余山河

2024年11月23日晚，上海交通大學(xué)科學(xué)之夜暨睿遠(yuǎn)科技大獎頒獎典禮在閔行校區(qū)學(xué)生中心隆重舉行。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院研究員余山河榮膺“睿遠(yuǎn)青年科技獎”生命與醫(yī)學(xué)科技獎。他闡明了單核細(xì)胞的訓(xùn)練免疫和可塑性是調(diào)控重大感染性疾病發(fā)生發(fā)展及腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵免疫學(xué)機制，豐富和拓展了固有免疫理論體系，為研發(fā)感染性疾病和白血病的臨床免疫治療方案提供了重要的理論依據(jù)及干預(yù)策略。

2025年是余山河與上海交通大學(xué)結(jié)緣的第16年，從青澀稚嫩的學(xué)子到獨當(dāng)一面的中堅力量，他在奔赴科研的成長之路上，山一程不遠(yuǎn)，水一程不畏，志在免疫學(xué)的沃土上扎根、發(fā)芽、結(jié)果，為研究解決重大疾病問題，保障人民健康不斷奉獻(xiàn)自己的力量。前路漫漫亦燦燦，在余山河身上，我們能夠看到一個新時代科研工作者的精神風(fēng)貌：眼里有星辰大海，心中有繁花似錦，腳下是勇毅前行。

循著光的方向把夢點亮

說起余山河，就不得不提一提他的家鄉(xiāng)——位于湖南省岳陽市的汨羅屈子祠鎮(zhèn)，這里汨羅江奔流不息，屈子祠臨江巍巍，名山渡車水馬龍，河灘洲草碧鶯飛……是偉大的愛國詩人屈原曾經(jīng)行吟求索的熱土，也曾被著名學(xué)者余光中寫下“藍(lán)墨水的上游是汨羅江”。這里不僅有著豐富的自然風(fēng)景，還有著厚重的人文底蘊，一切都在余山河的童年時光中產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。

余山河回憶道：“我家的學(xué)習(xí)氛圍還是挺濃厚的，家里的長輩都比較喜歡讀書、看報，我的父母也總鼓勵我們說，一定要好好讀書，這樣長大后才能有機會出去看一看，人生也能有更多選擇?？赡苁鞘芩麄兊挠绊?，兩個姐姐和我的成績都挺不錯，都讀了大學(xué)?！?/p>

學(xué)習(xí)之外，余山河喜歡跟著爺爺去汨羅江打魚，在兩岸的秀麗風(fēng)光中，他盡情玩耍、與小動物互動，常常抓一些小魚、小蝦、螃蟹等，把它們養(yǎng)起來觀察，似乎天然對這些自然生物有著濃厚的興趣。

2005年，余山河考入湖南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院讀生物技術(shù)專業(yè)，大學(xué)畢業(yè)后進(jìn)入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)專業(yè)進(jìn)行碩博連讀，師從劉廷析研究員。余山河仍記得，他第一次踏入導(dǎo)師的實驗室時，仿佛走進(jìn)了一個知識的寶庫，實驗室的墻壁上貼滿了名人名言和最新的科研進(jìn)展，隨處可見各種科學(xué)模式圖。于他而言，這些圖不僅是研究的指南，更是探索未知世界的導(dǎo)航圖，激發(fā)了他對科學(xué)研究的興趣與向往。在日常的教學(xué)中，劉廷析雙眼里閃爍的科學(xué)熱情也深深感染著他，這種熱情像火炬一樣點燃了他心中的科學(xué)夢想。

然而，余山河與劉廷析的緣分并未持續(xù)很久，在他研究生二年級時，導(dǎo)師就永遠(yuǎn)地離開了。正值他探索科研方向的關(guān)鍵時期，這一變故讓余山河在悲痛之余還有迷茫和無助，此后實驗結(jié)果不如預(yù)期、理論推導(dǎo)遇到瓶頸時，他沒有了求助對象，更多地要靠自己去探索解決方法，很多時候他都無從下手、壓力巨大。所幸，劉廷析研究員團隊中的一些師兄常常給予他安慰和幫助，他自己也通過慢慢調(diào)整心態(tài)和思路，終于找到了前行的方向。

