摘要：隨著藥物設(shè)計(jì)和制劑技術(shù)的進(jìn)步，長效藥物的開發(fā)已成為精準(zhǔn)醫(yī)療與慢病管理的重要研究方向。此類藥物通過延長體內(nèi)有效濃度的維持時間，減少用藥頻率達(dá)到改善患者依從性與生活質(zhì)量的目的。小分子藥物、單克隆抗體及核酸藥物在實(shí)現(xiàn)長效化方面各有難點(diǎn)，特別是后兩者因其結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，存在更多挑戰(zhàn)。本文將對小分子藥物、單克隆抗體及核酸藥物的長效化設(shè)計(jì)策略進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：長效藥物；藥物設(shè)計(jì)；小分子藥物；單克隆抗體；核酸藥物

長效藥物是指通過特定的分子設(shè)計(jì)或制劑手段，使藥物在機(jī)體內(nèi)保持相對穩(wěn)定、持續(xù)的有效濃度，從而顯著減少給藥頻次的藥物類型。與常規(guī)藥物相比，此類藥物通常具有更長的生物半衰期或以緩控釋方式維持有效藥物水平，給藥周期可從數(shù)日或數(shù)周延長至數(shù)月，甚至數(shù)年。對于需長期用藥的患者來說，持續(xù)穩(wěn)定的藥物療效可降低癥狀波動，提高生活質(zhì)量，并減少因頻繁給藥導(dǎo)致的依從性問題。未來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，長效藥物將在更多領(lǐng)域展現(xiàn)潛力，包括神經(jīng)退行性疾病、免疫調(diào)控、罕見病治療及腫瘤維持治療等方面。

近10 年來FDA批產(chǎn)上市的長效藥物見表1，不同類型藥物的長效設(shè)計(jì)策略不同。小分子藥物主要依靠前藥設(shè)計(jì)、緩控釋技術(shù)、及植入式給藥平臺實(shí)現(xiàn)長效。單克隆抗體（簡稱單抗）通過工程化改造Fc區(qū)、優(yōu)化糖基化模式、聚乙二醇（PEG）修飾及納米載體遞送，有效延長其血液循環(huán)時間并降低清除率。核酸藥物則借助化學(xué)修飾與特定配體共軛或脂質(zhì)納米粒等遞送載體，提高在體內(nèi)的穩(wěn)定性與特異性，使給藥間隔顯著延長。本文將從小分子藥物、單抗和核酸藥物的長效化設(shè)計(jì)角度，綜述各自的研究進(jìn)展，以期為長效藥物的研發(fā)提供參考。

1 小分子藥物長效化設(shè)計(jì)策略

小分子藥物結(jié)構(gòu)相對簡單，但多在體內(nèi)被快速代謝與清除，需通過特定的制劑學(xué)策略延長給藥間隔。目前小分子藥物主要借助前藥設(shè)計(jì)、微晶技術(shù)、微球技術(shù)及改變給藥途徑等多重手段進(jìn)行設(shè)計(jì)。

1.1 前藥設(shè)計(jì)

前藥技術(shù)將藥物（母藥）與脂肪酸長鏈（如癸酸、對映酸或己酸）共價結(jié)合，形成親脂性前藥，并溶于特定的油性基質(zhì)（如芝麻油、蓖麻油）中。酯類前體藥物不僅增加其在油相中的溶解度，還增強(qiáng)其在脂肪組織中的分布。前藥在體內(nèi)可以通過酯鍵水解釋放母藥，分布到脂肪組織的前藥又逐漸向體內(nèi)緩慢釋放前藥，補(bǔ)充到酯鍵水解的循環(huán)中，最終實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋［1］。這類技術(shù)常用于長效小分子藥物開發(fā)，比如第一代典型抗精神病藥類長效藥物如癸酸氟奮乃嗪（Lyogen Depot）和氟哌啶醇癸酸酯（Fluanxol Depot）等。氟哌啶醇癸酸酯是氟哌啶醇與癸酸結(jié)合形成的酯類化合物，肌注后從肌肉組織的油劑中緩慢、持久、穩(wěn)定地釋放至組織和血液及淋巴循環(huán)中，經(jīng)水解酶催化水解后，游離的氟哌啶醇進(jìn)入血液，作用時間比氟哌啶醇長9～20倍，生物半衰期達(dá)到3周，每4周重復(fù)注射1次，3個月達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度［2］。

1.2 微晶技術(shù)

