中圖分類號 R285.5；R965 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）05-0552-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.08

摘要 目的 基于血清代謝組學(xué)研究柴胡皂苷C（SSC）對四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的急性肝損傷（ALI）小鼠的保護作用及機制。方法 將40 只小鼠按隨機數(shù)字表法分為空白組（水）、模型組（水）、陽性對照藥組（聯(lián)苯雙酯滴丸，150 mg/kg）和SSC 低、高劑量組（2.5、10 mg/kg），每組8 只，每天灌胃水/藥物1 次，連續(xù)7 d。末次給藥1 h 后，除空白組外的其余各組小鼠均腹腔注射0.2%CCl4橄欖油溶液以建立ALI模型。造模17 h 后，計算小鼠肝指數(shù)，檢測小鼠血清中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-1β水平，觀察小鼠肝組織病理學(xué)變化，并采用液質(zhì)聯(lián)用法對小鼠血清進行代謝組學(xué)分析。結(jié)果 與空白組比較，模型組小鼠肝指數(shù)和ALT、AST、LDH、TNF-α、IL-6、IL-1β水平均顯著升高（P＜0.01）；肝細(xì)胞出現(xiàn)水腫、空泡變性并有較多壞死，可見炎癥細(xì)胞大量浸潤。與模型組比較，SSC高劑量組小鼠肝指數(shù)和血清指標(biāo)水平均顯著降低（P＜0.05 或P＜0.01），且肝組織病理學(xué)損傷明顯改善。代謝組學(xué)研究結(jié)果顯示，與模型組比較，SSC高劑量組小鼠血清中上調(diào)的差異代謝物有63 個、下調(diào)的有256 個（包括前列腺素B2、20-羥基白三烯B4、5-羥色氨酸、7α-羥基膽固醇等代謝物），主要涉及花生四烯酸代謝、5-羥色胺突觸、初級膽汁酸生物合成等代謝途徑。結(jié)論 高劑量SSC可通過下調(diào)前列腺素B2、20-羥基白三烯B4等關(guān)鍵代謝物水平，減少花生四烯酸代謝、5-羥色胺突觸、初級膽汁酸生物合成等代謝途徑，進而對CCl4誘導(dǎo)的ALI小鼠發(fā)揮保護作用。

關(guān)鍵詞 柴胡皂苷C；急性肝損傷；代謝組學(xué)；差異代謝物；花生四烯酸代謝；5-羥色胺突觸；初級膽汁酸生物合成

肝臟作為人體最大的解毒器官，其健康與否與機體健康密切相關(guān)。數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，中國各類肝臟疾病患者達4 億多人，該類疾病已經(jīng)成為危及人們健康最普遍的疾病之一[1]?；瘜W(xué)毒物、病毒、細(xì)菌、乙醇、自身免疫病等因素均可誘發(fā)肝臟疾病[2]。臨床上，常采用化學(xué)藥治療肝臟疾病，但其具有副作用大、易產(chǎn)生耐藥性等缺點。而中藥因具有高效、安全等優(yōu)點，近年來在抗急性肝損傷（acute liver injury，ALI）方面頗受關(guān)注[3]。

