摘要 "目的：探討鹿紅顆粒對Ⅱ型心腎綜合征大鼠心腎功能的保護作用。方法：采用冠狀動脈結(jié)扎術(shù)聯(lián)合單側(cè)腎臟切除術(shù)制備Ⅱ型心腎綜合征大鼠模型。造模成功后，將大鼠隨機分為假手術(shù)組、模型組、鹿紅顆粒組、纈沙坦組。鹿紅顆粒組給予鹿紅顆粒（8 g/kg）灌胃，纈沙坦組給予纈沙坦（8 mg/kg）灌胃，假手術(shù)組和模型組給予等體積生理鹽水灌胃，共干預(yù)8周。采用超聲心動圖檢測大鼠左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室短軸縮短率（LVFS）。檢測血清腦鈉肽（BNP）、胱抑素C（Cys-C）含量；肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐（Scr）含量；脲酶法檢測血尿素氮（BUN）含量。采用蘇木精-伊紅（HE）和苦味酸-天狼星紅染色觀察大鼠心臟、腎臟病理改變及纖維化情況。結(jié)果：與模型組相比，鹿紅顆粒組LVEF、LVFS升高（P＜0.01），BNP、Scr、BUN和Cys-C水平降低（P＜0.01）。HE染色及苦味酸-天狼星紅染色顯示鹿紅顆粒組心臟、腎臟組織病理損傷較模型組明顯減輕，纖維化程度降低。結(jié)論：鹿紅顆粒能升高LVEF、LVFS，降低BNP、Scr、BUN和Cys-C水平，提高Ⅱ型心腎綜合征大鼠的心腎功能，其機制可能與改善纖維化有關(guān)。

關(guān)鍵詞 "Ⅱ型心腎綜合征；鹿紅顆粒；心功能；腎功能；纖維化

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.01.006

Effect of Luhong Granule on Cardiac and Renal Function in Rats with Type Ⅱ Cardio-renal Syndrome

LIU Qian1， WANG Xinting1， CHENG Peipei1， YANG Tianshu2， RONG Jingfeng1， ZHOU Hua1

1.Institute of Cardiovascular Disease of Integrated Traditional Chinese Medicine and Western Medicine， Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China; 2.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine Affiliated City Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200071， China

Corresponding Author "ZHOU Hua， E-mail： zhouhua@shutcm.edu.cn

Abstract Objective：To investigate the protective effect of Luhong granules on cardiac renal function in rats with type Ⅱ cardio-renal syndrome.Methods：Coronary artery ligation combined with unilateral nephrectomy was used to prepare a type Ⅱ rat model with cardio-renal syndrome.After successful modeling，the rats were randomly divided into sham group，model group，Luhong Granule group and valsartan group.Luhong Granule group was given Luhong Granule（8 g/kg） gavage，valsartan group was given valsartan（8 mg/kg） gavage，the sham operation group and model group were given equal volume of normal saline gavage，and the intervention lasted for a total of 8 weeks.Left ventricular ejection fraction（LVEF） and left ventricular short axis shortening rate（LVFS） were measured by echocardiography.The serum levels of brain natriuretic peptide（BNP） and cystatin C（Cys-C） were detected.Serum creatinine（Scr） was detected by sarcosine oxidase method.The content of blood urea nitrogen（BUN） was detected by urease method.Hematoxylin-eosin（HE） and picric acid-Sirius red staining were used to observe the pathological changes and fibrosis of the heart and kidney in rats.Results：Compared with model group，LVEF and LVFS in Luhong Granule group increased（P＜0.01），while BNP，Scr，BUN，and Cys-C levels decreased（P＜0.01）.HE staining and picric acid-Sirius red staining showed that the pathological damage of heart and kidney tissue in Luhong Granule group reduced significantly compared with that in the model group，and the degree of fibrosis reduced.Conclusion：Luhong Granules can increase LVEF and LVFS，decrease the levels of BNP，Scr，BUN and Cys-C，and improve the cardiac and renal function of rats with type Ⅱ cardio-renal syndrome，the mechanism may be related to the improvement of fibrosis.

