患者。雖然研究結(jié)果有所差異，但都表明PFO與偏頭痛相關(guān)。伴PFO偏頭痛患者的臨床特征與原發(fā)性偏頭痛患者并無顯著差異。但一些臨床研究結(jié)果表明，PFO相關(guān)偏頭痛臨床特征和癥狀可能與RLS量有關(guān)。中度和重度RLS的偏頭痛患者頭痛的頻率、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間顯著高于輕度RLS患者和非RLS患者[17]。最近一項(xiàng)研究[18]顯示，390例無先兆偏頭痛患者中PFO的患病率為44.4%，與無PFO的患者相比，PFO患者的頭痛頻率、白質(zhì)病變發(fā)生率、視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)分、頭痛影響測(cè)試量表（headache impact test，HIT）-6評(píng)分顯著更高（P＜0.05）。中度至重度RLS患者的VAS評(píng)分顯著高于輕度RLS患者（P＝0.002）。卵圓孔閉合后偏頭痛可能會(huì)減輕，39例無先兆偏頭痛患者接受了PFO封堵術(shù)，結(jié)果顯示其頭痛頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、VAS評(píng)分和HIT-6評(píng)分顯著降低，其歐洲健康訪談?wù){(diào)查-生活質(zhì)量8項(xiàng)指數(shù)評(píng)分有提高。

3""PFO與偏頭痛的潛在機(jī)制

PFO與偏頭痛相關(guān)的觀點(diǎn)只存在了幾十年，許多潛在的病理生理機(jī)制仍然基于假設(shè)。目前的PFO和偏頭痛的發(fā)病機(jī)制的解釋有以下幾種，圖1顯示了PFO相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展和假設(shè)。

注：5-HT，5-羥色胺；CGRP，降鈣素基因相關(guān)肽；CSD，皮質(zhì)擴(kuò)散抑制。

3.1""反常栓塞假說

當(dāng)通過PFO時(shí)，微栓子（靜脈血栓、空氣栓子及脂肪栓子等）從靜脈進(jìn)入體循環(huán)，其可引起低灌注或觸發(fā)皮質(zhì)擴(kuò)散抑制（cortical spread depression，CSD）。有先兆偏頭痛時(shí)CSD通過激活三叉神經(jīng)血管通路起點(diǎn)處的腦膜傷害性感受器引起頭痛[19]。CSD也稱為彌散去極化，是神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞自我傳播的去極化波，在大腦表面的灰質(zhì)中緩慢擴(kuò)散，導(dǎo)致功能神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的擴(kuò)散喪失，繼發(fā)于血流和灌注的變化導(dǎo)致大腦的三叉神經(jīng)和血管受到刺激，引起有先兆偏頭痛發(fā)作[20]。CSD以2～6"mm/min的速度在灰質(zhì)中緩慢擴(kuò)散，持續(xù)的去極化會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或血管細(xì)胞局部釋放三磷酸腺苷、谷氨酸、K+、H+，以及激活血管周圍神經(jīng)釋放降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）和NO。這些分子擴(kuò)散到皮層表面，在那里接觸并激活軟腦膜傷害性感受器，引發(fā)神經(jīng)源性炎癥（血管舒張、血漿蛋白外滲和肥大細(xì)胞脫顆粒）和硬腦膜傷害性感受器的持續(xù)激活[21]。Nozari等[22]建立了動(dòng)物模型來模擬微栓塞誘發(fā)CSD，結(jié)果顯示，CSD的發(fā)生可能是微栓塞引起的腦血流量減少、腦低灌注所致。因此，可理解為PFO的存在導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)異常微栓塞直接進(jìn)入動(dòng)脈循環(huán)，暫時(shí)影響動(dòng)脈微循環(huán)，導(dǎo)致灌注不足和腦損傷，可引發(fā)CSD，導(dǎo)致偏頭痛。

3.2""血管活性物質(zhì)假說

血管活性物質(zhì)通常通過肺循環(huán)排泄或代謝，而PFO的心房分流增加，導(dǎo)致肺循環(huán)減少，活性物質(zhì)失活減少。化學(xué)物質(zhì)和激素，如5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）或CGRP，可繞過肺循環(huán)，直接穿過血腦屏障并刺激三叉神經(jīng)，引起偏頭痛[23]。血清素是一種血管活性促血栓形成物質(zhì)，可誘導(dǎo)心臟氧化應(yīng)激。值得注意的是5-HT受體系統(tǒng)在控制5-HT能神經(jīng)傳遞中起著核心作用。研究[24]發(fā)現(xiàn)，5-HT受體分為5-HT1～5-HT7"7種類型，其中5-HT1、5-HT2和5-HT3受體（尤其是5-HT1受體）已被確定為大部分偏頭痛活動(dòng)的原因。其中舒馬普坦作為是5-HT的激動(dòng)劑，可有效治療偏頭痛和相關(guān)癥狀。因此在臨床上開發(fā)對(duì)緩解偏頭痛有效的5-HT受體激動(dòng)劑進(jìn)一步表明，5-HT是偏頭痛的關(guān)鍵分子[25]。CGRP在三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中起著相關(guān)作用，作為血管反應(yīng)和血管張力變化疼痛刺激的感知之間的中介。研究[26]表明，與健康人群相比，偏頭痛患者的CGRP水平顯著升高。此外，血清素的消耗會(huì)使血管擴(kuò)張劑NO不受抵抗，因此感覺到疼痛。NO可能在傷害感受通路的中樞敏感化發(fā)展中發(fā)揮作用，抑制一氧化氮合酶可能導(dǎo)致中樞敏感化降低[27]。