微晶技術(shù)通過對藥物顆粒的微米化處理，并結(jié)合懸浮制劑技術(shù)，使藥物在體內(nèi)逐步釋放，從而實(shí)現(xiàn)緩釋或長效治療效果［3］。棕櫚酸帕利哌酮（PaliperidonePalmitate）是早期抗精神病藥物利培酮（Risperidone）的體內(nèi)主要活性代謝產(chǎn)物帕利哌酮（Paliperidone）的棕櫚酸前藥。棕櫚酸帕利哌酮注射液1個月制劑（PP1M，商品名：Invega Sustenna）、3 個月制劑（PP3M，商品名：Invega Trinza）和6 個月制劑（PP6M，商品名：InvegaHafyera）制劑工藝相似，都是活性成份帕利哌酮轉(zhuǎn)化為疏水性的帕利哌酮棕櫚酸酯，再利用納米晶體技術(shù)制成微粒懸浮液。肌肉注射后，這些微粒在肌肉組織中逐漸釋放藥物，并被體內(nèi)酯酶緩慢水解為活性藥物帕利哌酮，實(shí)現(xiàn)長效釋放。通過適當(dāng)增加微粒大小和藥物濃度，進(jìn)一步延長藥物的緩釋時間，3種藥物的生物半衰期分別達(dá)到25～49 d、84～95 d 和148～159 d，分別實(shí)現(xiàn)每月、每3個月和每半年給藥一次的長效治療效果，大幅提高了治療依從性［4］。HIV整合酶抑制劑Cabotegravir（卡博特韋）口服片劑的平均血漿半衰期較短，約為31.5 h，利用納米晶體技術(shù)制成長效納米懸浮劑，顯著延長了血漿半衰期至25～54 d，肌內(nèi)注射或皮下注射后52周仍可在血液中保持著相當(dāng)?shù)臐舛龋?］?？ú┨仨f注射液或者其兩藥復(fù)方卡博特韋/利匹韋林注射液，每年僅需給藥6次或12次，極大地改善患者的治療體驗(yàn)和便利性［6， 7］。

1.3 微球技術(shù)

藥物遞送領(lǐng)域的載藥微球，是指將藥物溶解或分散于聚合物材料中所形成的微小球體或類球體，粒徑一般在1～250 μm范圍內(nèi)。藥物經(jīng)過微球技術(shù)處理后，被包封在聚合物內(nèi)的藥物不易被釋放，聚合物在生理環(huán)境下緩慢溶蝕降解，使得包載的藥物在體內(nèi)以一定速率緩慢釋放，從而實(shí)現(xiàn)藥物長時間地（從幾天到幾個月）釋放和治療，代表藥物如注射用奧曲肽微球（SandostatinLAR）、注射用利培酮微球（Risperdal Consta）和納曲酮緩釋微球（Naltrexone）等［8-10］。值得一提的是，綠葉制藥集團(tuán)自主創(chuàng)新研發(fā)的微球制劑注射用利培酮微球（Ⅱ），通過高載藥量低突釋微球制備技術(shù)，改善了藥物釋放周期和釋放速度。相比于Risperdal Consta在首次注射后約3周的釋藥延滯期，注射用利培酮微球（Ⅱ）首次注射后，開始有少量初始釋放，隨后可穩(wěn)定持續(xù)釋放4～5周，利培酮及其主要活性代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮的中位達(dá)峰時間均為17 d，無藥物遲滯期，因此無需同時補(bǔ)充口服制劑，提高臨床治療過程的便利性［11］。

1.4 改變給藥途徑

腸外制劑可以避免藥物的首過效應(yīng)，并且可以通過制劑技術(shù)精確控制藥物的釋放速度，從而在延長藥物作用時間，減少給藥次數(shù)。很多腸外長效制劑如微球制劑、長效水性納米/微混懸液和脂質(zhì)體注射劑等，通過皮下或肌肉注射可以調(diào)整藥物釋放速率，延長作用時間至數(shù)周甚至數(shù)月。Lenacapavir（來那卡帕韋）作為一種首創(chuàng)的長效HIV-1衣殼抑制劑，其長效性得益于其在化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化過程中通過引入吸電子基團(tuán)（如10個氟原子）和增加分子剛性策略，增強(qiáng)其肝微粒體穩(wěn)定性。放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究結(jié)果顯示［12］，Lenacapavir 單次靜脈給藥后，在健康受試者的血漿中原形藥物占總血漿暴露量的69%，其代謝產(chǎn)物均小于總血漿暴露量的10%；原形藥物在糞便中的總放射性含量約76%，在尿液中的總放射性含量小于1%，表明Lenacapavir主要通過腸道排泄。Lenacapavir口服給藥的中位半衰期為10～12 d，而其緩釋制劑使用聚乙二醇300作為溶劑，皮下注射后在注射部位形成藥物儲庫，有一個緩慢吸收和釋放的過程，中位半衰期延長至8～12周，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)一年給藥兩次的長效性［13］。該研究成果被Science雜志評為2024年年度十大科學(xué)突破之首，在艾滋病治療和預(yù)防方面取得了顯著成功，有望幫助結(jié)束艾滋病的流行［14］。