Keywords "type Ⅱ cardio-renal syndrome; Luhong Granule; cardiac function; renal function; fibrosis

心腎綜合征（cardio-renal syndrome，CRS）是指心臟或腎臟中某個器官發(fā)生急性或慢性病變引起的另一臟器急性或慢性病變。CRS分為5個亞型，其中Ⅱ型CRS又稱慢性心腎綜合征，是指慢性心功能障礙（如慢性心力衰竭、先天性心臟?。?dǎo)致的慢性腎損傷。近年來，隨著人口老齡化，Ⅱ型CRS的發(fā)病率顯著上升，因涉及心、腎兩大重要臟器，病情復(fù)雜，病程進展快，預(yù)后兇險，病死率高，已成為全球矚目的多學(xué)科交叉公共衛(wèi)生問題［1］。研究表明，約63%的慢性心力衰竭病人存在CRS［2］。心力衰竭病人血肌酐（Scr）＜194.4 μmol/L時，其水平每增加16.7 "μmol/L，死亡率增加18%［3］。中醫(yī)藥治療CRS有其獨特的理論見解，本研究以心腎同治法為理論基礎(chǔ)的鹿紅顆粒為干預(yù)措施，觀察鹿紅顆粒對Ⅱ型CRS大鼠的心腎功能改善情況，探索其可能的作用機制。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

清潔級SD雄性大鼠35只，體質(zhì)量180～200 g。飼養(yǎng)環(huán)境：室溫22～24 ℃，濕度45%～55%，12 h光照/12 h黑暗，普通飼料喂養(yǎng)，自由獲取純凈水。購自并飼養(yǎng)于上海中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心，許可證號：SYXK（滬）2020-0009。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物倫理委員會審批通過（No.PZSHUTCM190912021）。

1.2 藥物、試劑與儀器

鹿紅顆粒（生產(chǎn)批號：1905304）由鹿角、紅花、黃芪、黨參、葶藶子、桂枝組成，由江陰天江藥業(yè)有限公司制作成免煎顆粒，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)《中國藥典2015版》。纈沙坦分散片（生產(chǎn)批號：國藥準(zhǔn)字H20051350）購自魯南貝特制藥有限公司。大鼠腦鈉肽（BNP）酶聯(lián)免疫檢測試劑盒（H166-1-2）、Scr測定試劑盒（C011-2-1）、尿素氮（BUN）測定試劑盒（C013-2-1）均購自南京建成生物工程研究所有限公司，胱抑素C（Cys-C）試劑盒（H336-1-1）購自南京建成生物工程研究所有限公司，蘇木精-伊紅（HE）染色試劑（C0105）購自上海碧云天生物技術(shù)有限公司，苦味酸-天狼星紅試劑（G1470）購自北京索萊寶科技有限公司。心臟超聲儀器（Vivid，GE），全功能酶標(biāo)儀（Synergy H1，BioTek），離心機（Avanti，Beckman Coulter），電子天平（Sartorius），顯微數(shù)碼CCD（DP71，Olympus）。

1.3 模型制備

將35只大鼠經(jīng)適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后隨機分為假手術(shù)組（8只）和造模組（27只）。Ⅱ型CRS造模：心肌梗死造模1周后行單側(cè)腎臟切除術(shù)，4周后Ⅱ型CRS成模。1）心肌梗死后慢性心力衰竭模型的建立：在Johns法建立心肌梗死模型的基礎(chǔ)上參考文獻［4-6］略作修改，采取結(jié)扎大鼠冠狀動脈前降支制備慢性心力衰竭大鼠模型。將雄性清潔級SD大鼠術(shù)前禁食禁水12 h，置入含乙醚棉球的密閉容器內(nèi)麻醉，仰臥位固定，常規(guī)胸部消毒、備皮，于心尖搏動最強處稍上（第4肋與第5肋間）作一長2～3 cm的橫向切口，鈍性分離胸大?。ㄐg(shù)中大鼠因乙醚揮發(fā)清醒時，立即予吸入少量乙醚），暴露心臟，剪開心包膜，雙手擠壓胸部使心臟自行跳出胸腔外，迅速于左冠狀動脈前降支起始處下方約2 mm處用6-0帶線縫針進行永久性結(jié)扎，結(jié)扎后確認心肌明顯發(fā)白，回納心臟至胸腔，逐層縫合。以上操作均嚴格在無菌條件下進行。術(shù)后立即行心電圖檢查，以標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)Ⅱ（紙速25 mm/s）中ST段弓背抬高作為心肌梗死形成的標(biāo)準(zhǔn)。假手術(shù)組除了不結(jié)扎冠狀動脈，余操作同前。2）單側(cè)腎臟切除造模：心肌梗死術(shù)后1周，術(shù)前禁食禁水12 h。腹腔注射2%戊巴比妥鈉麻醉大鼠，俯臥位固定，消毒、備皮，在右側(cè)肋弓下1 cm處，脊柱向右旁開1 cm處切開一平行于脊柱長約1.5 cm切口，逐層切開肌肉進入腹腔，暴露右腎，分離腎包膜，暴露腎門，永久性結(jié)扎右側(cè)腎蒂，切除右腎，注意不要傷及腎上腺［7-8］。逐層縫合。假手術(shù)組除了不結(jié)扎腎蒂、不切除右腎，余操作同前。

