摘要：在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通過高度可塑性構(gòu)建復(fù)雜交互網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)癌癥生態(tài)系統(tǒng)動(dòng)態(tài)演變。隨著單細(xì)胞測序技術(shù)的革新，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性、功能多樣性及其與腫瘤微環(huán)境的相互作用機(jī)制得以揭示。這預(yù)示著腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞或成為腫瘤靶向治療新靶標(biāo)，推動(dòng)精準(zhǔn)抗癌策略發(fā)展。該文綜述相關(guān)研究歷程，探討交互機(jī)制，闡述分類及臨床治療潛力，旨在為腫瘤學(xué)研究與臨床實(shí)踐提供新視角和指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞；腫瘤微環(huán)境；髓系細(xì)胞；轉(zhuǎn)錄組測序；細(xì)胞間通訊

中圖分類號(hào)：R730.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20241415

A review of the research progress on tumor-associated macrophages

HAO Chengfei1，2，3，4，5，CHEN Guoshan2，3，ZHANG Xibo1，4，5，QI Feng2，3△

1 Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery，Tianjin Nankai Hospital，Tianjin Medical University，Tianjin 300110，China;2 Department of General Surgery，Tianjin Medical University General Hospital;3 Tianjin Key Laboratory of PreciseVascular Reconstruction and Organ Function Repair;4 Tianjin Key Laboratory of Acute Abdomen Disease Associated Organ Injury and ITCWM Repair;5 Institute of Integrative Medicine for Acute Abdominal Diseases

△Corresponding Author E-mail：fengqi01@tmu.edu.cn

Abstract：In the tumor microenvironment，tumor-associated macrophages construct complex interaction networks through highly plasticity，promoting the dynamic evolution of the cancer ecosystem.With the innovation of single-cell sequencing technology，the heterogeneity，functional diversity，and interaction mechanisms of tumor-associated macrophages with tumor microenvironment have been revealed.This suggests that tumor-associated macrophages may become a new target for tumor targeted therapy，driving the development of precision anti-cancer strategies.This review summarizes the relevant research progress，explores the interaction mechanisms，describes the classification and clinical therapeutic potential，aiming to provide new perspectives and guidance for tumor research and clinical practice.

Key words：tumor-associated macrophages;tumor microenvironment;myeloid cells;RNA-Seq;cell communication

腫瘤對(duì)人類生命健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，其在全球的發(fā)病率和死亡率近年呈持續(xù)攀升態(tài)勢。有研究揭示，巨噬細(xì)胞在癌癥的發(fā)展進(jìn)程中占據(jù)核心地位，是推動(dòng)腫瘤生物學(xué)行為變化的關(guān)鍵因素之一［1］。在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞被稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）。隨著研究的深入，科學(xué)界對(duì)腫瘤關(guān)注的焦點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)向TAMs在腫瘤免疫逃逸、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移過程中的作用以及它們作為潛在治療靶點(diǎn)的價(jià)值。因此，深入探究TAMs的亞型與功能特性，明確TAMs與腫瘤微環(huán)境的相互作用機(jī)制，開展相關(guān)的抗腫瘤策略研究和藥物研發(fā)工作尤為重要。本文就TAMs的來源與分化、表型與功能、與腫瘤微環(huán)境的關(guān)系及在腫瘤治療中的作用等進(jìn)行綜述，旨在為腫瘤學(xué)研究與臨床實(shí)踐提供新視角和指導(dǎo)。

1 TAMs的來源與分化

巨噬細(xì)胞不僅維護(hù)著組織的穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)損傷修復(fù)，并且作為高度專業(yè)化的吞噬細(xì)胞，還能夠監(jiān)測并清除有害微生物、凋亡細(xì)胞及廢物，為機(jī)體提供即時(shí)的免疫防御。TAMs的來源多元化，主要包括腫瘤部位的組織駐留巨噬細(xì)胞（也稱作腫瘤浸潤巨噬細(xì)胞）以及由骨髓釋放、被腫瘤細(xì)胞招募至腫瘤部位的循環(huán)單核細(xì)胞［2］。這些細(xì)胞不僅具有組織特異性，還具備自我更新的能力。