2 單克隆抗體藥物長效化設(shè)計(jì)策略

單抗的長效化不同于小分子，核心原則在于延緩蛋白清除和提升在體內(nèi)循環(huán)的生物半衰期。IgG類抗體在哺乳動物體內(nèi)的清除受新生兒Fc受體（FcRn）介導(dǎo)的再循環(huán)機(jī)制調(diào)控。通過優(yōu)化Fc區(qū)域，使抗體在低pH環(huán)境（如內(nèi)體條件）下與FcRn的結(jié)合更緊密，可減少溶酶體降解并將抗體釋放回循環(huán)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)生物半衰期延長。這類優(yōu)化往往結(jié)合微調(diào)糖基化和氨基酸突變，以減少非特異性清除與聚集，還可利用高分子修飾、酶切位點(diǎn)重組以及融合蛋白策略增強(qiáng)分子穩(wěn)定性［15］。

2.1 結(jié)構(gòu)修飾

單抗實(shí)現(xiàn)長效化策略包括對FcRn 結(jié)合特性的Fc片段工程化改造、糖基化修飾模式的精確調(diào)控以及與PEG或類似高分子鏈段的共價偶聯(lián)。通過對Fc區(qū)域高度保守的N-糖基化位點(diǎn)末端唾液酸化，可以延長生物半衰期［16， 17］。聚乙二醇化技術(shù)通過聚乙二醇共價偶聯(lián)抗體，降低腎臟清除率，聚乙二醇生成的水化層可以保護(hù)生物大分子免受酶降解，顯著延長藥物在體內(nèi)的滯留時間［18， 19］。目前實(shí)現(xiàn)單抗長效化的核心在于對FcRn結(jié)合特性的Fc片段工程化。FcRn負(fù)責(zé)維持IgG和白蛋白的循環(huán)以及跨極化細(xì)胞屏障的雙向運(yùn)輸，以pH依賴性方式與IgG結(jié)合，尤其在酸性pH值（pH 6.0）下能緊密結(jié)合。此外，F(xiàn)cRn和Fc之間的疏水相互作用通過FcRn上的陰離子殘基與Fc區(qū)的質(zhì)子化組氨酸或谷氨酸殘基之間形成的鹽橋來穩(wěn)定。因此通過在FcRn-Fc界面處對Fc區(qū)殘基進(jìn)行誘變，可以增強(qiáng)這種相互作用，從而延長IgG的生物半衰期［20］。

通過工程化Fc區(qū)域以延長其生物半衰期的多種單抗藥物已進(jìn)入臨床使用。Sotrovimab 是一種由VirBiotechnology 與葛蘭素史克（GSK）合作開發(fā)的針對SARS-CoV-2病毒的單抗。通過在Fc區(qū)域進(jìn)行M428L和N434S 氨基酸取代（LS 修飾），增加了與FcRn 的結(jié)合，其群體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示中位生物半衰期為61 d［21］。使用LS修飾實(shí)現(xiàn)長效化的還有Ravulizumab，一種長效的抗C5單抗，通過對原始藥物Eculizumab（增加N-糖基化上的末端唾液酸化程度）進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，首先在互補(bǔ)決定區(qū)域進(jìn)行兩個組氨酸替換，其次在Fc區(qū)進(jìn)行LS修飾，提高了與FcRn的結(jié)合親和力，尤其是pH6.0時的親和力，消除了靶向介導(dǎo)的抗體清除。通過這種改造，Ravulizumab 的生物半衰期達(dá)到了50 d，相比Eculizumab延長了4倍，患者只需每8周接受一次靜脈注射治療，大大減少了維持劑量的頻率［22，23］。

另一種常用Fc 片段工程化方法為YTE 修飾，即M252Y/S254T/T256E位點(diǎn)的三重氨基酸突變，增加了與FcRn 的結(jié)合，可促進(jìn)單抗血清生物半衰期增加四倍［24］。Tixagevimab 和Cilgavimab 在TM修飾（L234F/L235/P331S取代）的基礎(chǔ)上使用YTE修飾，延長了生物半衰期［25］。Nirsevimab（尼塞韋單抗）是一種靶向呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白融合前構(gòu)象（pre-F）的全人源重組IgG1κ單抗，2024年1月被中國NMPA批準(zhǔn)上市，用于預(yù)防新生兒和嬰兒由RSV引起的下呼吸道感染。Nirsevimab通過在Fc片段上引入YTE修飾，可減少抗體的降解，將生物半衰期延長至63～73 d，接種一劑次即可提供長達(dá)5個月的保護(hù)效果［26， 27］。