1.4 分組與干預(yù)方法

除假手術(shù)組外，造模組27只大鼠于心肌梗死造模術(shù)后24 h內(nèi)死亡3只，考慮死亡原因為心源性休克。將剩余24只造模成功的大鼠隨機分為模型組、鹿紅顆粒組、纈沙坦組，每組8只。鹿紅顆粒組大鼠給予鹿紅顆粒8 g/kg灌胃，纈沙坦組給予纈沙坦8 mg/kg灌胃，以上用藥均為每日1次，共給藥8周。假手術(shù)組和模型組不給藥，給予等體積生理鹽水灌胃。

1.5 超聲心動圖檢查

應(yīng)用彩色心臟多普勒超聲儀（Vivid，GE），將11.5 MHz超聲探頭置于大鼠胸骨左緣第3、第4肋間，采用二維和M型超聲方法連續(xù)3個以上心動周期分別測量大鼠左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）、左心室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）。

1.6 心、腎功能血清學(xué)檢測

用戊巴比妥鈉麻醉大鼠，采用腹主動脈取血法收集大鼠血液標(biāo)本，靜置2 h后離心（4 ℃，3 000 r/min，15 min），取上清液放入－80 ℃保存。采用競爭法檢測血BNP和Cys-C，并用酶標(biāo)儀分析計算吸光度。采用肌氨酸氧化酶法檢測大鼠Scr。采用脲酶法檢測BUN。

1.7 組織病理學(xué)檢查

取大鼠心臟、腎臟組織，置于4%多聚甲醛固定、梯度乙醇脫水、二甲苯透明，石蠟包埋、切片。常規(guī)脫蠟后按說明書進行HE染色、苦味酸-天狼星紅染色，中性樹脂封片。封片后采用OlympusDP71顯微數(shù)碼CCD采集圖片。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)或四分位數(shù)［M（Q1，Q3）］表示，采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠超聲心動圖指標(biāo)比較

與假手術(shù)組相比，模型組大鼠LVEF、LVFS降低（P＜0.01），提示模型組大鼠心肌收縮力明顯減弱。與模型組相比，鹿紅顆粒組和纈沙坦組大鼠LVEF、LVFS升高（P＜0.01）；鹿紅顆粒與纈沙坦組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見圖1、表1。

2.2 各組大鼠心、腎功能指標(biāo)比較

與假手術(shù)組相比，模型組大鼠BNP、Scr、BUN和Cys-C升高（P＜0.01），提示模型組大鼠心、腎功能受損嚴重。與模型組相比，鹿紅顆粒組和纈沙坦組大鼠BNP、Scr、BUN和Cys-C降低（P＜0.01）。鹿紅顆粒與纈沙坦組相比，兩組BNP差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），Scr、BUN、Cys-C差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。詳見表2。

2.3 各組大鼠心臟HE染色觀察

假手術(shù)組大鼠心肌組織中心肌細胞大小正常且排列整齊、集合成束、染色均勻，間質(zhì)內(nèi)無明顯炎性細胞浸潤。模型組大鼠心肌細胞增大、水腫，心肌纖維明顯增多且排列紊亂，間質(zhì)中大量炎性細胞浸潤。鹿紅顆粒組大鼠心肌細胞部分增大，心肌纖維排列略紊亂，少量炎性細胞浸潤。纈沙坦組大鼠心肌細胞增大，心肌纖維排列紊亂伴炎性細胞浸潤，但程度均較模型組明顯減輕。詳見圖2。