余山河坦言，這段經(jīng)歷不僅磨煉了他的意志，增強了他面對科研挑戰(zhàn)的信心和韌性，更培養(yǎng)了他獨立思考和解決問題的能力。博士畢業(yè)后，他進(jìn)入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院/血液學(xué)研究所諸江教授門下做博士后，也正是在這一時期，他開始真正地沉潛到免疫學(xué)領(lǐng)域。

諸江與劉廷析是同門師兄弟，都曾師從中國科學(xué)院院士陳竺，他們之間有著情同手足的真摯友誼。余山河不會忘記，當(dāng)他懷著忐忑的心情敲開諸江辦公室的門，請他為自己指導(dǎo)課題時的場景。“諸老師立即停下手頭上的工作，耐心地回答我心中的疑惑，把我當(dāng)成他自己的學(xué)生一樣對待。”

后來，在諸江的幫助下，2017年年底，余山河順利完成了自己的課題。“那年冬天，諸老師一直在辦公室和我討論實驗數(shù)據(jù)，幫助我反復(fù)修改論文直到春節(jié)前，大年初二又放棄休息時間繼續(xù)幫我完善論文?！痹诓┦亢箅A段，諸江常常強調(diào)“科研精神的傳承”，這也讓余山河常常想起劉廷析。他說：“兩位老師在科研工作上有著同樣的真誠嚴(yán)謹(jǐn)、求實奉獻(xiàn)、家國情懷，他們都是很純粹的科學(xué)家，正是他們的這種精神激勵著我們每一個學(xué)生，使我們在科研路上越走越踏實。”

2018年，余山河所在研究組通過對急性髓系白血?。ˋML）的免疫學(xué)機制進(jìn)行深入研究，揭示了在急性髓系白血病中組蛋白去甲基化酶JMJD3低表達(dá)并發(fā)揮強烈的抑癌功能。JMJD3通過調(diào)控一系列關(guān)鍵基因的組蛋白H3K4和H3K27甲基化水平，并激活以C/EBPβ為中心的轉(zhuǎn)錄調(diào)控程序，促進(jìn)白血病細(xì)胞的分化、凋亡并抑制細(xì)胞增殖，從而抑制白血病細(xì)胞在體內(nèi)的惡性進(jìn)展。相關(guān)研究成果在國際期刊《自然·通訊》（Nature Communications）上在線發(fā)表。

寸寸丹心皆為山河無恙

2019年，余山河博士后出站后選擇留在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院繼續(xù)探索免疫細(xì)胞，特別是髓系細(xì)胞在腫瘤免疫和感染免疫中的作用和機制，重點放在免疫逃逸機制在白血病發(fā)生、治療抵抗和復(fù)發(fā)中的關(guān)鍵作用研究上，希望可以為白血病的免疫治療提供更多新的靶點和策略。

余山河通俗地解釋道，免疫逃逸是免疫系統(tǒng)功能異常的一個重要特征，簡單來說就是病原體為了應(yīng)對人體免疫系統(tǒng)的攻擊所產(chǎn)生的逃避行為，這不僅會導(dǎo)致感染疾病或腫瘤疾病持續(xù)惡化，對于臨床治療效果還具有很大的影響。很多流行病學(xué)的觀察也發(fā)現(xiàn)，比如說腎臟移植、心臟移植等這些免疫抑制人群中，因感染導(dǎo)致的重癥率在顯著增加，同時白血病的發(fā)病率也在增加，這些都與免疫逃逸有關(guān)。為此，他對“JMJD3對MLL-AF9+急性髓系白血病免疫逃逸的調(diào)控作用和機制”展開系統(tǒng)研究，并獲得了國家自然科學(xué)基金青年基金的支持。