Fc 片段的工程化設(shè)計(jì)不僅用于單抗，還被廣泛應(yīng)用于雙特異性抗體和融合蛋白等新型抗體結(jié)構(gòu)的開發(fā)，進(jìn)一步提高了這些分子的穩(wěn)定性和藥代動力學(xué)特性。

2.2 載體遞送

藥物遞送系統(tǒng)可以維持藥物在血液中的濃度，從而使藥物可以繼續(xù)作用更長的時間。目前，可用的抗體藥物控釋系統(tǒng)包括水凝膠、微球和植入物等。水凝膠具有高吸水能力的交聯(lián)親水聚合物三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，物理限制藥物釋放，以及其生物粘附特性延長藥物在特定部位的保留時間，從而減少藥物清除速率，延長藥物在體內(nèi)的作用時間。Bevacizumab（貝伐珠單抗）利用水凝膠為載體，藥物可緩慢釋放約30 d，證明水凝膠是玻璃體內(nèi)注射微創(chuàng)治療年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的一種極具潛力的載體［28］。除水凝膠外，微球也已成為治療AMD的新策略。由PLGA（聚乳酸-羥基乙酸共聚物）和PEGPLA（聚乙二醇-聚乳酸）共聚物構(gòu)成的微球制劑，能夠高效地包載貝伐珠單抗，并且能夠持續(xù)釋放貝伐珠單抗長達(dá)90 d［29］。目前，越來越多的新型植入物已被用于抗體遞送，有研究人員制備了固體脂質(zhì)植入物（SLIs），將Ranibizumab和IgG1類的單抗納入脂質(zhì)體基質(zhì)中，觀察到這兩種抗體藥物能夠持續(xù)釋放大約120 d［30］。

3 核酸藥物長效化設(shè)計(jì)策略

核酸藥物通過特異性識別并結(jié)合內(nèi)源性核酸序列，調(diào)控基因表達(dá)或影響RNA功能，從根源上抑制或修正致病基因表達(dá)，成為精準(zhǔn)醫(yī)療中的重要工具。由于核酸分子在體內(nèi)易被核酸酶降解，且分子量和帶電性較高，遞送和穩(wěn)定性是實(shí)現(xiàn)長效的首要難點(diǎn)。提升分子內(nèi)在穩(wěn)定性、降低免疫系統(tǒng)識別以及增強(qiáng)組織特異性攝取，對于延長核酸藥物的生物半衰期和生物學(xué)效應(yīng)時間至關(guān)重要。與小分子緩控釋不同，核酸藥物往往通過特定的化學(xué)修飾（如磷酸骨架和核糖修飾）和遞送系統(tǒng)優(yōu)化使核酸在體內(nèi)得以持續(xù)存在并保持有效功能［31］。

3.1 磷酸骨架修飾

磷酸酯鍵是核酸結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵連接點(diǎn)，但天然的磷酸二酯鍵易被體內(nèi)的核酸酶降解。硫原子替換磷酸基團(tuán)上的一個非橋連氧原子被廣泛應(yīng)用于反義寡核苷酸（ASO）和小干擾核酸（siRNA）中，這一修飾不僅可以顯著提高核酸藥物的抗酶解能力，還能促進(jìn)與血清、細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合，這些相互作用可以增加細(xì)胞攝取和組織分布，從而延長藥物在體內(nèi)的生物半衰期［32］。硫代磷酸酯鍵（PS）修飾是提高siRNA 5'和3'端穩(wěn)定性的主要策略。Alnylam 公司開發(fā)的新一代siRNA使用了增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)（ESC）修飾方式，用硫代磷酸酯鍵取代反義鏈3'和5'端以及正義鏈5'端的兩個末端磷酸二酯鍵，提高了代謝穩(wěn)定性，從而減少了所需的總劑量和給藥頻率［33］。Givosiran是首款采用ESC設(shè)計(jì)的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)siRNA，2019年被FDA批準(zhǔn)用于治療急性肝卟啉癥（AHP），其皮下注射給藥的推薦劑量為每月2.5 mg/kg，有效減少了給藥頻率。Inclisiran 則采用更高級的ESC設(shè)計(jì)，在推薦的300 mg劑量下，觀察到藥物在ASCVD（動脈粥樣硬化性心血管疾?。┗騂eFH（家族性高膽固醇血癥）受試者肝臟中的生物半衰期約80～90 d，每6個月重復(fù)皮下注射1次，能在數(shù)月內(nèi)（超過6個月）持續(xù)降低LDL-C水平［34］。