2.4 各組大鼠腎臟HE染色觀察

假手術(shù)組大鼠腎小球和腎小管結(jié)構(gòu)清晰，管腔無擴張，間質(zhì)內(nèi)無明顯炎性細胞浸潤，無纖維增生。模型組大鼠腎小球萎縮且結(jié)構(gòu)紊亂，腎小管壁增厚伴管腔排列不規(guī)則，間質(zhì)內(nèi)可見大量炎性細胞浸潤及黏液物質(zhì)。鹿紅顆粒組腎小球病變輕微，管腔無明顯擴張，間質(zhì)內(nèi)炎性細胞少量浸潤。纈沙坦組腎小球萎縮伴腎小管擴張，間質(zhì)內(nèi)可見炎性細胞浸潤及黏液物質(zhì)，但程度均較模型組明顯減輕。詳見圖3。

2.5 各組大鼠心臟苦味酸-天狼星紅染色觀察

假手術(shù)組大鼠心肌組織中心肌膠原纖維分布均勻、排列整齊、集合成束，無明顯膠原纖維紅染。模型組大鼠心肌膠原纖維明顯增多，分布不均勻，排列紊亂，粗大的膠原纖維互相交錯成網(wǎng)狀，可見大片致密紅色膠原纖維。鹿紅顆粒組大鼠心肌膠原纖維稍增多，排列略紊亂，膠原纖維集合成束。纈沙坦組大鼠心肌膠原纖維增多，排列不規(guī)則，但程度均較模型組明顯減輕。詳見圖4。

2.6 各組大鼠腎臟苦味酸-天狼星紅染色觀察

假手術(shù)組大鼠腎小球和腎小管形態(tài)正常，無萎縮腫脹，間質(zhì)內(nèi)未見纖維化改變，無膠原纖維沉積。模型組大鼠腎臟間質(zhì)中可見大量紅色膠原纖維沉積，腎小球萎縮，腎小管擴張且排列不規(guī)則。鹿紅顆粒組大鼠腎小球可見輕度分葉，少量炎性細胞浸潤，腎小管無明顯擴張。纈沙坦組大鼠腎小球內(nèi)有分葉，腎小球結(jié)構(gòu)部分紊亂，腎小管管腔擴張，但程度均較模型組明顯減輕。詳見圖5。

3 討論

心力衰竭是心血管疾病的終末階段，隨著人口老齡化，其發(fā)病率、病死率及醫(yī)療費用均明顯增加，心力衰竭的高發(fā)病率導(dǎo)致Ⅱ型CRS的發(fā)病率也日趨升高。心臟、腎臟之間相互作用不僅增加了疾病的治療難度、降低生存質(zhì)量，并且顯著增加了病人的死亡率和醫(yī)療費用，Ⅱ型CRS已成為一個重要的全球公共衛(wèi)生問題［9-10］。CRS的發(fā)病機制及病理生理過程復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，心臟、腎臟纖維化是CRS發(fā)病及病理發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［11-13］。因此，提高心功能、腎功能，改善心室重構(gòu)和腎臟纖維化，是Ⅱ型CRS的主要治療原則。

CRS在中醫(yī)學(xué)中并無此病名，但是心悸、喘促、面浮肢腫、尿少、神疲乏力等癥狀散見于“心悸”“喘證”“水腫”“癃閉”“虛勞”等病癥中。其病位主要在心、腎，與肝、脾、肺關(guān)系密切。其病機多為本虛標(biāo)實，本虛為心腎陽氣虛衰，標(biāo)實為水飲內(nèi)停、瘀血阻絡(luò)［14］。中醫(yī)學(xué)理論認為，心屬陽屬火，腎屬陰屬水，陰陽水火之間相互資生與制約，維持機體生理平衡，當(dāng)心腎不交、水火不濟則可發(fā)展為CRS?！妒颐劁洝吩唬骸爸涡闹灾文I，而治腎之所以治心”。心腎同治是治療Ⅱ型CRS的關(guān)鍵，溫陽、活血、利水是治療CRS的法則［15-17］。