3.3""遺傳因素

PFO同時(shí)也與周圍環(huán)境和遺傳因素有關(guān)。有研究[28]發(fā)現(xiàn)，PFO與編碼結(jié)構(gòu)蛋白和與心臟發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的基因突變有關(guān)。隨后，2012年的一項(xiàng)meta分析[29]研究了亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因中的C677T多態(tài)性和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）基因中的I/D多態(tài)性是否與偏頭痛相關(guān)，在有先兆偏頭痛患者中，MTHFR純和隱性基因型的PFO患病率更高，可能表明它們有共同的遺傳基礎(chǔ)。一些研究[20]還表明，受損的大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)也可能參與PFO相關(guān)偏頭痛的病理生理過程。動(dòng)態(tài)大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)是調(diào)節(jié)腦血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)鍵，在RLS較大的PFO患者中伴有動(dòng)態(tài)大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)受損[30]。綜上所述，大量證據(jù)表明，PFO在微栓子、血管活性物質(zhì)、大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)受損和遺傳特征方面與偏頭痛密切相關(guān)。

4""卵圓孔閉合治療偏頭痛

目前，PFO合并偏頭痛主要有藥物治療和經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)。藥物治療主要是經(jīng)驗(yàn)性抗血小板聚集及抗凝治療，然而藥物治療常受患者的依從性和出、凝血功能異常的影響而難以達(dá)到預(yù)期療效。因此，相較于藥物治療，PFO封堵術(shù)在臨床上應(yīng)用也越來越廣泛。此外，PFO藥物治療卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的年復(fù)發(fā)率為3.8%～12.0%，經(jīng)導(dǎo)管閉合后為0%～4.9%[31]。一項(xiàng)觀察研究[32]表明，經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)是減少偏頭痛頻率和持續(xù)時(shí)間的安全方法，并且是有先兆偏頭痛的有效治療方案。在有反常栓塞的患者接受經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)的215例患者中，封堵術(shù)前1年，有48例（22%）患者患有偏頭痛，是歐洲普通人群10%～12%的預(yù)期患病率的兩倍。但FPO封堵術(shù)后，在有先兆偏頭痛患者中，經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)可使偏頭痛發(fā)作頻率降低54%，無先兆偏頭痛患者減少62%[33]。PFO封堵術(shù)也可改善PFO合并偏頭痛患者的動(dòng)態(tài)大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)并使動(dòng)脈血血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB水平升高，二者在卒中的預(yù)防中可能起到作用[30]。截至目前，有4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估PFO封堵術(shù)在緩解偏頭痛方面的療效，但遺憾的是4項(xiàng)研究均未達(dá)到預(yù)先設(shè)定的主要事件終點(diǎn)。

4.1""MIST試驗(yàn)

MIST試驗(yàn)[34]是使用STARFlex封堵器進(jìn)行偏頭痛干預(yù)的第一個(gè)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究，旨在評(píng)估STARFlex封堵器對(duì)PFO合并難治性偏頭痛的療效。研究共納入147例先兆偏頭痛且發(fā)作頻繁（每月偏頭痛發(fā)作時(shí)間≥5"d，每月至少有7"d無發(fā)作）的患者，至少2種預(yù)防性藥物治療無效，有中或重度RSLRLS的18～60歲患者。隨機(jī)分配到手術(shù)組（使用STARFlex封堵器行PFO封堵術(shù)74例）和假手術(shù)組（僅做腹股溝皮膚切開73例），所有患者均在術(shù)前24"h至術(shù)后90"d服用阿司匹林和氯吡格雷，術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行6個(gè)月隨訪。結(jié)果顯示，未觀察到兩組間有顯著差異（每組只有3例患者無進(jìn)一步的偏頭痛）。MIST試驗(yàn)的不足之處：（1）入組人群包括慢性頭痛患者，對(duì)常規(guī)療法可能無效，因?yàn)檫^度用藥和藥物戒斷性頭痛掩蓋了頭痛的病因；（2）手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為6.8%，高于多項(xiàng)觀察性研究報(bào)告；（3）隨訪期可能太短，PFO的分流還未完全消除[35]。