柴胡為傘形科植物柴胡Bupleurum chinense DC. 或狹葉柴胡Bupleurum scorzonerifolium Willd. 的干燥根，是一種常用的傳統(tǒng)中藥，具有疏散退熱、疏肝解郁、升舉陽氣的功效。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，柴胡主要含有皂苷、揮發(fā)油、黃酮和多糖等成分，其中柴胡皂苷具有顯著的抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗病毒、保肝等作用[4]。有研究報道，柴胡皂苷C（saikosaponin C，SSC）具有顯著的抗炎作用，同時也可靶向作用于肝細(xì)胞核因子1α（hepatocyte nuclearfactor 1α，HNF1α）和HNF4α，抑制病毒前基因組RNA合成，發(fā)揮抗乙型肝炎病毒的作用[5―6]。然而，SSC 是否具有抗ALI 的作用及可能機制尚不清楚。代謝組學(xué)是一種對內(nèi)源性小分子代謝物（相對分子質(zhì)量小于1 000）進行系統(tǒng)分析的方法，已廣泛應(yīng)用于疾病的發(fā)病機制和中藥對疾病的干預(yù)作用及可能機制的研究中[7]。鑒于此，本研究基于代謝組學(xué)探討了SSC抗ALI 的作用及其機制，旨在為其進一步的開發(fā)與應(yīng)用奠定實驗基礎(chǔ)。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用的主要儀器有：Eclipse Ci-L型正置白光拍照顯微鏡（日本Nikon 公司），SpectraMax i3x 型多功能酶標(biāo)儀[ 美谷分子儀器（上海）有限公司]，UHPLCExploris480型液質(zhì)聯(lián)用（LS-MS）系統(tǒng)、micro21R型高速低溫離心機（美國Thermo Fisher Scientific 公司），SCIVS型渦旋混勻器（美國Scilogex公司）等。

1.2 主要藥品與試劑

本研究所用的主要藥品與試劑有：SSC 對照品（上海源葉生物科技有限公司，批號B20149，純度≥98%），聯(lián)苯雙酯滴丸（廣州白云山星群藥業(yè)股份有限公司，批號RF40009，規(guī)格1.5 mg/粒），腫瘤壞死因子α（tumor necrosisfactor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）、IL-1β酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（杭州聯(lián)科生物科技有限公司，批號分別為EK282、EK206、EK201B），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）檢測試劑盒（南京建成生物工程研究所有限公司，批號分別為C009-2-1、C010-2-1、A020-2-2），蘇木精-伊紅（HE）染液（武漢塞維爾生物科技有限公司，批號G1101）；甲醇、乙腈、異丙醇、甲酸均為色譜純，水為超純水。

1.3 動物

本研究所用動物為SPF 級雄性C57BL/6 小鼠，共40只，6 周齡，體重18?20 g，購于河南斯克貝斯生物科技股份有限公司，動物生產(chǎn)許可證號為SCXK（豫）2020-0005。所有小鼠均飼養(yǎng)于溫度25 °C、晝12 h/夜12 h 交替、相對濕度50%～60% 的SPF 級環(huán)境中，適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d 后進行后續(xù)實驗，飼養(yǎng)期間自由飲水、進食。本動物實驗符合《實驗動物護理和使用指南》中相關(guān)要求，在鄭州大學(xué)實驗動物中心完成，且經(jīng)該單位動物福利倫理委員會審查批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：ZZU-LAC20240906〔12〕）。

2 方法

2.1 動物分組、給藥及造模

將40 只小鼠按照隨機數(shù)字表法分為空白組、模型組、陽性對照藥組（聯(lián)苯雙酯滴丸，150 mg/kg，成人臨床等效劑量）和SSC 低、高劑量組（分別簡寫為SSC-L、SSC-H 組，給藥劑量分別為2.5、10 mg/kg，結(jié)合文獻[8]與預(yù)實驗結(jié)果確定），每組8 只。空白組、模型組小鼠每天灌胃等體積水，各給藥組小鼠每天灌胃相應(yīng)藥物，灌胃體積均為0.01 mL，每天給藥1 次，連續(xù)7 d。末次給藥1 h 后，空白組小鼠腹腔注射橄欖油，余下各組小鼠腹腔注射0.2% 四氯化碳（CCl4）橄欖油（10 mL/kg）以建立ALI模型[9]。

2.2 樣本取材及處理

CCl4造模17 h 后，稱定小鼠體重，腹腔注射戊巴比妥鈉（45 mg/kg）麻醉小鼠，眼球取血，將全血在4 ℃下以4 000 r/min 離心15 min，收集上層血清。取血完成后解剖小鼠，取全部肝組織，稱質(zhì)量。將部分肝組織用4% 多聚甲醛固定，用于組織病理學(xué)觀察；余下肝組織及血清均保存于－80 ℃冰箱中，用于后續(xù)實驗。

