中圖分類號(hào) R917；R284.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2025）05-0540-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.06

摘要 目的 鑒別芪芎左歸顆粒中的龜甲膠、鹿角膠，并對(duì)該制劑中12 種化學(xué)成分進(jìn)行含量測(cè)定。方法 采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法進(jìn)行鑒別和含量測(cè)定。鑒別過(guò)程所用色譜柱為Hypersil GOLD，流動(dòng)相為乙腈-0.1% 甲酸溶液（梯度洗脫），采用電噴霧離子源，以正離子多反應(yīng)檢測(cè)模式掃描，質(zhì)荷比（m/z）631.3→546.4、631.3→921.4 為龜甲膠的檢測(cè)離子對(duì)，m/z 765.4→554.0、765.4→733.0 為鹿角膠的檢測(cè)離子對(duì)。含量測(cè)定過(guò)程所用色譜柱為Accucore C18，流動(dòng)相為甲醇-0.1% 甲酸溶液（梯度洗脫），采用電噴霧離子源，以單離子檢測(cè)模式掃描，正、負(fù)離子掃描范圍均為m/z 100→1 000。結(jié)果 龜甲膠、鹿角膠特征肽段分子離子峰的平均保留時(shí)間分別為6.28、6.77 min。黃芪甲苷、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、綠原酸、阿魏酸、甜菜堿、苦杏仁苷、蘆丁、羥基紅花黃色素A、金絲桃苷、馬錢(qián)苷、杯莧甾酮這12 種化學(xué)成分在各自質(zhì)量濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好（r＞0.999），精密度、穩(wěn)定性（24 h）和重復(fù)性的RSD 均小于5%，平均加樣回收率為98.04%～101.08%，平均含量分別為1.83、25.73、13.76、56.71、23.80、49.82、807.49、15.01、317.02、60.21、202.71、17.70 μg/g。結(jié)論 本研究鑒別了芪芎左歸顆粒中的龜甲膠和鹿角膠，并對(duì)制劑中12 種化學(xué)成分進(jìn)行了含量測(cè)定，可為該制劑的質(zhì)量控制提供參考。

關(guān)鍵詞 芪芎左歸顆粒；龜甲膠；鹿角膠；鑒別；含量測(cè)定；液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜

芪芎左歸顆粒由補(bǔ)陽(yáng)還五湯和左歸丸化裁而成，處方包括黃芪、熟地黃、川芎、枸杞子、龜甲膠、鹿角膠、山藥、桃仁、紅花、菟絲子、山茱萸、茯苓、牛膝共13 味中藥，臨床用于治療腦卒中，療效較好[1―2]。但該顆粒劑目前缺乏相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因此，有必要進(jìn)行該顆粒劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。

基于傳統(tǒng)方劑的有效性、方劑中化學(xué)成分的藥理作用及其代表性，本研究擬定黃芪甲苷、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、綠原酸、阿魏酸、甜菜堿、苦杏仁苷、蘆丁、羥基紅花黃色素A、金絲桃苷、馬錢(qián)苷、杯莧甾酮這12 個(gè)化學(xué)成分為芪芎左歸顆粒的指標(biāo)成分[3―5]。另外，芪芎左歸顆粒處方中龜甲膠、鹿角膠的生產(chǎn)原料稀缺、價(jià)格高昂，假品屢見(jiàn)不鮮，因此，有必要對(duì)這兩種藥材進(jìn)行鑒別。基于此，本研究采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）法建立芪芎左歸顆粒中12 種化學(xué)成分的含量測(cè)定方法，并對(duì)制劑中貴重藥材龜甲膠、鹿角膠進(jìn)行鑒別，以期為該制劑的質(zhì)量控制提供參考依據(jù)。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器有Vanquish-Orbitrap Fusion 型液質(zhì)聯(lián)用儀、Ultimate 3000-Orbitrap Exploris 240 型液質(zhì)聯(lián)用儀（美國(guó)Thermo Fisher Scientific 公司），HW.SY11-DP2 型智能恒溫水浴鍋（北京市長(zhǎng)風(fēng)儀器儀表公司），22331 Hamburg 型小型臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)（德國(guó)Eppendorf公司），AE240型十萬(wàn)分之一天平（瑞士MettlerToledo公司）。