3.2 核糖修飾

核糖修飾涉及對RNA分子的核糖部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)改變，2'位置的修飾對于防止核酸被核酸酶降解至關(guān)重要，最常用的修飾包括2'-O-甲基（2'-OMe）、2'-甲氧基乙氧基（2'-MOE）和2'-氟（2'-F）修飾。2'-O-Me和2'-F修飾通過保護(hù)2'-羥基（2'-OH）免受核酸酶水解，增強(qiáng)了siRNA的穩(wěn)定性［35， 36］。6 款已上市的siRNA藥物都采用2'-OMe和2'-F修飾以延續(xù)藥物生物半衰期，實(shí)現(xiàn)數(shù)月給藥一次的長效治療。2'-甲氧乙氧基修飾（2'-MOE）作為2'-甲氧基的類似物，在結(jié)合目標(biāo)mRNA和抵抗酶解方面表現(xiàn)更為出色，被廣泛應(yīng)用于ASO藥物［37］。Nusinersen是目前唯一一種在中國獲批上市并被納入醫(yī)保的ASO藥物，用于治療脊髓性肌萎縮癥。Nusinersen的每個核苷酸都采用了2'-MOE修飾，大多數(shù)的堿基進(jìn)行了5 號位的甲基化修飾，相比與最原始的ASO，在血漿中的平均終末生物半衰期63～87 d，及在腦脊液（CSF）的平均終末生物半衰期為135～177 d，僅需每4 個月進(jìn)行一次注射治療，為患者減少許多痛苦［38］。

3.3 載體遞送

由于核酸類藥物的高分子量和負(fù)電荷性，難以穿透細(xì)胞膜，導(dǎo)致組織的遞送受限和細(xì)胞攝取不良。因此，開發(fā)有效的遞送技術(shù)對實(shí)現(xiàn)高效的細(xì)胞攝取、內(nèi)體逃逸和藥物在細(xì)胞內(nèi)的釋放具有重大意義。目前，用于核酸藥物遞送的各種載體處于不同的開發(fā)階段，包括脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、GalNAc、細(xì)胞穿透肽和內(nèi)源性外泌體等。目前商業(yè)化最成功的遞送載體之一就是LNP，LNP主要由可電離的陽離子脂質(zhì)、PEG修飾脂質(zhì)、膽固醇和天然磷脂組成?？呻婋x的陽離子脂質(zhì)是LNP成功開發(fā)的核心所在，可以調(diào)控mRNA進(jìn)入細(xì)胞后的內(nèi)含體逃逸過程，PEG 修飾脂質(zhì)能夠在空間上形成一個包裹mRNA的親水層，阻礙單核巨噬細(xì)胞的攝取和血漿蛋白的結(jié)合［39］。目前已有3 款使用LNP 的核酸藥物獲批，Patisiran是首款LNP-siRNA，其臨床藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示［40］，1次/周靜脈注射0.3 mg/kg，ALN-18328（siRNA分子）和DLin-MC3-DMA（陽離子脂質(zhì)）的血漿PK曲線相似，出現(xiàn)初始階段的快速消除和次級峰及相對較長的末端消除半衰期，ALN-18328在穩(wěn)態(tài)下的t1/2β為2～4 d，預(yù)估97%的ALN-18328將在給藥后約12～20 d消除，多次給藥應(yīng)無蓄積，但穩(wěn)態(tài)時血漿AUC的累積比為2～3倍，歸因于siRNA與陽離子脂質(zhì)的結(jié)合，有很大部分LNP從晚期內(nèi)體/溶酶體流出回到循環(huán)中，又被肝臟重新分配和消除。在新冠疫情期間，Pfizer/BioNTech 和Moderna 公司開發(fā)了兩款mRNA疫苗Tozinameran 和Elasomeran，均利用LNP作為遞送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)間隔3 周或4 周接種2 劑次可有效預(yù)防COVID-19，這些疫苗的成功應(yīng)用展示了LNP-mRNA技術(shù)在傳染病預(yù)防領(lǐng)域的重要價值［41， 42］。