鹿紅顆粒由鹿角、紅花、黃芪、黨參、葶藶子、桂枝6味中藥組成。鹿角，味咸、性溫，《要藥分劑》曰：“入腎經(jīng)，兼入心、肝二經(jīng)”，具有補腎壯陽、補益精血的功效，使腎氣有根而上通于心，溫補腎陽且交通心腎；紅花，性辛、溫，活血化瘀要藥，與鹿角同為君藥。黃芪味甘，性微溫，歸脾、肺、腎、肝經(jīng)，能補氣、固表、利尿；黨參味甘，具有補益肺氣，健脾補血等作用，兩者合用，助君藥益氣溫陽，共為臣藥。葶藶子味辛、苦，具有利水消腫、瀉肺降氣、祛痰平喘等作用，為佐藥。桂枝味辛、甘，能溫經(jīng)通脈、助陽化氣、辛溫入心，助以上諸藥直達病所，為佐使藥。諸藥合用，腎陽得溫、心氣得助、血脈得通、水腫得消，方使心腎功能得以維持正常。

LVEF和LVFS主要反映左心室的收縮功能，LVEF、LVFS降低提示心肌收縮力減弱，心排血量減少可導(dǎo)致腎臟灌注不足、腎小球濾過率降低。本實驗中鹿紅顆粒和纈沙坦均能增加LVEF和LVFS，提高心肌收縮功能，增加心排血量，改善腎臟灌注不足。BNP主要儲存于心室肌內(nèi)，心力衰竭時大量分泌，是心力衰竭的定量標(biāo)志物。近年來BNP除了在心力衰竭的診斷和評估中廣泛應(yīng)用，腎功能不全時也會升高，是評估CRS病情進展的重要指標(biāo)［18］。本實驗中鹿紅顆粒和纈沙坦均能顯著降低BNP水平，改善心力衰竭。Scr、BUN是評估腎功能的經(jīng)典指標(biāo)，CRS發(fā)展過程中腎功能出現(xiàn)障礙，腎小球濾過功能下降，Scr、BUN排泄受到阻礙，則Scr、BUN在血液中累積［19］。Cys-C通過腎小球濾過、腎小管分解代謝，是一種新型識別腎臟疾病的指標(biāo)，其濃度變化趨勢不受肌肉質(zhì)量、性別、年齡等影響，對于CRS的早期診斷具有重要意義［20］。本實驗中鹿紅顆粒和纈沙坦均能顯著降低Scr、BUN和Cys-C含量，改善腎功能不全，其中鹿紅顆粒療效更顯著。

心臟、腎臟纖維化不僅是Ⅱ型CRS病理學(xué)的標(biāo)志，也是重要的驅(qū)動因素，是導(dǎo)致心臟、腎臟衰竭進展的關(guān)鍵靶點［21-22］。心肌梗死后的心肌重構(gòu)表現(xiàn)為心肌細胞肥大甚至壞死、炎癥反應(yīng)、成纖維細胞增殖和間質(zhì)內(nèi)膠原過度沉積。腎臟纖維化表現(xiàn)為炎性細胞浸潤、腎小球硬化和腎小管間質(zhì)內(nèi)大量膠原沉積。HE染色和苦味酸-天狼星紅染色是病理學(xué)診斷最常用的方法，能客觀、準(zhǔn)確反映心臟、腎臟組織病理狀態(tài)，包括炎癥及纖維化情況［23-24］。通過對大鼠心臟、腎臟HE染色發(fā)現(xiàn)，鹿紅顆粒組和纈沙坦組大鼠心肌細胞肥大、心肌膠原纖維排列紊亂及炎癥細胞浸潤程度均較模型組明顯減輕。腎小球萎縮、腎小管擴張，間質(zhì)內(nèi)炎性細胞浸潤及黏液物質(zhì)也均較模型組明顯減輕。通過對大鼠心臟、腎臟苦味酸-天狼星紅染色發(fā)現(xiàn)，相對于模型組，鹿紅顆粒組和纈沙坦組大鼠心肌膠原纖維稍增多，排列略紊亂，腎小球可見輕度分葉，腎小管管腔擴張伴少量炎性細胞浸潤。上述結(jié)果提示鹿紅顆粒能改善Ⅱ型CRS大鼠心肌重構(gòu)及腎臟纖維化。

綜上所述，鹿紅顆粒能提高Ⅱ型CRS大鼠的心肌收縮力，降低BNP、Scr、BUN和Cys-C水平，有效改善心功能和腎功能，其機制可能與改善心臟、腎臟纖維化有關(guān)，尚待進一步驗證。

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（收稿日期：2023-08-18）

（本文編輯 鄒麗）