1.2 主要藥品與試劑

芪芎左歸顆粒（共3 批，編號(hào)S1～S3，批號(hào)分別為20230527、20230528、20230529）由河南中醫(yī)藥大學(xué)藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)室自制；龜甲膠、鹿角膠對(duì)照藥材（批號(hào)分別為121693-201702、121694-201702）購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院；綠原酸、黃芪甲苷、甜菜堿、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、苦杏仁苷、羥基紅花黃色素A、馬錢(qián)苷、阿魏酸、杯莧甾酮、金絲桃苷對(duì)照品（批號(hào)分別為J01HB186721、Y08010K96808、J02GB153190、J16GB143379、Y16O11-H127829、A22GB158496、G1311L124423、C17D10C105977、A27GB158923、DJ0615YA13、Y05J11H115098，純度均大于98%）均購(gòu)自上海源葉生物科技有限公司；蘆丁對(duì)照品（批號(hào)wkq180509C9，純度大于98%）購(gòu)自四川維克奇生物科技有限公司；甲醇（批號(hào)70104405152，色譜純）購(gòu)自天津四友精細(xì)化學(xué)品有限公司；胰蛋白酶（批號(hào)20230913）購(gòu)自北京索萊寶生物科技有限公司；碳酸氫銨（批號(hào)6971978981681，分析純）購(gòu)自天津市大茂化學(xué)試劑廠。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的制備

2.1.1 芪芎左歸顆粒供試品溶液的制備取芪芎左歸顆粒適量，研細(xì)，精密稱取藥粉2.0 g，加甲醇50 mL回流提取1 h，放至室溫；取藥液適量，離心后取上清液作為母液，冷藏備用；取母液1 mL置于5 mL容量瓶中，加甲醇定容，即得芪芎左歸顆粒供試品溶液。

2.1.2 龜甲膠、鹿角膠供試品溶液的制備

取芪芎左歸顆粒適量，研細(xì)，精密稱取藥粉4.0 g（約含龜甲膠、鹿角膠各0.1 g）置于錐形瓶中，加入1 mg/mL的碳酸氫銨溶液50 mL，超聲（頻率40 kHz，功率400W），冷卻至室溫后補(bǔ)足減失的質(zhì)量，過(guò)濾；取續(xù)濾液1mL，加入胰蛋白酶溶液0.1 mL（臨用時(shí)用1 mg/mL 的碳酸氫銨溶液配制），混勻，再水浴水解12 h，過(guò)濾，取續(xù)濾液，即得龜甲膠、鹿角膠供試品溶液。

2.1.3 對(duì)照品溶液的制備

分別取黃芪甲苷、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、綠原酸、阿魏酸、甜菜堿、苦杏仁苷、蘆丁、羥基紅花黃色素A、金絲桃苷、馬錢(qián)苷、杯莧甾酮對(duì)照品適量，置于不同容量瓶中，加甲醇定容，即得各成分質(zhì)量濃度依次為1.730、1.750、1.540、2.115、2.185、2.175、1.640、1.795、1.645、1.915、3.400、1.885 mg/mL 的單一對(duì)照品母液。取上述單一對(duì)照品母液各適量，置于同一50 mL容量瓶中，以甲醇定容，混勻，即得各成分質(zhì)量濃度依次為346.0、700.0、308.0、1 692.0、437.0、500.0、14 760.0、718.0、5 264.0、766.0、2 720.0、377.0 ng/mL的混合對(duì)照品溶液。

2.2 芪芎左歸顆粒中龜甲膠、鹿角膠的鑒別

2.2.1 色譜條件

色譜柱為Hypersil GOLD（100 mm×2.1 mm，1.9μm）；流動(dòng)相為乙腈（A）-0.1% 甲酸溶液（B），梯度洗脫（0～1 min，5%A；1～5 min，5%A→20%A；5～8 min，20%A→50%A；8～10 min，50%A→95%A；10～12 min，95%A；12～12.1 min，95%A→5%A；12.1～14 min，5%A），流速為0.2 mL/min；進(jìn)樣量為2 μL；柱溫為35 ℃。

2.2.2 質(zhì)譜條件

采用Ultimate 3000-Orbitrap Exploris 240 型液質(zhì)聯(lián)用儀進(jìn)行測(cè)定。采用電噴霧離子源，以正離子多反應(yīng)檢測(cè)模式掃描；載氣為N2，噴霧電壓為3.5 kV（+）、3.0 kV（－），氣化溫度為350 ℃；以質(zhì)荷比（m/z）631.3→546.4、631.3→921.4 作為龜甲膠的檢測(cè)離子對(duì)，m/z 765.4→554.0、765.4→733.0 作為鹿角膠的檢測(cè)離子對(duì)[6]；信噪比大于3∶1。