半個(gè)世紀(jì)前，TAMs被認(rèn)為能夠在免疫系統(tǒng)中殺滅和吞噬癌細(xì)胞，具有抗腫瘤功能［3］。然而，后續(xù)的研究揭示TAMs具有更為復(fù)雜的角色，能促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展［4］。在腫瘤微環(huán)境中，受細(xì)胞因子的影響，巨噬細(xì)胞會(huì)分化為不同類型的TAMs，這一過程被稱為極化。極化的主要類型是M1型和M2型，這兩種類型的TAMs在腫瘤免疫中發(fā)揮著截然不同的作用。在腫瘤發(fā)展的各個(gè)階段，M1型和M2型TAMs均存在，但早期以M1型為主，而中晚期則以M2型為主導(dǎo)。隨著腫瘤的進(jìn)展，M1型逐漸向M2型極化。這種極化過程受到多種因素的影響，包括腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子、腫瘤細(xì)胞的特性以及治療干預(yù)措施等。

2 TAMs的表型與功能

2.1 TAMs表型異質(zhì)性和可塑性在腫瘤微環(huán)境中，TAMs因其亞定位的不同而需要展現(xiàn)多樣化的功能以適應(yīng)各種環(huán)境條件，因此發(fā)展出了多種亞型，這種現(xiàn)象被稱為表型異質(zhì)性。此外，TAMs還具備根據(jù)腫瘤微環(huán)境的變化靈活調(diào)整自身表型和功能的能力，這一特性被稱為TAMs的可塑性［5］。

巨噬細(xì)胞在特定條件下分化為M1型和M2型［6］，然而TAMs的極化是一個(gè)連續(xù)的過程，可能同時(shí)展現(xiàn)出M1型促炎和M2型抗炎的特征，這使得傳統(tǒng)的M1/M2表型逐漸顯示出其局限性。為了更準(zhǔn)確地描述TAMs的復(fù)雜性，研究者們嘗試對(duì)其進(jìn)行更細(xì)致的分類，如將M2型進(jìn)一步細(xì)分為M2a、M2b、M2c等亞型，甚至引入了M2d亞型。這些亞型的功能不盡相同，例如M2a型主要促進(jìn)傷口愈合和免疫調(diào)節(jié)，M2b型則具有強(qiáng)烈的抗炎和免疫抑制功能，M2c型與免疫抑制和組織重塑相關(guān)，而M2d型則與血管生成及腫瘤進(jìn)展有關(guān)。此外，還有其他類型的TAMs被識(shí)別出來，如CD169+巨噬細(xì)胞和TCR+巨噬細(xì)胞等，同時(shí)也有關(guān)于Mox、Mhem、M4等特異性表型的報(bào)道［7］。然而，這些分類方法均存在一定的局限性，無法全面反映巨噬細(xì)胞的功能多樣性。

2.2單細(xì)胞測序與TAMs表型分類近年來，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序（single-cell transcriptome sequencing，scRNA-seq）技術(shù)推動(dòng)了TAMs研究的深入。借助這一技術(shù)的高分辨率轉(zhuǎn)錄組描繪能力，研究人員得以探索TAMs的數(shù)量、分布特征（包括腫瘤巢、血管周圍、低血管化區(qū)域及缺氧/壞死區(qū)等）以及其與腫瘤預(yù)后之間的緊密聯(lián)系。這些研究成果不僅在小鼠模型中得到了驗(yàn)證，也在臨床試驗(yàn)中得到了支持［8］。此外，TAMs在不同患者和病灶間均存在高度的異質(zhì)性，這一發(fā)現(xiàn)為理解TAMs的復(fù)雜性和多樣性提供了重要依據(jù)［9］。在此基礎(chǔ)上，Che等［10］利用單細(xì)胞圖譜進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)在未接受術(shù)前化療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者腫瘤微環(huán)境中，TAMs的異質(zhì)性尤為顯著，然而，在接受化療后，特別是在低成熟度與活性TAMs群體中，這種異質(zhì)性有所減少。

