中圖分類號 R969.4；R971 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）05-0584-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.14

摘要 目的 考察普拉克索聯(lián)合多巴絲肼治療帕金森?。≒D）的臨床療效。方法 將蕪湖市第五人民醫(yī)院2021 年1 月1 日至2023 年2 月28 日收治的108 例PD患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各54 例。對照組患者口服多巴絲肼，初始劑量為每次62.5 mg，每天3 次，1 個月后將用藥劑量增加至每次250 mg，每天4 次；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上，額外空腹口服普拉克索，初始劑量為每次0.25 mg，每天2 次，14 d 后將用藥劑量增加至每次0.25 mg，每天3 次。兩組療程均為3 個月。比較兩組患者的近期療效、安全性和遠(yuǎn)期預(yù)后情況。結(jié)果 治療后，與對照組比較，觀察組患者的統(tǒng)一帕金森病綜合評分量表第三部分（UPDRS Ⅲ）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）及39 項帕金森病生活質(zhì)量調(diào)查問卷（PDQ-39）的評分更低，蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA）量表、簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）量表、Mattis 癡呆評定量表（DRS）及生活質(zhì)量（QOL）評分量表的評分更高（P＜0.05）。兩組患者的UPDRS Ⅲ和PDQ-39 評分均比同組治療前顯著降低，DRS評分均比同組治療前顯著提高，但只有觀察組患者M(jìn)oCA量表、MMSE量表及QOL的評分比同組治療前顯著提高，HAMD和HAMA評分比同組治療前顯著降低（P＜0.05）。兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。為期12 個月的隨訪結(jié)果顯示，觀察組患者的癡呆發(fā)生率和死亡率均顯著低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論 普拉克索聯(lián)合多巴絲肼能顯著改善PD患者的運(yùn)動功能、認(rèn)知功能、生活質(zhì)量以及抑郁、焦慮癥狀，并可能降低PD患者遠(yuǎn)期癡呆和死亡的風(fēng)險。

關(guān)鍵詞 普拉克索；多巴絲肼；聯(lián)合用藥；帕金森病；近期療效；長期預(yù)后；運(yùn)動功能；認(rèn)知功能；生活質(zhì)量

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多見于60 歲以上人群。目前，我國65歲以上人群PD發(fā)病率約為1.7%，以散發(fā)病例為主，家族史患者僅占10% 左右[1]。作為一種進(jìn)展緩慢、癥狀隱匿的神經(jīng)退行性疾病，PD早期主要表現(xiàn)為運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直及姿勢步態(tài)障礙，同時伴有睡眠障礙、便秘及抑郁等非運(yùn)動癥狀，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[2―3]。目前，藥物治療是PD 的主要治療手段，其中多巴絲肼和多巴胺受體激動劑是常用的治療藥物。多巴絲肼能通過補(bǔ)充多巴胺前體來提高腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而顯著改善患者的運(yùn)動功能障礙，被認(rèn)為是治療PD的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物[4]；但其長期使用可能導(dǎo)致耐藥性增加、療效減退以及異動癥等并發(fā)癥[5]。多巴胺受體激動劑的聯(lián)合應(yīng)用在一定程度上可彌補(bǔ)多巴絲肼的不足。多巴胺受體激動劑可直接作用于多巴胺受體，不需要依賴內(nèi)源性多巴胺轉(zhuǎn)化，不僅能進(jìn)一步改善PD 患者的運(yùn)動癥狀，還能減少多巴絲肼的劑量依賴性，從而減少相關(guān)副作用[6]。多巴胺受體激動劑根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用特點分為第一代（如溴隱亭）、第二代（如普拉克索、羅匹尼羅）和第三代（如阿立哌唑）。其中，普拉克索作為一種第二代非麥角類多巴胺受體激動劑，因選擇性強(qiáng)、療效持久和副作用少而備受關(guān)注；其主要通過激活D2/D3 受體來緩解運(yùn)動癥狀，同時具有潛在的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元保護(hù)作用，可延緩PD進(jìn)展[7]。與第一代多巴胺受體激動劑相比，普拉克索的心血管副作用發(fā)生率更低；與第三代多巴胺受體激動劑相比，普拉克索的作用機(jī)制更加完善且臨床應(yīng)用廣泛[7―8]。目前，國內(nèi)外多部指南將普拉克索推薦為PD早期及聯(lián)合治療的核心藥物，用于治療PD不同階段的患者[8―10]?；诖耍狙芯靠疾炝似绽怂髀?lián)合多巴絲肼用于改善PD 患者臨床癥狀、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量方面的效果，并考察該方案對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，以期為PD的綜合治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）符合PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；（2）安靜狀態(tài)下存在震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩、主動運(yùn)動減少、姿勢障礙、肌張力升高、面具臉、轉(zhuǎn)身困難等癥狀中的兩項，且癥狀較為顯著；（3）自愿配合隨訪。