不過，新冠疫情暴發(fā)后，余山河及其團隊?wèi)?yīng)當(dāng)時所需，迅速轉(zhuǎn)向了研究病毒感染的免疫學(xué)機制，成為國際上首次研究無癥狀感染者的免疫學(xué)特征與臨床轉(zhuǎn)歸關(guān)系的團隊。此外，他們在滅活疫苗接種引發(fā)的保護(hù)性免疫反應(yīng)方面，取得了重要突破。

2020年，針對當(dāng)時新冠無癥狀感染者快速持續(xù)增加給疫情防控工作帶來很大困難這一問題，余山河所在項目團隊通過整合質(zhì)譜流式技術(shù)（CyTOF）、轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-seq）和血漿微量蛋白的Olink檢測技術(shù)，首次揭示了區(qū)分持續(xù)無癥狀感染者和潛伏期無癥狀感染者的主要免疫學(xué)特征，并結(jié)合其臨床特征，發(fā)現(xiàn)了影響SARS-CoV-2感染者在潛伏期疾病朝不同方向進(jìn)展的關(guān)鍵免疫機制；在此基礎(chǔ)上，項目團隊還鑒定出采用簡單的酶聯(lián)免疫吸收分析（ELISA）檢測手段即可實現(xiàn)的標(biāo)志物，并在另一隊列中驗證了其可行性，為臨床工作中早期識別出潛伏期無癥狀感染者，在更早的階段對其進(jìn)行及時干預(yù)并阻斷其進(jìn)展，以及為確診患者提供了理論依據(jù)。相關(guān)成果于2021年9月在《細(xì)胞研究》（Cell Research）發(fā)表。

疫情期間，通過疫苗促使人體主動免疫，建立群體免疫，成為阻斷新冠病毒傳播的關(guān)鍵。一般認(rèn)為，疫苗接種通過預(yù)先為宿主建立特異性抗病毒免疫記憶，從而起到預(yù)防病毒感染和病毒傳播的作用。然而，當(dāng)時不僅新冠病毒（SARS-CoV-2）mRNA疫苗或/和滅活疫苗的免疫保護(hù)作用和免疫學(xué)機制尚不明確，滅活疫苗接種發(fā)揮的抗病毒作用是否涉及誘導(dǎo)“天然免疫記憶”也不明確。

為此，余山河所在項目團隊以2022年春季上海奧密克戎變異株暴發(fā)為研究對象，建立了由接種了不同滅活病毒疫苗次數(shù)的感染者和未感染者組成的研究隊列，通過整合質(zhì)譜流式技術(shù)為核心的多組學(xué)分析和細(xì)胞功能學(xué)實驗，揭示了接種3次增強劑疫苗通過促進(jìn)HLA-DRhigh經(jīng)典單核細(xì)胞和非經(jīng)典單核細(xì)胞的活化、Th1-like記憶效應(yīng)性T細(xì)胞的極化，并抑制病理性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的擴增等機制發(fā)揮了免疫保護(hù)作用。

同時，研究還發(fā)現(xiàn)接種3次增強劑疫苗誘導(dǎo)了“訓(xùn)練天然免疫”，它會在奧密克戎感染時促進(jìn)單核細(xì)胞的活化和成熟，而不是分化為髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs），是觸發(fā)一系列保護(hù)性免疫效應(yīng)的核心事件。研究首次系統(tǒng)性地描述了新冠病毒滅活疫苗接種對奧密克戎感染者免疫反應(yīng)的影響，揭示了3次增強劑滅活疫苗通過誘導(dǎo)“訓(xùn)練天然免疫”促進(jìn)單核細(xì)胞的活化和成熟，從而發(fā)揮強有力抗病毒作用的分子機制。相關(guān)成果于2023年9月發(fā)表在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）雜志，并被評為上海交通大學(xué)十大科技進(jìn)展之一。這項研究受到了《中國日報》《中國青年報》等權(quán)威媒體題為“上海交通大學(xué)團隊合作系統(tǒng)闡明滅活疫苗接種劑量對奧密克戎感染免疫影響”的深入報道，產(chǎn)生了積極的學(xué)術(shù)影響和社會影響。