全基因組轉(zhuǎn)錄技術(shù)是指對(duì)生物體整個(gè)基因組轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的RNA進(jìn)行高通量測序的技術(shù)。隨著全基因組轉(zhuǎn)錄研究技術(shù)的實(shí)現(xiàn)，TAMs亞群的研究取得了顯著進(jìn)展。Cheng等［11］通過分析380個(gè)樣本的scRNA-seq數(shù)據(jù)，旨在將TAMs劃分為多個(gè)不同的亞群。隨后，Ma等［12］在此基礎(chǔ)上根據(jù)特征基因、富集途徑及預(yù)測功能，進(jìn)一步將TAMs細(xì)分為七大類，這些亞群包括干擾素引發(fā)的TAMs（IFN-TAMs）、免疫調(diào)節(jié)TAMs（reg-TAMs）、富含炎癥細(xì)胞因子的TAMs（inflam-TAMs）、脂質(zhì)相關(guān)TAMs（LA-TAMs）、促血管生成TAMs（angiogenic-TAMs）、駐留組織巨噬細(xì)胞樣TAMs（RTM-TAMs）和增殖TAMs（prolif-TAMs）。這些不同的TAMs亞群功能各異，其對(duì)腫瘤治療的反應(yīng)也不同。

Bill等［13］基于轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，探究TAMs的豐度與趨化因子配體9/分泌型磷蛋白1（CXCL9/SPP1）極性間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TAMs SPP1高表達(dá)的腫瘤患者預(yù)后較差，CXCL9高表達(dá)者預(yù)后較好；因此認(rèn)為CXCL9/SPP1比率與初始巨噬細(xì)胞預(yù)后評(píng)分密切相關(guān)，而傳統(tǒng)的M1/M2標(biāo)志物與患者預(yù)后之間并未顯示出顯著聯(lián)系，提出CXCL9/SPP1有望作為新的評(píng)估指標(biāo)用于評(píng)估抗腫瘤免疫細(xì)胞的狀態(tài)、腫瘤浸潤細(xì)胞類型的基因表達(dá)以及免疫治療反應(yīng)，為腫瘤預(yù)后判斷和治療策略的制定提供新的思路。

3 TAMs與腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是指腫瘤細(xì)胞存在的周圍微環(huán)境，是腫瘤細(xì)胞賴以生存和發(fā)展的復(fù)雜環(huán)境，它是一個(gè)動(dòng)態(tài)生態(tài)系統(tǒng)，由癌細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞（免疫細(xì)胞，如TAMs、中性粒細(xì)胞等，及間充質(zhì)細(xì)胞，如腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞）與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）等成分組成。ECM為腫瘤微環(huán)境物理框架與信號(hào)傳遞中心，可促進(jìn)腫瘤侵襲和遷移。癌細(xì)胞通過招募基質(zhì)細(xì)胞，營造炎癥狀態(tài)、免疫抑制及血管生成環(huán)境，加速腫瘤生長并逃避免疫監(jiān)視，影響癌癥生物學(xué)行為及臨床結(jié)局［14］。3.1 TAMs和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境間質(zhì)細(xì)胞的關(guān)鍵組成部分，其前身主要源自靜止的、未活化的成纖維細(xì)胞，以及骨髓、脂肪等局部組織的固有成纖維細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞。這些前體細(xì)胞通過釋放生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子，誘導(dǎo)正常成纖維細(xì)胞向腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞不僅參與ECM的生成和炎癥調(diào)節(jié)，還與腫瘤微環(huán)境中的其他組分相互作用，直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、生長、血管生成和轉(zhuǎn)移，從而參與腫瘤的惡性生物學(xué)行為過程，共同影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展［15］。在正常生理狀態(tài)下，成纖維細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，存在于結(jié)締組織中，僅在組織重塑過程中被短暫激活。然而，在受到炎癥介質(zhì)、轉(zhuǎn)化生長因子β等活化信號(hào)的刺激后，成纖維細(xì)胞通過轉(zhuǎn)化生長因子β信號(hào)傳導(dǎo)蛋白轉(zhuǎn)錄因子的激活，表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白，呈現(xiàn)出高度收縮的表型，這一變化貫穿于腫瘤發(fā)展的各個(gè)階段，從而促進(jìn)癌癥的進(jìn)展［16］。