患者的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）繼發(fā)性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征患者；（2）特發(fā)性震顫患者；（3）合并有嚴(yán)重的心臟、肝臟、腎臟器質(zhì)性或功能性損傷者；（4）合并有嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神分裂癥、重癥精神疾病者；（5）合并有嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病者；（6）對多巴絲肼或普拉克索過敏者；（7）治療依從性差者。

1.2 研究對象

本研究將2021 年1 月1 日至2023 年2 月28 日于蕪湖市第五人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的108 例新發(fā)初治的原發(fā)性PD 患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組54 例。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)（院倫理〔2020〕12 號），患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者口服多巴絲肼片[山東新華制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930198，規(guī)格：左旋多巴200 mg與芐絲肼50 mg（相當(dāng)于鹽酸芐絲肼57 mg）]，初始劑量為每次62.5 mg（1/4 片），每天3 次，1 個月后將用藥劑量增加至每次250 mg（1 片），每天4 次。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上，額外空腹口服鹽酸普拉克索片（德國Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co. KG，國藥準(zhǔn)字HJ20140918，規(guī)格1 mg），初始劑量為每次0.25 mg（1/4 片），每天2 次，14 d 后將用藥劑量增加至每次0.25mg（1/4 片），每天3次。兩組療程均為3 個月。

1.4 兩組患者比較指標(biāo)

1.4.1 一般資料

患者一般資料包括年齡、性別、家族史、生活史（吸煙史和飲酒史）、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、Hoehn-Yahr 分級（用于評估PD 的嚴(yán)重程度）和合并癥（糖尿病、高血壓、心臟病和腦卒中）。

1.4.2 觀察指標(biāo)

入院當(dāng)天和治療3個月時，分別采用統(tǒng)一帕金森病綜合評分量表第三部分（Unified Parkinson’s Disease RatingScale part Ⅲ，UPDRS Ⅲ）評估PD患者的運(yùn)動功能[12]；采用蒙特利爾認(rèn)知評估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表[13]、簡易精神狀態(tài)檢查（Mini-mental StateExamination，MMSE）量表[14] 和Mattis 癡呆評定量表（Mattis Dementia Rating Scale，DRS）[15]評估患者的認(rèn)知功能；采用生活質(zhì)量（Quality of Life，QOL）評分量表[16]和39項帕金森病生活質(zhì)量調(diào)查問卷（Parkinson’s DiseaseQuestionnaire-39，PDQ-39）[17]評估患者的生活質(zhì)量；采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）分別評估患者的抑郁和焦慮癥狀[18]。

1.4.3 不良反應(yīng)

記錄治療過程中患者出現(xiàn)的所有不良反應(yīng)，如厭食、惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、腹瀉、便秘、幻覺、失眠和昏睡等，計算各組總不良反應(yīng)發(fā)生率。總不良反應(yīng)發(fā)生率＝（發(fā)生不良反應(yīng)的總例次數(shù)/患者總例數(shù)）×100%。