2.3 肝指數(shù)計算和生化指標(biāo)檢測

根據(jù)肝臟質(zhì)量和小鼠體重，計算小鼠肝指數(shù)[肝指數(shù)（%）＝肝臟質(zhì)量（g）/體重（g）×100%]。取小鼠血清樣品，根據(jù)相應(yīng)試劑盒說明書方法操作，檢測血清中ALT、AST、LDH、TNF-α、IL-6 和IL-1β水平。

2.4 肝組織病理學(xué)觀察

取“2.2”項下4% 多聚甲醛固定的肝組織，經(jīng)脫水、石蠟包埋、切片后，進行HE染色，然后在光學(xué)顯微鏡下觀察小鼠肝組織病理學(xué)形態(tài)變化。

2.5 血清代謝組學(xué)分析

2.5.1 樣品制備

根據(jù)血清指標(biāo)和病理切片分析結(jié)果，取“2.2”項下凍存的空白組、模型組、SSC-H組小鼠血清，常規(guī)解凍后，分別吸取80 μL 置于2 mL離心管中，加入240 μL 提取液[V（甲醇）∶V（乙腈）＝1∶1]充分渦旋提?。皇褂妙A(yù)冷的離心機，在4 ℃下以13 000 r/min 離心10 min（下同），取上清液移至新的離心管中，以氮氣吹干；再加入100 μL復(fù)溶液[V（乙腈）∶V（水）＝1∶1]渦旋復(fù)溶，離心，每管吸取70 μL上清液至進樣小瓶，作為待測樣品溶液。同時分別吸取各樣品20 μL 至同一離心管中，渦旋混勻，離心，取上清液至進樣小瓶中作為質(zhì)控（quality control，QC）樣本溶液，待上機檢測。

2.5.2 檢測條件

采用LC-MS 法進行測定。將各組樣品隨機排序，每6 個樣品插入1 個QC樣本進樣檢測。超高效液相色譜系統(tǒng)的檢測條件為：采用Waters ACQUITY UPLCHSS T3 色譜柱（100 mm×2.1 mm，1.8 μm），以95%水-5% 乙腈（含0.1% 甲酸）為流動相A、47.5% 乙腈-47.5% 異丙醇-5% 水（含0.1% 甲酸）為流動相B進行等度洗脫，進樣量為3 μL，柱溫為40 ℃。質(zhì)譜系統(tǒng)的檢測條件為：采用熱噴霧離子源，在正、負(fù)離子掃描模式下檢測；離子源電壓為2 800 V；鞘氣壓力為50 Arb；輔助氣壓力為15 Arb；毛細(xì)管溫度為350 ℃ ；加熱溫度為400 ℃ ；分辨率為60 000；質(zhì)譜掃描范圍為m/z 70～1 050。

2.5.3 數(shù)據(jù)分析

將LC-MS檢測的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入代謝組學(xué)處理軟件Progenesis QI進行數(shù)據(jù)處理，然后進行主成分分析（principalcomponent analysis，PCA）和正交偏最小二乘判別分析（orthogonal partial least squares discriminant analysis，OPLS-DA），并繪制火山圖。根據(jù)OPLS-DA模型得到的變量權(quán)重值（variable importance in the projection，VIP）值和P 值來確定差異代謝物，判斷標(biāo)準(zhǔn)為VIP＞1且P＜0.05[10]。將差異代謝物通過京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）數(shù)據(jù)庫進行代謝通路注釋，獲得相關(guān)代謝通路。

2.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS Statistics 25 軟件進行統(tǒng)計分析。滿足正態(tài)分布的計量資料以x±s 表示，多組間比較采用單因素方差分析，方差齊性時組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗，方差不齊時組間兩兩比較則采用Tamhane’s T2 檢驗。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