具有抗炎和免疫抑制作用的TAMs可促進(jìn)腫瘤生長并將成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，活化的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞通過分泌一系列因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力并增強(qiáng)其干性［17］。此外，其還為腫瘤細(xì)胞的增殖提供了富含能量的代謝物，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞線粒體內(nèi)的氧化磷酸化過程［18］。Cho等［19］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腫瘤細(xì)胞刺激的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和單核細(xì)胞共培養(yǎng)后可誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為M2樣的TAMs，且在原位和等基因結(jié)直腸癌小鼠模型中，共同注射結(jié)腸癌細(xì)胞和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞提高了TAMs的浸潤以及腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，針對(duì)TAMs和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞相互作用的治療方案與現(xiàn)有免疫療法相結(jié)合可以提高抗腫瘤綜合治療效果。

3.2 TAMs和髓系細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中，TAMs及其他髓系細(xì)胞展現(xiàn)出了顯著的異質(zhì)性，這種異質(zhì)性不僅體現(xiàn)在它們的表型和功能上，還體現(xiàn)在它們?cè)诓煌[瘤類型和階段中的行為差異上［20］。這些髓系細(xì)胞主要包括單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞以及骨髓來源抑制細(xì)胞。它們通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞行為，對(duì)免疫刺激或免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。還通過分泌細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子直接參與腫瘤細(xì)胞的生長、存活、分化、播散和轉(zhuǎn)移等過程。

骨髓來源抑制細(xì)胞作為異質(zhì)性未成熟髓系細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著重要作用［21］。它們通過抑制T細(xì)胞反應(yīng)并促進(jìn)腫瘤生長，為腫瘤的發(fā)展提供了有利環(huán)境。骨髓來源抑制細(xì)胞與TAMs在腫瘤微環(huán)境中緊密互動(dòng)，共同促進(jìn)腫瘤的生長、血管生成和免疫逃逸。骨髓來源抑制細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子招募并影響TAMs的表型和功能，促進(jìn)其向免疫抑制型（M2型）轉(zhuǎn)化；同時(shí)，TAMs也通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)骨髓來源抑制細(xì)胞的活性，形成相互增強(qiáng)的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)［22］。

樹突狀細(xì)胞作為專業(yè)的抗原提呈細(xì)胞，在抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用。它們能夠激活淋巴結(jié)T細(xì)胞區(qū)域的CD4+/CD8+T細(xì)胞，并滲透腫瘤組織，影響腫瘤浸潤T細(xì)胞的分化與功能［23］。然而，在腫瘤微環(huán)境中，TAMs卻常表現(xiàn)出免疫抑制性，通過分泌免疫抑制性細(xì)胞因子和趨化因子，抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和功能，進(jìn)而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。TAMs與樹突狀細(xì)胞的相互作用進(jìn)一步抑制其產(chǎn)生細(xì)胞因子和激活T細(xì)胞的能力，促進(jìn)腫瘤的逃逸和生長［24］。

中性粒細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的作用則更為復(fù)雜。雖然部分亞群具有抗腫瘤活性，但整體上常與腫瘤生長及不良預(yù)后相關(guān)。中性粒細(xì)胞比例的升高常被視為腫瘤預(yù)后不良的指標(biāo)［25］。中性粒細(xì)胞與TAMs之間可能存在協(xié)同作用，共同促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。它們可能通過分泌相同的細(xì)胞因子或趨化因子來增強(qiáng)彼此的活性，并存在相互調(diào)節(jié)的關(guān)系。如TAMs可能影響中性粒細(xì)胞的募集、分化和功能，而中性粒細(xì)胞也可能通過分泌細(xì)胞因子或形成中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)等機(jī)制來影響TAMs的功能和表型［26］。