1.4.4 遠(yuǎn)期預(yù)后

治療后隨訪12 個月，觀察患者的癡呆發(fā)生情況和死亡情況，并計算癡呆發(fā)生率和死亡率，以評估治療的長期效果。為了控制脫落率，本研究采取了包括定期電話聯(lián)系、短信提醒和必要時家訪在內(nèi)的多項措施。對于在研究期間去世的受試者，本研究通過與其家屬溝通以獲取其最后一次住院記錄和死亡證明。癡呆的判定依據(jù)《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第五版》[19]，通過專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)評估工具和醫(yī)生診斷來確認(rèn)。癡呆發(fā)生率＝（發(fā)生癡呆的患者例數(shù)/患者總例數(shù)）×100%；死亡率＝（發(fā)生死亡的患者例數(shù)/患者總例數(shù)）×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s 表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t 檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher’s精確檢驗比較組間差異。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

本研究未有脫落病例。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。結(jié)果見表1。

2.2 治療前后兩組患者的運(yùn)動功能比較

治療前，觀察組患者的UPDRS Ⅲ評分為（37.46±10.12）分，對照組為（37.20±10.07）分，兩組間比較的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個月后，觀察組患者的UPDRS Ⅲ評分為（18.63±4.58）分，對照組為（25.58±4.32）分，兩組患者的UPDRS Ⅲ評分均顯著低于同組治療前（P＜0.05），且觀察組顯著低于對照組（P＜0.05）。

2.3 治療前后兩組患者的認(rèn)知功能比較

治療前，兩組患者M(jìn)oCA量表、MMSE量表和DRS的評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個月后，觀察組患者M(jìn)oCA量表、MMSE量表和DRS的評分均顯著高于對照組（P＜0.05）；此外，兩組患者的DRS評分均較同組治療前顯著提高（P＜0.05），而只有觀察組患者的MoCA量表和MMSE量表評分較同組治療前顯著提高（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

2.4 治療前后兩組患者的生活質(zhì)量比較

治療前，兩組患者各項QOL評分以及PDQ-39 評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個月后，觀察組患者各項QOL評分均較對照組和同組治療前顯著提高（P＜0.05），PDQ-39 評分較對照組和同組治療前顯著降低（P＜0.05）；對照組患者的PDQ-39 評分較同組治療前顯著降低（P＜0.05）。結(jié)果見表3。

2.5 治療前后兩組患者的抑郁和焦慮癥狀比較

治療前，兩組患者的HAMD、HAMA評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個月后，觀察組患者的HAMD、HAMA評分均較對照組和同組治療前顯著降低（P＜0.05）。結(jié)果見表4。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組共發(fā)生17 例次不良反應(yīng)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為31.48%（17/54）；對照組共發(fā)生16 例次不良反應(yīng)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為29.63%（16/54）。兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表5。

2.7 兩組患者遠(yuǎn)期預(yù)后情況比較

在對兩組患者進(jìn)行為期12 個月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的癡呆發(fā)生率（5.6%）和死亡率（1.9%）均顯著低于對照組（分別為11.1% 和3.7%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P分別為0.004和0.014）。

3 討論

本研究中，聯(lián)合應(yīng)用多巴絲肼和普拉克索的觀察組患者的運(yùn)動功能（UPDRS Ⅲ評分）顯著優(yōu)于單用多巴絲肼的對照組，這與既往研究結(jié)果一致。例如，李全偉等[20]的研究顯示，普拉克索聯(lián)合左旋多巴可降低運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生率，同時能改善運(yùn)動癥狀。此外，以普拉克索為代表藥物的多巴胺受體激動劑不僅可通過激活紋狀體的D2 受體，在運(yùn)動調(diào)控中發(fā)揮作用，還能通過激活D3 受體來緩解抑郁癥狀和改善睡眠障礙[21]。這從本研究中觀察組患者的HAMD和HAMA評分顯著低于對照組得到了印證，提示普拉克索聯(lián)合多巴絲肼的治療方案在改善PD患者心理健康方面具有重要優(yōu)勢。