GalNAc是目前應(yīng)用最廣泛的遞送系統(tǒng)，目前已上市和臨床試驗(yàn)中的siRNA藥物絕大多數(shù)使用GalNAc偶聯(lián)技術(shù)。相對于LNP等其他藥物遞送技術(shù)，GalNAc結(jié)構(gòu)也更為簡單，成本較低，量產(chǎn)更為方便。研究表明，內(nèi)體逃逸是GalNAc 偶聯(lián)物活性的限速步驟，GalNAc偶聯(lián)物通過去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑運(yùn)輸并積累在酸性細(xì)胞內(nèi)區(qū)室（如溶酶體）中，從這些隔室中緩慢釋放siRNA或ASO，從而延長藥物的作用時間［43， 44］。同樣是治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)?。ㄡ槍TR 靶點(diǎn)）的兩款A(yù)SO 藥物，Eplontersen和Inotersen的用法用量分別為45 mg/月和300 mg/周，兩者在化學(xué)修飾上基本相似，而Eplontersen采用GalNAc遞送系統(tǒng)。根據(jù)說明書信息可知，Inotersen進(jìn)入體內(nèi)后，很快被代謝，而Eplontersen在血漿中幾乎不被代謝，進(jìn)入肝臟后8～72 h代謝釋放ASO，導(dǎo)致作用時間長于Inotersen，藥物生物半衰期約3周［45， 46］。

4 總結(jié)與展望

長效藥物的開發(fā)已在小分子藥物、單抗和核酸藥物等領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展，小分子藥物通過前藥設(shè)計(jì)、微晶和微球技術(shù)等延長藥物的釋放速度和釋放時間，單抗依賴Fc改造和聚合物納米載體等延緩蛋白清除速率，延長在體內(nèi)循環(huán)的生物半衰期，核酸藥物則通過化學(xué)修飾和遞送載體提高藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性和持久性。盡管長效藥物的設(shè)計(jì)在減少用藥負(fù)擔(dān)和提高治療效果方面展現(xiàn)了巨大價值，但仍面臨劑量釋放精準(zhǔn)控制、體外與體內(nèi)釋放行為相關(guān)性預(yù)測、臨床適用性評估及質(zhì)量控制等多方面的挑戰(zhàn)，這些均涉及藥物設(shè)計(jì)、制劑工藝及臨床應(yīng)用的多學(xué)科交叉領(lǐng)域。未來，人工智能輔助設(shè)計(jì)、高效遞送載體和新型生物材料的快速發(fā)展將進(jìn)一步提升長效藥物的精準(zhǔn)性和安全性，不同類型藥物的協(xié)同開發(fā)和技術(shù)整合有望優(yōu)化藥物生物半衰期、穩(wěn)定性和靶向性，從而推動長效藥物成為慢病管理與精準(zhǔn)醫(yī)療的重要支柱，為患者提供更加安全、便捷且可持續(xù)的治療選擇。

參考文獻(xiàn)：

[1] Fralish Z， Chen A， Khan S， et al. The landscape of small-molecule

prodrugs[J]. Nat Rev Drug Discov， 2024， 23（5）： 365-80.

[2] 張鴻燕， 舒 良， 周東豐， 等. 氟哌啶醇的藥代動力學(xué)研究[J]. 中華神

經(jīng)精神科雜志， 1995， 28（6）： 325-8.

[3] Kalhapure RS， Palekar S， Patel K， et al. Nanocrystals for controlled

delivery： state of the art and approved drug products[J]. Expert

Opin Drug Deliv， 2022， 19（10）： 1303-16.

[4] Peters L， Dyer M， Schroeder E， et al. Invega hafyera （paliperidone

palmitate）： extended-release injectable suspension for patients with

schizophrenia[J]. J Pharm Technol， 2023， 39（2）： 88-94.

[5] Landovitz RJ， Li SE， Eron JJ Jr， et al. Tail-phase safety， tolerability，

and pharmacokinetics of long-acting injectable cabotegravir in HIVuninfected

adults： a secondary analysis of the HPTN 077 trial[J].

Lancet HIV， 2020， 7（7）： e472-e481.

[6] Zeuli JD， Rivera CG， Smith BL， et al. Cabotegravir： a novel HIV

integrase inhibitor combined with rilpivirine as the first long-acting

injectable program for the treatment of HIV infection[J]. Drugs

Today， 2022， 58（12）： 555-76.

[7] Hodge D， Back DJ， Gibbons S， et al. Pharmacokinetics and drugdrug

interactions of long-acting intramuscular cabotegravir and

rilpivirine[J]. Clin Pharmacokinet， 2021， 60（7）： 835-53.