4 TAMs在腫瘤治療中的作用

TAMs作為腫瘤微環(huán)境中最豐富的免疫細(xì)胞之一，與其他細(xì)胞的相互作用對(duì)癌癥特征具有重要影響，其功能和狀態(tài)差異使其成為癌癥治療中的潛在靶點(diǎn)，通過調(diào)控TAMs有望提升多種腫瘤患者的預(yù)后［27-28］。

4.1 TAMs與腫瘤免疫治療的關(guān)系TAMs主要起免疫抑制作用，通過表達(dá)抑制性分子（如PD-1/PD-L1）及細(xì)胞因子來阻礙T細(xì)胞的活化與功能。這種免疫抑制作用可以通過抗體療法（如PD-1抗體）來逆轉(zhuǎn)，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫。然而，在特定條件下，TAMs也展現(xiàn)出抗腫瘤潛力。例如，CD146+亞群的TAMs能夠通過核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體促進(jìn)抗腫瘤免疫［29］。這表明通過調(diào)節(jié)TAMs的功能和狀態(tài)有可能實(shí)現(xiàn)其從免疫抑制功能向抗腫瘤功能的轉(zhuǎn)變。

4.2 TAMs靶向治療的原理與進(jìn)展鑒于TAMs在腫瘤進(jìn)展與轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，靶向TAMs有望成為有效的抗癌手段。這種治療策略主要基于兩個(gè)原理：一是通過直接清除已經(jīng)存在于腫瘤微環(huán)境中的TAMs或者抑制TAMs向腫瘤募集以減少TAMs數(shù)量；二是通過誘導(dǎo)TAMs表型轉(zhuǎn)換或削弱其促瘤功能以實(shí)現(xiàn)功能改造。這兩種方法都能有效地降低TAMs對(duì)腫瘤生長的促進(jìn)作用［30］。隨著技術(shù)的進(jìn)步，TAMs靶向藥物研究取得了顯著進(jìn)展，從抑制單核/巨噬細(xì)胞募集與存活，到靶向吞噬、巨噬細(xì)胞重編程，乃至利用巨噬細(xì)胞編輯進(jìn)行細(xì)胞治療，TAMs靶向治療的手段日益豐富［31］。近年來，TAMs靶向的臨床試驗(yàn)也逐漸增多，如通過抑制巨噬細(xì)胞集落刺激因子的信號(hào)影響巨噬細(xì)胞招募［32］，以及使用小分子/生物制劑調(diào)節(jié)TAMs極化等［33］。這些藥物應(yīng)精準(zhǔn)靶向，避免干擾非惡性組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)所需的巨噬細(xì)胞。單一使用這些藥物可能不足以實(shí)現(xiàn)長期腫瘤控制，因此，深入探究這些藥物單獨(dú)或聯(lián)合使用的作用機(jī)制至關(guān)重要。