認(rèn)知功能的改善也是本研究中另一項重要發(fā)現(xiàn)。觀察組患者的MoCA量表和MMSE量表評分均顯著高于對照組，表明上述聯(lián)合治療方案在PD 患者的認(rèn)知保護(hù)方面存在潛在效益，這與其他研究也具有一致性。例如，Huang 等[22]在一項包含160 例PD 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，普拉克索聯(lián)合左旋多巴不僅能有效緩解PD癥狀、改善患者生活質(zhì)量，還可以改善患者抑郁癥狀、升高M(jìn)MSE量表評分。同時，本研究中觀察組患者的DRS評分也顯著高于對照組，這一結(jié)果進(jìn)一步支持了上述聯(lián)合治療方案對認(rèn)知功能的保護(hù)作用。DRS評分是評估認(rèn)知障礙的重要工具，能反映患者的認(rèn)知功能，尤其是執(zhí)行功能和記憶方面的改善情況[15]。相關(guān)研究顯示，普拉克索可通過對多巴胺受體的激動作用，緩解PD 患者的認(rèn)知障礙，改善其認(rèn)知表現(xiàn)，尤其是在延遲記憶和語言流暢性等方面[23]。還有研究表明，PD患者的認(rèn)知功能障礙與多巴胺及其他神經(jīng)遞質(zhì)（如乙酰膽堿和谷氨酸）水平紊亂密切相關(guān)，多巴胺受體激動劑可能通過調(diào)節(jié)這些神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，延緩患者認(rèn)知功能的下降[24]。本研究補(bǔ)充了這一假設(shè)的臨床證據(jù)，顯示上述聯(lián)合治療方案可能有助于延緩PD患者認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展。

本研究還顯示，觀察組患者的QOL評分顯著高于對照組，尤其在生理、心理、獨立性、社會關(guān)系和環(huán)境等維度方面的評分均表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。這可能與上述聯(lián)合治療方案在改善患者運(yùn)動功能和心理健康的同時，提升了患者對日?；顒拥倪m應(yīng)能力密切相關(guān)。觀察組患者PDQ-39 評分的降低進(jìn)一步證明了這一點。PDQ-39 是評估PD 患者生活質(zhì)量的常用工具，其評分的顯著降低表明上述聯(lián)合治療方案不僅改善了患者的運(yùn)動癥狀，還有效緩解了非運(yùn)動癥狀對生活質(zhì)量的影響[17]。與觀察組相比，對照組患者可能因單一治療效果的局限性導(dǎo)致生活質(zhì)量改善不足，特別是在非運(yùn)動癥狀方面，這在既往文獻(xiàn)中亦有所報道[16，20，22]。另外，隨訪結(jié)果顯示，觀察組患者在為期12 個月隨訪中的癡呆發(fā)生率和死亡率均顯著低于對照組。這一發(fā)現(xiàn)與張琳瑤等[25]提出的多巴胺受體激動劑在神經(jīng)保護(hù)中的潛在作用相符。

本研究仍存在局限性。首先，樣本量較小，可能限制試驗結(jié)果的統(tǒng)計效能和普適性；其次，12 個月的隨訪時間較短，未能全面揭示普拉克索聯(lián)合多巴絲肼的長期療效和潛在的遲發(fā)性不良反應(yīng)；再次，本研究未考慮患者的其他并發(fā)癥和藥物使用情況，可能對結(jié)果產(chǎn)生一定影響；最后，單中心設(shè)計可能限制結(jié)果的外部效度，需要多中心研究進(jìn)一步驗證。未來研究應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化研究設(shè)計、擴(kuò)大樣本量并延長隨訪時間，深入探討普拉克索聯(lián)合多巴絲肼治療方案的長期療效和安全性；此外，還可結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)和生物標(biāo)志物研究，探索上述聯(lián)合治療方案對神經(jīng)元功能保護(hù)的潛在機(jī)制，為個體化治療方案的制訂提供依據(jù)。

綜上所述，普拉克索聯(lián)合多巴絲肼能顯著改善PD患者的運(yùn)動功能、認(rèn)知功能、生活質(zhì)量以及抑郁、焦慮癥狀，并可能降低PD患者遠(yuǎn)期癡呆和死亡的風(fēng)險。

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（收稿日期：2024-05-30 修回日期：2025-01-06）

（編輯：胡曉霖）

基金項目國家自然科學(xué)基金項目（No.82071204）