[8] Su Y， Zhang BL， Sun RW， et al. PLGA-based biodegradable

microspheres in drug delivery： recent advances in research and

application[J]. Drug Deliv， 2021， 28（1）： 1397-418.

[9] Markowicz-Piasecka M， Kubisiak M， Asendrych-Wicik K， et al.

Long-acting injectable antipsychotics-a review on formulation and

in vitro dissolution[J]. Pharmaceutics， 2023， 16（1）： 28.

[10]Correll CU， Kim E， Sliwa JK， et al. Pharmacokinetic characteristics

of long-acting injectable antipsychotics for schizophrenia： an

overview[J]. CNS Drugs， 2021， 35（1）： 39-59.

[11]中華醫(yī)學(xué)會精神醫(yī)學(xué)分會精神分裂癥協(xié)作組. 注射用利培酮微球臨

床應(yīng)用專家共識[J]. 中國心理衛(wèi)生雜志， 2023， 37（8）： 641-7.

[12]Weber E， Subramanian R， Rowe W， et al. Pharmacokinetics，

disposition， and biotransformation of[14C]lenacapavir， a novel， firstin-

class， selective inhibitor of HIV-1 capsid function， in healthy

participants following a single intravenous infusion[J]. Clin

Pharmacokinet， 2024， 63（2）： 241-53.

[13]Di Perri G. Pharmacological outlook of Lenacapavir： a novel first-inclass

Long-Acting HIV-1 Capsid Inhibitor[J]. Infez Med， 2023， 31

（4）： 495-9.

[14]Kelley CF， Acevedo-Qui?ones M， Agwu AL， et al. Twice-yearly

lenacapavir for HIV prevention in men and gender-diverse persons

[J]. N Engl J Med， 2024，[Online ahead of print].

[15]Wang H， Song MD， Xu JQ， et al. Long-acting strategies for antibody

drugs： structural modification， controlling release， and changing the

administration route[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet， 2024， 49

（3）： 295-316.

[16]Bas M， Terrier A， Jacque E， et al. Fc sialylation prolongs serum halflife

of therapeutic antibodies[J]. J Immunol， 2019， 202（5）： 1582-94.

[17]Boune S， Hu PS， Epstein AL， et al. Principles of N-linked

glycosylation variations of IgG-based therapeutics： pharmacokinetic

and functional considerations[J]. Antibodies， 2020， 9（2）： 22.

[18]Reichard EE， Nanaware-Kharade N， Gonzalez GA 3rd， et al.

PEGylation of a high-affinity anti-（+）methamphetamine single chain

antibody fragment extends functional half-life by reducing clearance

[J]. Pharm Res， 2016， 33（12）： 2954-66.

[19]Shi YJ， Lu A， Wang XY， et al. A review of existing strategies for

designing long-acting parenteral formulations： focus on underlying

mechanisms， and future perspectives[J]. Acta Pharm Sin B， 2021， 11

（8）： 2396-415.

[20]Lee CH， Kang TH， Godon O， et al. An engineered human Fc domain

that behaves like a pH-toggle switch for ultra-long circulation

persistence[J]. Nat Commun， 2019， 10（1）： 5031.

[21]Gupta A， Gonzalez-Rojas Y， Juarez E， et al. Early treatment for

covid-19 with SARS-CoV-2 neutralizing antibody sotrovimab[J]. N

Engl J Med， 2021， 385（21）： 1941-50.

[22]Rondeau E， Scully M， Ariceta G， et al. The long-acting C5 inhibitor，

Ravulizumab， is effective and safe in adult patients with atypical

hemolytic uremic syndrome na?ve to complement inhibitor treatment

[J]. Kidney Int， 2020， 97（6）： 1287-96.

[23]McKeage K. Ravulizumab： first global approval[J]. Drugs， 2019， 79

（3）： 347-52.

[24]Dall' Acqua WF， Kiener PA， Wu H. Properties of human IgG1s

engineered for enhanced binding to the neonatal Fc receptor （FcRn）

[J]. J Biol Chem， 2006， 281（33）： 23514-24.

[25]Loo YM， McTamney PM， Arends RH， et al. The SARS-CoV-2

monoclonal antibody combination， AZD7442， is protective in

nonhuman Primates and has an extended half-life in humans[J]. Sci

Transl Med， 2022， 14（635）： eabl8124.

[26]Griffin MP， Yuan Y， Takas T， et al. Single-dose nirsevimab for

prevention of RSV in preterm infants[J]. N Engl J Med， 2020， 383

（5）： 415-25.

[27]Hammitt LL， Dagan R， Yuan Y， et al. Nirsevimab for prevention of

RSV in healthy late-preterm and term infants[J]. N Engl J Med，

2022， 386（9）： 837-46.