當(dāng)前常見的TAMs靶向藥物包括巨噬細(xì)胞集落刺激因子-集落刺激因子1受體（CSF1-CSF1R）抑制劑依米妥珠單抗（emactuzumab），通過阻斷巨噬細(xì)胞集落刺激因子信號(hào)抑制巨噬細(xì)胞增殖與招募，與非腱鞘膜肉瘤環(huán)境中的免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療等聯(lián)用效果更好［32］；趨化因子（CCL）2-趨化因子受體（CCR）2抑制劑卡蘆單抗（carlumab）可通過拮抗CCL2/CCR2通路減少TAMs數(shù)量并改善腫瘤微環(huán)境［33］；CCL5-CCR5抑制劑馬拉維若（maraviroc）通過阻斷CCL5-CCR5信號(hào)軸，可有效阻止TAMs向腫瘤組織的遷移，并進(jìn)一步抑制它們向M2型極化，從而延緩多種癌癥（如乳腺癌［34］、結(jié)腸直腸癌［35］和黑色素瘤［36］）的進(jìn)展；CXCR4選擇性拮抗劑普樂沙福（plerixafor）可拮抗CXCL12與CXCR4的結(jié)合，抑制CXCR4和CXCL12介導(dǎo)的趨化作用，減少TAMs招募并激活腫瘤免疫應(yīng)答［37-38］；在臨床模型中，利用信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）以及整聯(lián)蛋白相關(guān)蛋白（CD47）拮抗劑，通過阻斷SIRPα-CD47信號(hào)通路，能夠有效誘導(dǎo)TAMs吞噬癌細(xì)胞，并同時(shí)刺激抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)［39］；髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2（TREM2）抑制劑通過干擾巨噬細(xì)胞的遷移、存活和細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號(hào)通路，抑制TAMs向腫瘤部位遷移，降低其在腫瘤微環(huán)境中的存活率，從而減少對(duì)腫瘤的支持作用［40］。

5小結(jié)

TAMs具有多元化的來源和復(fù)雜的極化過程，在腫瘤發(fā)展中展現(xiàn)出不同的功能。通過單細(xì)胞測序等技術(shù)，研究者們對(duì)TAMs的亞型有了更深入的認(rèn)識(shí)。TAMs與腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞相互作用，共同影響腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。針對(duì)TAMs的靶向治療有望成為抗癌的新手段，當(dāng)前已有多種藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

［1］KLOOSTERMAN D J，AKKARI L.Macrophages at the interface of the co-evolving cancer ecosystem［J］.Cell，2023，186（8）：1627-1651.doi：10.1016/j.cell.2023.02.020.

［2］CHRISTOFIDES A，STRAUSS L，YEO A，et al.The complex role of tumor-infiltrating macrophages［J］.Nat Immunol，2022，23（8）：1148-1156.doi：10.1038/s41590-022-01267-2.

［3］CASSETTA L，POLLARD J W.A timeline of tumour-associated macrophage biology［J］.Nat Rev Cancer，2023，23（4）：238-257.doi：10.1038/s41568-022-00547-1.

［4］EVANS R，ALEXANDER P.Cooperation of immune lymphoid cells with macrophages in tumour immunity［J］.Nature，1970，228（5272）：620-622.doi：10.1038/228620a0.

［5］BISWAS S K，ALLAVENA P，MANTOVANI A.Tumor-associated macrophages：functional diversity，clinical significance，and open questions［J］.Semin Immunopathol，2013，35（5）：585-600.doi：10.1007/s00281-013-0367-7.

［6］MANTOVANI A，SICA A，SOZZANI S，et al.The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization［J］.Trends Immunol，2004，25（12）：677-686.doi：10.1016/j.it.2004.09.015.

［7］MURRAY P J，ALLEN J E，BISWAS S K，et al.Macrophage activation and polarization：nomenclature and experimental guidelines［J］.Immunity，2014，41（1）：14-20.doi：10.1016/j.immuni.2014.06.008.

［8］YANG M，MCKAY D，POLLARD J W，et al.Diverse functions of macrophages in different tumor microenvironments［J］.Cancer Res，2018，78（19）：5492-5503.doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-1367.

［9］QIAN Y，YIN Y，ZHENG X，et al.Metabolic regulation of tumor-associated macrophage heterogeneity：insights into the tumor microenvironment and immunotherapeutic opportunities［J］.Biomark Res，2024，12（1）：1.doi：10.1186/s40364-023-00549-7.

［10］CHE L H，LIU J W，HUO J P，et al.A single-cell atlas of liver metastases of colorectal cancer reveals reprogramming of the tumor microenvironment in response to preoperative chemotherapy［J］.Cell Discov，2021，7（1）：80.doi：10.1038/s41421-021-00312-y.

［11］CHENG S，LI Z，GAO R，et al.A pan-cancer single-celltranscriptional atlas of tumor infiltrating myeloid cells［J］.Cell，2021，184（3）：792-809.e23.doi：10.1016/j.cell.2021.01.010.