如今再回憶那段時光，余山河能夠想起的反而是深夜里實驗室的燈光和清晨時實驗室里的忙碌，那是一段挑戰(zhàn)與壓力并存的日子，更是一段能切身體會家國情懷的成長經(jīng)歷，盡管過程充滿了艱辛，但當(dāng)研究成果順利發(fā)表時，他覺得所有的付出都是值得的，也更加深刻地體會到了科研的魅力和意義。

以科學(xué)之力托舉生命希望

如今，余山河的科研工作已相繼獲得國家級青年人才計劃、上海市青年科技啟明星計劃、上海市東方英才計劃、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院高峰學(xué)科建設(shè)“雙百人”計劃等國家級、省部級和校級人才計劃支持。同時，他還獲得了國家自然科學(xué)基金青年項目、面上項目以及重大研究計劃培育項目等多項科研課題的資助。

余山河所承擔(dān)的國家自然科學(xué)基金重大研究計劃（培育項目）“急性髓系白血病免疫逃逸機制的異質(zhì)性及化療誘導(dǎo)其動態(tài)變化與預(yù)后的關(guān)聯(lián)性”也在有序開展。他表示，急性髓系白血病屬于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一種，目前已有的治療手段的療效和安全性均不理想，且大多數(shù)病人在進(jìn)行化療之后仍然會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這給臨床治療帶來很大的困難。

“免疫微環(huán)境是白血病短期復(fù)發(fā)的一個核心要素，病人在接受化療之后，其白血病細(xì)胞會與周圍的免疫微環(huán)境形成一個復(fù)雜的免疫抑制環(huán)境，這會導(dǎo)致先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫應(yīng)答系統(tǒng)的失衡?！庇嗌胶诱f。這里面有大量的關(guān)鍵問題亟待解決，他希望可以通過對急性髓系白血病的臨床隊列和小鼠模型進(jìn)行系統(tǒng)研究，開發(fā)新的干預(yù)策略，并結(jié)合化療、靶向治療及免疫檢查點阻斷等其他免疫治療模式，來提高白血病的治療效果。

余山河坦率地說，作為一名在上海交通大學(xué)學(xué)習(xí)、工作十余年的交大人，他在科研能力上的成長與學(xué)校的支持密不可分，他所在的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（上海），是我國首個綜合性國家級轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重大科技基礎(chǔ)設(shè)施，這些設(shè)施的支持極大地提高了他的科研效率和成果質(zhì)量。

2024年，隨著“新質(zhì)生產(chǎn)力”首次被寫入中國政府工作報告，并被列為2024年十大工作任務(wù)的首位，科學(xué)研究范式也正在發(fā)生深刻變革。余山河認(rèn)為，新質(zhì)生產(chǎn)力就是采用新的技術(shù)、新的方法，創(chuàng)造出更高效、更具創(chuàng)造力的生產(chǎn)力。作為新時代的青年科技工作者，首先要不斷提升自身的科技創(chuàng)新能力，深入研究前沿科技，積極探索未知領(lǐng)域；其次要注重跨學(xué)科研究，開闊研究視野，努力解決重大科學(xué)難題，為國家發(fā)展和社會進(jìn)步作出更大貢獻(xiàn)。

除此之外，聚焦當(dāng)代青年從事科學(xué)研究必備的科研素質(zhì)，余山河總結(jié)道：一要有堅韌不拔的毅力，二要嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)心，三要有團隊合作精神，四要有批判精神，五要有足夠的專注力，六要在心理上有強大的韌性。他表示，科研的道路從來不是一馬平川，也不是付出了就能看見回報，但即便如此，也一定要始終保持對科學(xué)的熱愛和執(zhí)著。因為正是那些看似波瀾不驚的日復(fù)一日，會讓你在某一天看到堅持的意義，也正是因為經(jīng)歷了那些反反復(fù)復(fù)的否定，才會得到最終的肯定答案。

余山河相信，全力以赴的人終會滿載而歸，也因此，在奔赴科研高峰的途中，他的腳下始終有著不畏征途坎坷的勇氣和毅力。