4.2""PRIMA試驗(yàn)

PRIMA試驗(yàn)[36]是國(guó)際的一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。所有患者被隨機(jī)分配到使用Amplatzer PFO封堵器治療組（n＝53）和藥物治療組（n＝54），兩組患者在術(shù)前給予阿司匹林6個(gè)月（75～100"mg/d）和氯吡格雷3個(gè)月（75"mg/d），治療后隨訪12個(gè)月，評(píng)價(jià)經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)對(duì)藥物治療難治性偏頭痛患者的影響。但由于入組緩慢，該試驗(yàn)被提前終止，最終83例患者（40例封堵器治療組，43例藥物治療組）完成了12個(gè)月的隨訪。結(jié)果顯示封堵器治療組偏頭痛減少2.9"d，藥物治療組減少1.7"d，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在有先兆和PFO的難治性偏頭痛患者中，PFO封堵術(shù)并未減少每月偏頭痛總天數(shù)，未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，然而在封堵器治療組中，有38%的患者偏頭痛天數(shù)相較于基線減少了50%或更多，藥物治療組僅有15%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.3""PREMIUM試驗(yàn)

PREMIUM試驗(yàn)[37]是一項(xiàng)前瞻性、雙盲、隨機(jī)、假手術(shù)對(duì)照調(diào)查試驗(yàn)。納入對(duì)象：每月有6～14"d偏頭痛發(fā)作，經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)提示RLS分級(jí)為4～5級(jí)，且對(duì)至少3種不同類別的預(yù)防偏頭痛發(fā)作藥物無效或不能耐受。隨機(jī)分為假手術(shù)組與使用Amplatzer PFO封堵器治療組，術(shù)后隨訪12個(gè)月，封堵器治療組中38.5%和假手術(shù)組中32.0%的患者偏頭痛發(fā)作減少了50.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但封堵器治療組平均每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)比假手術(shù)組顯著減少（﹣3.4"d vs ﹣2"d，P＝0.025），封堵器治療組偏頭痛終止比率高于假手術(shù)組（8.55%"vs 0.97%，P＝0.010）。

4.4 "CLOSE-MIG試驗(yàn)

CLOSE-MIG試驗(yàn)[38]旨在評(píng)估PFO封堵術(shù)聯(lián)合抗血小板藥治療優(yōu)于單獨(dú)使用藥物治療來預(yù)防60歲以下與PFO相關(guān)的隱源性卒中患者的卒中復(fù)發(fā)。研究共納入145例偏頭痛患者，所有患者被隨機(jī)分配到PFO封堵術(shù)聯(lián)合抗血小板藥治療組（67例）和僅使用抗血小板藥治療組（78例），在平均隨訪5年后，在有先兆和無先兆偏頭痛患者中，僅使用抗血小板藥治療組和PFO封堵術(shù)聯(lián)合抗血小板藥治療組在偏頭痛的年均發(fā)作次數(shù)上無差異。結(jié)果顯示，PFO封堵術(shù)聯(lián)合抗血小板藥治療在患有PFO相關(guān)隱源性卒中和偏頭痛的年輕和中年人中，與單獨(dú)抗血小板治療相比，并未減少有先兆和無先兆偏頭痛患者的偏頭痛年均發(fā)作次數(shù)。一項(xiàng)針對(duì)2018年3月前隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（CLOSURE Ⅰ試驗(yàn)、PC試驗(yàn)和RESPECT試驗(yàn)）的meta分析[39]發(fā)現(xiàn)，在隱源性卒中患者中，在卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面，PFO封堵術(shù)優(yōu)于抗血小板治療。其中伴有房間隔動(dòng)脈瘤或大分流的患者可能更受益于PFO封堵術(shù)。一項(xiàng)meta分析[40]納入了上述3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（MIST試驗(yàn)、PRIMA試驗(yàn)和PREMIUM試驗(yàn)）和4項(xiàng)觀察性研究，結(jié)果顯示在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或觀察性研究的亞組分析中，與對(duì)照組相比，經(jīng)導(dǎo)管封堵后偏頭痛的消失率要高得多。

5 "總結(jié)

綜上所述，偏頭痛的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的、多元素的，PFO與偏頭痛之間可能的機(jī)制仍是推測(cè)性的。在患有大量RLS的人群中，偏頭痛的患病率可能更高，反常栓塞和血管活性物質(zhì)可能是二者的共病基礎(chǔ)，然而確切的病理生理機(jī)制仍存在不確定性。偏頭痛的PFO封堵術(shù)目前是一種創(chuàng)新且有前途的治療方法，但想要讓患者與臨床醫(yī)生做出精準(zhǔn)選擇及獲取有效指導(dǎo)，仍需大量的數(shù)據(jù)作為支撐。但仍需要更多的數(shù)據(jù)來完善患者與臨床醫(yī)生的選擇和指導(dǎo)。

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收稿日期：2024-08-06