［12］MA R Y，BLACK A，QIAN B Z.Macrophage diversity in cancer revisited in the era of single-cellomics［J］.Trends Immunol，2022，43（7）：546-563.doi：10.1016/j.it.2022.04.008.

［13］BILL R，WIRAPATI P，MESSEMAKER M，et al.CXCL9：SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers［J］.Science，2023，381（6657）：515-524.doi：10.1126/science.ade2292.

［14］TAURIELLO D，BATLLE E.Targeting the microenvironment in advanced colorectal cancer［J］.Trends Cancer，2016，2（9）：495-504.doi：10.1016/j.trecan.2016.08.001.

［15］MOCHIZUKI S，AO T，SUGIURA T，et al.Expression and function of a disintegrin and metalloproteinases in cancer-associated fibroblasts of colorectal cancer［J］.Digestion，2020，101（1）：18-24.doi：10.1159/000504087.

［16］KRISHNAN V，CHONG Y L，TAN T Z，et al.TGFβpromotes genomic instability after loss of RUNX3［J］.Cancer Res，2018，78（1）：88-102.doi：10.1158/0008-5472.CAN-17-1178.

［17］ZHANG R，QI F，ZHAO F，et al.Cancer-associated fibroblasts enhance tumor-associated macrophages enrichment and suppress NK cells function in colorectal cancer［J］.Cell Death Dis，2019，10（4）：273.doi：10.1038/s41419-019-1435-2.

［18］ZHOU W，GUO S，LIU M，et al.Targeting CXCL12/CXCR4 axis in tumor immunotherapy［J］.Curr Med Chem，2019，26（17）：3026-3041.doi：10.2174/0929867324666170830111531.

［19］CHO H，SEO Y，LOKE K M，et al.Cancer-stimulated CAFs enhance monocyte differentiation and protumoral TAM activation via IL6 and GM-CSF secretion［J］.Clin Cancer Res，2018，24（21）：5407-5421.doi：10.1158/1078-0432.CCR-18-0125.

［20］CASANOVA-ACEBES M，DALLA E，LEADER A M，et al.Tissue-resident macrophages provide a pro-tumorigenic niche to early NSCLC cells［J］.Nature，2021，595（7868）：578-584.doi：10.1038/s41586-021-03651-8.

［21］ENGBLOM C，PFIRSCHKE C，PITTET M J.The role of myeloid cells in cancer therapies［J］.Nat Rev Cancer，2016，16（7）：447-462.doi：10.1038/nrc.2016.54.

［22］秦雅含，張珂，張夢(mèng)雨，等.MDSC靶向免疫治療胰腺癌的研究進(jìn)展［J］.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2023，43（10）：1317-1323.QIN Y H，ZAHGN K，ZHANG M Y，et al.Research progress of MDSCs-targeted immunotherapy for pancreatic cancer［J］.Journal of Shanghai Jiaotong University（Medical Science），2023，43（10）：1317-1323.doi：10.3969/j.issn.1674-8115.2023.10.014.

［23］GERHARD G M，BILL R，MESSEMAKER M，et al.Tumor-infiltrating dendritic cell states are conserved across solid human cancers［J］.J Exp Med，2021，218（1）：e20200264.doi：10.1084/jem.20200264.

［24］WU J，LU A D，ZHANG L P，et al.Study of clinical outcome and prognosis in pediatric core binding factor-acute myeloid leukemia［J］.Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi，2019，40（1）：52-57.doi：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019.01.010.

［25］SIWICKI M，PITTET M J.Versatile neutrophil functions in cancer［J］.Semin Immunol，2021，57：101538.doi：10.1016/j.smim.2021.101538.

［26］MANTOVANI A，ALLAVENA P，MARCHESI F，et al.Macrophages as tools and targets in cancer therapy［J］.Nat Rev Drug Discov，2022，21（11）：799-820.doi：10.1038/s41573-022-00520-5.