[28]Hu CC， Chiu YC， Chaw JR， et al. Thermo-responsive hydrogel as an

anti-VEGF drug delivery system to inhibit retinal angiogenesis in

Rex rabbits[J]. Technol Health Care， 2019， 27（S1）： 153-63.

[29] Iyer S， Radwan AE， Hafezi-Moghadam A， et al. Long-acting

intraocular Delivery strategies for biological therapy of age-related

macular degeneration[J]. J Control Release， 2019， 296： 140-9.

[30]Vollrath M， Engert J， Winter G. Long-term release and stability of

pharmaceutical proteins delivered from solid lipid implants[J]. Eur

J Pharm Biopharm， 2017， 117： 244-55.

[31]Crooke ST， Witztum JL， Bennett CF， et al. RNA-targeted

therapeutics[J]. Cell Metab， 2018， 27（4）： 714-39.

[32]Yu RZ， Lemonidis KM， Graham MJ， et al. Cross-species comparison

of in vivo PK/PD relationships for second-generation antisense

oligonucleotides targeting apolipoprotein B-100[J]. Biochem

Pharmacol， 2009， 77（5）： 910-9.

[33]Nair JK， Attarwala H， Sehgal A， et al. Impact of enhanced metabolic

stability on pharmacokinetics and pharmacodynamics of GalNAcsiRNA

conjugates[J]. Nucleic Acids Res， 2017， 45（19）： 10969-77.

[34]Gosselin NH， Schuck VJA， Barriere O， et al. Translational

population-pharmacodynamic modeling of a novel long-acting

siRNA therapy， inclisiran， for the treatment of hypercholesterolemia

[J]. Clin Pharmacol Ther， 2023， 113（2）： 328-38.

[35]Podbevsek P， Allerson CR， Bhat B， et al. Solution-state structure of a

fully alternately 2'-F/2'-OMe modified 42-nt dimeric siRNA

construct[J]. Nucleic Acids Res， 2010， 38（20）： 7298-307.

[36]Sheng L， Rigo F， Bennett CF， et al. Comparison of the efficacy of

MOE and PMO modifications of systemic antisense oligonucleotides

in a severe SMA mouse model[J]. Nucleic Acids Res， 2020，

48（6）： 2853-65.

[37]Crooke ST， Baker BF， Crooke RM， et al. Antisense technology： an

overview and prospectus[J]. Nat Rev Drug Discov， 2021， 20（6）：

427-53.

[38]Claborn MK， Stevens DL， Walker CK， et al. Nusinersen： a treatment

for spinal muscular atrophy[J]. Ann Pharmacother， 2019， 53（1）：

61-9.

[39]Eygeris Y， Gupta M， Kim J， et al. Chemistry of lipid nanoparticles

for RNA delivery[J]. Acc Chem Res， 2022， 55（1）： 2-12.

[40]Zhang XP， Goel V， Robbie GJ. Pharmacokinetics of patisiran， the

first approved RNA interference therapy in patients with hereditary

transthyretin-mediated amyloidosis[J]. J Clin Pharmacol， 2020， 60

（5）： 573-85.

[41] Jung HN， Lee SY， Lee S， et al. Lipid nanoparticles for delivery of

RNA therapeutics： current status and the role of in vivo imaging[J].

Theranostics， 2022， 12（17）： 7509-31.

[42]Hald Albertsen C， Kulkarni JA， Witzigmann D， et al. The role of

lipid components in lipid nanoparticles for vaccines and gene therapy

[J]. Adv Drug Deliv Rev， 2022， 188： 114416.

[43]Brown CR， Gupta S， Qin JE， et al. Investigating the

pharmacodynamic durability of GalNAc-siRNA conjugates[J].

Nucleic Acids Res， 2020， 48（21）： 11827-44.

[44]Prakash TP， Graham MJ， Yu JH， et al. Targeted delivery of antisense

oligonucleotides to hepatocytes using triantennary N-acetyl

galactosamine improves potency 10-fold in mice[J]. Nucleic Acids

Res， 2014， 42（13）： 8796-807.

[45]Yu RZ， Collins JW， Hall S， et al. Population pharmacokineticpharmacodynamic

modeling of inotersen， an antisense

oligonucleotide for treatment of patients with hereditary

transthyretin amyloidosis[J]. Nucleic Acid Ther， 2020， 30（3）：

153-63.

[46]Nie TN. Eplontersen： first approval[J]. Drugs， 2024， 84（4）： 473-8.

（編輯：經(jīng) 媛）