2.2.3 龜甲膠、鹿角膠的鑒別

采用Ultimate 3000-Orbitrap Exploris 240 型液質(zhì)聯(lián)用儀進(jìn)行測(cè)定。取“2.1.2”項(xiàng)下龜甲膠、鹿角膠供試品溶液，按“2.2.1”“2.2.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄龜甲膠、鹿角膠特征性肽段的分子離子峰（圖1）。由圖1 可知，3 批芪芎左歸顆粒中均檢出龜甲膠、鹿角膠特征肽段的分子離子峰，平均保留時(shí)間分別為6.28、6.77 min。

2.3 芪芎左歸顆粒中12 種化學(xué)成分的含量測(cè)定

2.3.1 色譜條件

色譜柱為Accucore C1（8 100 mm×2.1 mm，2.6 μm）；流動(dòng)相為甲醇（A）-0.1% 甲酸溶液（B），梯度洗脫（0～4min，95%A→80%A；4～7 min，80%A→40%A；7～21min，40%A→100%B）；流速為0.2 mL/min；進(jìn)樣量為5μL；柱溫為30 ℃。

2.3.2 質(zhì)譜條件

采用Vanquish-Orbitrap Fusion 型液質(zhì)聯(lián)用儀進(jìn)行測(cè)定。采用電噴霧離子源，載氣為N2，噴霧電壓為3.5 kV（+）、2.5 kV（－），氣化溫度為275 ℃，以單離子檢測(cè)模式掃描，分辨率為60 000，碰撞能量為35 eV，正、負(fù)離子掃描范圍均為m/z 100→1 000。

2.3.3 專屬性考察

取“2.1.3”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液和“2.1.1”項(xiàng)下芪芎左歸顆粒供試品溶液，以80% 甲醇為空白溶劑，按“2.3.1”“2.3.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果顯示，芪芎左歸顆粒供試品溶液中各成分保留時(shí)間與對(duì)應(yīng)對(duì)照品的保留時(shí)間一致，且空白溶劑對(duì)樣品測(cè)定無(wú)干擾，色譜峰峰形較好，表明該方法專屬性良好。結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.3.4 線性關(guān)系考察

取“2.1.3”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液適量，以80% 甲醇梯度稀釋，制備不同質(zhì)量濃度的系列混合對(duì)照品溶液，再按“2.3.1”“2.3.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定。以待測(cè)成分的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）、峰面積為縱坐標(biāo)（y）進(jìn)行線性回歸。結(jié)果（表1）顯示，各成分線性回歸方程的r 值均大于0.999，表明各成分在各自線性范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.3.5 精密度試驗(yàn)

取“2.1.1”項(xiàng)下芪芎左歸顆粒供試品溶液（編號(hào)S1）適量，按“2.3.1”“2.3.2”項(xiàng)下條件連續(xù)進(jìn)樣測(cè)定6 次，記錄峰面積。結(jié)果顯示，各成分峰面積的RSD 均小于3%（n＝6），表明該方法精密度良好。

2.3.6 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取“2.1.1”項(xiàng)下芪芎左歸顆粒供試品溶液（編號(hào)S1）適量，在室溫下分別放置0、2、4、8、12、24 h 時(shí)按“2.3.1”“2.3.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。結(jié)果顯示，各成分峰面積的RSD均小于5%（n＝6），表明芪芎左歸顆粒供試品溶液在室溫放置24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.3.7 重復(fù)性試驗(yàn)

取芪芎左歸顆粒（編號(hào)S1）適量，按“2.1.1”項(xiàng)下方法平行制備供試品溶液6 份，按“2.3.1”“2.3.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，然后根據(jù)回歸方程計(jì)算各成分含量。結(jié)果顯示，黃芪甲苷、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、綠原酸、阿魏酸、甜菜堿、苦杏仁苷、蘆丁、羥基紅花黃色素A、金絲桃苷、馬錢(qián)苷、杯莧甾酮含量分別是2.89、34.51、14.08、66.73、11.41、51.98、803.54、12.36、76.49、51.21、269.69、26.54 μg/g，RSD 均小于3%（n＝6），表明該方法重復(fù)性良好。

2.3.8 加樣回收率試驗(yàn)

分別精密稱取已知各成分含量的芪芎左歸顆粒1.000 0 g，共6 份；精密加入與各成分含量相同的對(duì)照品，按“2.1.1”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.3.1”“2.3.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，并計(jì)算各成分的加樣回收率。結(jié)果顯示，黃芪甲苷、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、綠原酸、阿魏酸、甜菜堿、苦杏仁苷、蘆丁、羥基紅花黃色素A、金絲桃苷、馬錢(qián)苷、杯莧甾酮的平均加樣回收率分別為99.35%、98.90%、100.17%、98.29%、101.08%、99.73%、99.91%、98.08%、99.21%、98.81%、98.04%、100.33%，RSD均小于3%（n＝6），表明該方法準(zhǔn)確度良好。