［27］BEJARANO L，JORDāO M，JOYCE J A.Therapeutic targeting of the tumor microenvironment［J］.Cancer Discov，2021，11（4）：933-959.doi：10.1158/2159-8290.CD-20-1808.

［28］PITTET M J，MICHIELIN O，MIGLIORINI D.Clinical relevance of tumour-associated macrophages［J］.Nat Rev Clin Oncol，2022，19（6）：402-421.doi：10.1038/s41571-022-00620-6.

［29］JING L，AN Y，CAI T，et al.A subpopulation of CD146+macrophages enhances antitumor immunity by activating the NLRP3 inflammasome［J］.Cell Mol Immunol，2023，20（8）：908-923.doi：10.1038/s41423-023-01047-4.

［30］WANG X，XU Y，SUN Q，et al.New insights from the single-cell level：tumor associated macrophages heterogeneity and personalized therapy［J］.Biomed Pharmacother，2022，153：113343.doi：10.1016/j.biopha.2022.113343.

［31］XIANG X，WANG J，LU D，et al.Targeting tumor-associated macrophages to synergize tumor immunotherapy［J］.Signal Transduct Target Ther，2021，6（1）：75.doi：10.1038/s41392-021-00484-9.

［32］CASSIER P A，ITALIANO A，GOMEZ-ROCA C A，et al.CSF1R inhibition with emactuzumab in locally advanced diffuse-type tenosynovial giant cell tumours of the soft tissue：a dose-escalation and dose-expansion phase 1 study［J］.Lancet Oncol，2015，16（8）：949-956.doi：10.1016/S1470-2045（15）00132-1.

［33］NYWENING T M，WANG-GILLAM A，SANFORD D E，et al.Targeting tumour-associated macrophages with CCR2 inhibition in combination with FOLFIRINOX in patients with borderline resectable and locally advanced pancreatic cancer：a single-centre，open-label，dose-finding，non-randomised，phase 1b trial［J］.Lancet Oncol，2016，17（5）：651-662.doi：10.1016/S1470-2045（16）00078-4.

［34］JIAO X，VELASCO-VELáZQUEZ M A，WANG M，et al.CCR5 governs DNA damage repair and breast cancer stem cell expansion［J］.Cancer Res，2018，78（7）：1657-1671.doi：10.1158/0008-5472.CAN-17-0915.

［35］HALAMA N，ZOERNIG I，BERTHEL A，et al.Tumoral immune cell exploitation in colorectal cancer metastases can be targeted effectively by anti-CCR5 therapy in cancer patients［J］.Cancer Cell，2016，29（4）：587-601.doi：10.1016/j.ccell.2016.03.005.

［36］LIU J，WANG C，MA X，et al.High expression of CCR5 in melanoma enhances epithelial-mesenchymal transition and metastasis via TGFβ1［J］.J Pathol，2019，247（4）：481-493.doi：10.1002/path.5207.

［37］HUGHES R，QIAN B Z，ROWAN C，et al.Perivascular M2 macrophages stimulate tumor relapse after chemotherapy［J］.Cancer Res，2015，75（17）：3479-3491.doi：10.1158/0008-5472.CAN-14-3587.

［38］GUO F，WANG Y，LIU J，et al.CXCL12/CXCR4：a symbiotic bridge linking cancer cells and their stromal neighbors in oncogenic communication networks［J］.Oncogene，2016，35（7）：816-826.doi：10.1038/onc.2015.139.

［39］WEISKOPF K，RING A M，HO C C，et al.Engineered SIRPαvariants as immunotherapeutic adjuvants to anticancer antibodies［J］.Science，2013，341（6141）：88-91.doi：10.1126/science.1238856.

［40］DECZKOWSKA A，WEINER A，AMIT I.The physiology，pathology，and potential therapeutic applications of the TREM2 signaling pathway［J］.Cell，2020，181（6）：1207-1217.doi：10.1016/j.cell.2020.05.003.

（2024-09-24收稿2024-11-11修回）

（本文編輯李志蕓）