3 結(jié)果

3.1 SSC對ALI小鼠肝指數(shù)和肝功能的影響

與空白組比較，模型組小鼠肝指數(shù)和血清中ALT、AST、LDH 水平均顯著升高（P＜0.01）；與模型組比較，陽性對照藥組、SSC-H 組小鼠肝指數(shù)和血清中ALT、AST、LDH水平均顯著降低（P＜0.05）。結(jié)果見表1。

3.2 SSC對ALI小鼠炎癥因子水平的影響

與空白組比較，模型組小鼠血清中IL-6、IL-1β、TNF-α水平均顯著升高（P＜0.01）；與模型組比較，陽性對照藥組、SSC-H組小鼠血清中IL-6、IL-1β、TNF-α水平均顯著降低（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)果見表2。

3.3 SSC對ALI小鼠肝組織病理學(xué)的影響

空白組小鼠肝細(xì)胞排列緊密，無壞死和炎癥細(xì)胞浸潤。模型組小鼠可見較多肝細(xì)胞水腫、壞死及空泡變性，胞漿疏松淡染，胞核固縮深染或碎裂溶解，并存在炎癥細(xì)胞浸潤。與模型組比較，各給藥組小鼠肝組織病理學(xué)形態(tài)均有不同程度緩解，肝細(xì)胞壞死和空泡減少，可見少量炎癥細(xì)胞浸潤。結(jié)果見圖1。

3.4 血清代謝組學(xué)研究結(jié)果

3.4.1 SSC對ALI小鼠血清代謝物的影響

PCA結(jié)果（圖2）顯示，空白組、模型組、SSC-H組樣品明顯分離，說明3 組血清樣本中的代謝物發(fā)生了變化[11]。OPLS-DA 結(jié)果（圖3）顯示，模型組與空白組的R2Y（表示模型的累積解釋率）和Q2（表示模型的預(yù)測能力）分別是0.993、0.898，SSC-H 組與模型組的R2Y 和Q2分別是0.997、0.761，表明所有OPLS-DA模型均有效；且200 次置換檢驗的截距均為負(fù)數(shù)（Q2 分別是－0.023 1、－0.011 4），表明模型沒有過擬合。火山圖分析結(jié)果（圖4）顯示，模型組與空白組比較，共有627 個血清差異代謝物（上調(diào)122 個，下調(diào)505 個）；SSC-H組與模型組比較，共有319 個血清差異代謝物（上調(diào)63 個，下調(diào)256 個）。SSC-H組與模型組比較的VIP 值排前20 名的血清差異代謝物詳見表3。

3.4.2 SSC對ALI小鼠血清代謝通路的影響

差異代謝物的KEGG通路富集分析結(jié)果顯示，模型組主要涉及丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝，花生四烯酸代謝，鞘脂信號通路等代謝途徑；SSC-H組主要涉及花生四烯酸代謝（如關(guān)鍵差異代謝物前列腺素B2和20-羥基白三烯B4）、5-羥色胺突觸（如5-羥色氨酸）、初級膽汁酸生物合成（如7α-羥基膽固醇、3A，7A-二羥基-5B-膽甾烷、7α-羥基-3-氧代-4-膽甾烯酸酯）等代謝途徑。各組P 值排前15 名（按從小到大排序）的代謝途徑如圖5所示。

4 討論

研究發(fā)現(xiàn)，肝損傷的發(fā)生常伴隨著肝指數(shù)、ALT、AST、ALP、TNF-α、IL-1β、IL-6 水平的異常升高，以及肝組織的病理學(xué)損傷，如肝細(xì)胞腫脹與壞死、炎癥細(xì)胞浸潤等[12]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)CCl4誘導(dǎo)后，模型組小鼠的肝指數(shù)及血清中ALT、AST、LDH、TNF-α、IL-6、IL-1β水平均顯著升高，肝組織出現(xiàn)肝細(xì)胞水腫、空泡變性并有較多壞死等病理損傷，表明ALI 小鼠的肝組織顯著受損。與模型組比較，高劑量SSC可顯著逆轉(zhuǎn)上述肝指數(shù)及血清指標(biāo)變化，緩解肝組織病理損傷，提示其具有顯著的抗ALI作用。