2.3.9 樣品含量測(cè)定

精密稱取不同批次的芪芎左歸顆粒0.100 0 g，各批次平行3 份，分別按“2.1.1”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.3.1”“2.3.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，然后根據(jù)回歸方程計(jì)算各成分含量。結(jié)果（表2）顯示，芪芎左歸顆粒中黃芪甲苷、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、綠原酸、阿魏酸、甜菜堿、苦杏仁苷、蘆丁、羥基紅花黃色素A、金絲桃苷、馬錢(qián)苷、杯莧甾酮的平均含量分別為1.83、25.73、13.76、56.71、23.80、49.82、807.49、15.01、317.02、60.21、202.71、17.70 μg/g。

3 討論

3.1 芪芎左歸顆粒指標(biāo)成分的選擇

芪芎左歸顆粒中黃芪、熟地黃、川芎為君藥，枸杞子、龜甲膠、鹿角膠、山藥、桃仁、紅花為臣藥，菟絲子、山茱萸、茯苓、牛膝為佐使藥。該方以補(bǔ)益氣血、填精補(bǔ)腎為主，活血通絡(luò)化濁為輔，臨床常用于治療腦卒中。川芎和黃芪可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫失調(diào)、血液循環(huán)障礙等發(fā)揮活血行血、益氣清絡(luò)的功效[7]，其主要活性成分毛蕊花糖苷、毛蕊異黃酮對(duì)腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用[8]；黃芪甲苷可促進(jìn)神經(jīng)血管的恢復(fù)，改善大鼠腦缺血再灌注損傷[9]；甜菜堿水平的升高與心肌梗死、中風(fēng)等心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[10]。佐藥牛膝具有逐瘀通經(jīng)等作用，其活性成分為杯莧甾酮[11]。其他成分如阿魏酸具有抗氧化、抗血栓、降血脂等多種藥理作用，可改善腦梗死[12]；蘆丁可抑制膠質(zhì)瘢痕形成，對(duì)缺血性腦卒中具有保護(hù)作用[13]；綠原酸可通過(guò)調(diào)控胱天蛋白酶的表達(dá)減少肌肉細(xì)胞凋亡，從而抑制腦卒中后肌肉組織的慢性炎癥[14]；馬錢(qián)苷對(duì)小鼠腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，能減少神經(jīng)元的凋亡[15]；苦杏仁苷可改善大鼠腦卒中后抑郁樣行為[16]；羥基紅花黃色素A可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中NOD樣受體蛋白3 的表達(dá)，從而減輕缺血性腦損傷[17]；金絲桃苷可有效減輕腦缺血再灌注損傷大鼠的早期腦水腫及氧化應(yīng)激損傷，改善大鼠認(rèn)知功能，具有腦保護(hù)作用[18―19]。因此，本研究選擇上述12種成分作為指標(biāo)成分。

3.2 龜甲膠、鹿角膠鑒別的必要性

目前，鑒別膠類藥材的手段主要基于理化性質(zhì)、微量元素和有機(jī)化學(xué)成分的含量測(cè)定以及DNA、多肽、氨基酸的序列差異等[20]。LC-MS/MS 技術(shù)具有操作簡(jiǎn)單、專屬性強(qiáng)、靈敏度高等特點(diǎn)，可有效鑒別膠類藥材的特征肽段[21]。芪芎左歸顆粒成分多樣且復(fù)雜，其中龜甲膠、鹿角膠的總質(zhì)量占比超過(guò)13%，對(duì)該制劑的質(zhì)量與療效影響較大。因此，本研究采用LC-MS/MS技術(shù)對(duì)芪芎左歸顆粒中龜甲膠、鹿角膠進(jìn)行鑒別，可為該制劑的質(zhì)量與療效研究提供保障。

綜上所述，本研究鑒別了芪芎左歸顆粒中的龜甲膠和鹿角膠，并對(duì)其中黃芪甲苷等12 種化學(xué)成分進(jìn)行了含量測(cè)定，可為該制劑的質(zhì)量控制提供參考。

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（收稿日期：2024-08-24 修回日期：2024-12-29）

（編輯：唐曉蓮）

基金項(xiàng)目國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.81974564）；河南省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目（No.20B360003）；河南省“雙一流”創(chuàng)建學(xué)科中醫(yī)學(xué)科學(xué)研究專項(xiàng)（No.HSRP-DFCTCM-2023-1-04）