代謝組學(xué)技術(shù)具有整體性、綜合性和動態(tài)性的特點，常用于研究中藥治療ALI 的作用機制。為進一步研究SSC對ALI 小鼠的保護作用及其機制，本研究采用血清代謝組學(xué)方法對空白組、模型組和SSC-H組小鼠的血清進行分析。結(jié)果顯示，與模型組比較，SSC-H組2，4-二羥基噻唑等63 個差異代謝物水平上調(diào)，前列腺素B2等256 個差異代謝物水平下調(diào)，這提示高劑量SSC 可通過調(diào)控上述代謝物發(fā)揮肝保護作用。

肝臟是體內(nèi)花生四烯酸及其代謝物滅活和清除的主要器官。有研究發(fā)現(xiàn)，病理狀態(tài)下，花生四烯酸會代謝生成強促炎介質(zhì)前列腺素、白三烯等物質(zhì)，促進機體炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-1β、IL-6 的釋放，進一步加重機體的炎癥反應(yīng)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，SSC-H組小鼠血清中前列腺素B2、20-羥基白三烯B4等代謝物水平降低，結(jié)合KEGG通路富集分析結(jié)果，提示高劑量SSC可通過抑制花生四烯酸代謝，抑制體內(nèi)過度的炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮對ALI 小鼠的保護作用。5-羥色氨酸是芳香族氨基酸L-色氨酸的衍生物，有研究發(fā)現(xiàn)，機體內(nèi)血清5-羥色氨酸的含量與其炎癥和氧化應(yīng)激水平呈正相關(guān)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，SSC-H組小鼠血清中5-羥色氨酸水平顯著降低，結(jié)合KEGG通路富集分析結(jié)果，提示高劑量SSC 可抑制5-羥色胺突觸代謝發(fā)揮對ALI 小鼠的保護作用。肝臟是膽汁酸的主要合成器官，肝臟中的膽固醇在各種酶的催化下生成初級膽汁酸，而初級膽汁酸經(jīng)腸-肝循環(huán)維持代謝穩(wěn)態(tài)；若膽固醇及初級膽汁酸在肝臟中過度累積，可引發(fā)肝細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)。因此，初級膽汁酸代謝穩(wěn)態(tài)與肝臟正常生理功能的發(fā)揮密切相關(guān)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，模型組小鼠血清中7α-羥基膽固醇、3A，7A-二羥基-5B-膽甾烷、7α-羥基-3-氧代-4-膽甾烯酸酯等膽固醇類代謝物水平均顯著升高，而高劑量SSC 可顯著降低模型小鼠血清中上述差異代謝物水平，再結(jié)合KEGG通路富集分析結(jié)果，提示高劑量SSC可恢復(fù)初級膽汁酸生物合成的穩(wěn)態(tài)，從而發(fā)揮肝保護作用。

綜上，高劑量SSC 可能通過減少花生四烯酸代謝、5-羥色胺突觸、初級膽汁酸生物合成等代謝途徑發(fā)揮肝保護作用。后續(xù)，本課題組將設(shè)計體內(nèi)外實驗進一步研究SSC抗ALI 的分子機制，進而為SSC在臨床治療中的應(yīng)用提供依據(jù)。

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（收稿日期：2024-11-14 修回日期：2025-02-17）

（編輯：林靜）

基金項目河南省自然科學(xué)基金項目（No.242300420397）；河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計劃聯(lián)合共建項目（No.LHGJ20240259）