［摘要］ 目的：觀察經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）治療帕金森病抑郁（DPD）的臨床療效并基于靜息態(tài)fMRI探討其作用機制。方法：招募20例DPD患者予以taVNS干預(yù)（30 min/次，6次/周，共治療4周）。采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、統(tǒng)一帕金森病量表（UPDRS）、非運動癥狀量表（NMSS）、帕金森生活質(zhì)量量表（PDQ）評價taVNS治療DPD的臨床療效。20例在治療前后分別行靜息態(tài)fMRI掃描，以雙側(cè)后扣帶回作為種子點，計算后扣帶回與全腦之間的功能連接（FC）值。提取DPD患者治療前后差異腦區(qū)的FC值，并與臨床量表評分行相關(guān)性分析。結(jié)果：與治療前相比，治療后DPD患者HAMD、UPDRS、NMSS、PDQ評分均顯著下降（均Plt;0.05）。治療后DPD患者左側(cè)后扣帶回與右側(cè)額中回、右側(cè)頂下小葉的FC值降低，左側(cè)后扣帶回與右側(cè)枕下回的FC值升高；右側(cè)后扣帶回與右側(cè)額中回的FC值降低（均Plt;0.005，GRF校正）。治療前后左側(cè)后扣帶回與右側(cè)額中回的FC差值與HAMD評分呈正相關(guān)（r=0.457，P=0.043，未校正）。結(jié)論：taVNS可能通過調(diào)節(jié)后扣帶回與其他腦區(qū)的FC，進而改善患者的抑郁癥狀，為DPD的非藥物治療決策提供神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)。

［關(guān)鍵詞］ 經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激；耳穴療法；帕金森??；抑郁；磁共振成像；功能連接

Clinical efficacy and mechanism of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation in treatment of depression in Parkinson disease

FU Chengwei1，2，CHEN Xia1，2，HOU Xiaoyan2，ZHANG Yue2，ZHENG Chunye3，DAI Xiyong2，LIU Bo2

1Department of Acupuncture，Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Affiliated Hospital of Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430061，China；2Department of Radiology，Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510000，China；3Department of Neurology，F(xiàn)angcun Branch of Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510000，China.

［Abstract］ Objective：To explore the efficacy and mechanism of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation （taVNS） in treating depression in Parkinson disease （DPD） based on resting-state fMRI. Methods：A total of 20 DPD patients were recruited to receive taVNS intervention （30 minutes per time，6 times per week for 4 weeks）. The HAMD，UPDRS，NMSS and PDQ were used to evaluate the clinical efficacy of taVNS for DPD. 20 DPD patients underwent resting-state fMRI scan before and after treatment，and the posterior cingulate cortex was used as the seed point，and the functional connectivity （FC） was calculated between the posterior cingulate cortex and the whole brain. The correlations between FC values of different brain regions and the scale scores in DPD patients were analyzed both before and after treatment. Results：Compared to before treatment，the HAMD，UPDRS，NMSS and PDQ scores of DPD patients were significantly lower after treatment （all Plt;0.05）. After treatment，the FC values of left posterior cingulate cortex with right middle frontal gyrus and right inferior parietal lobule decreased，the FC value between left posterior cingulate cortex and right inferior occipital gyrus increased，and that between right posterior cingulate cortex and right middle frontal gyrus decreased in DPD patients （all Plt;0.005，GRF corrected）. The FC difference before and after treatment between left posterior cingulate cortex and right middle frontal gyrus was positively correlated with the HAMD score （r=0.457，P=0.043，uncorrected）. Conclusions：TaVNS can modulate the FC value between the bilateral posterior cingulate cortex and other brain regions，and is associated with the improvement of depressive symptoms in DPD patients，and can provide neuroimaging evidence for non-drug treatment decisions for DPD.

［Key words］ Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation；Auricular therapy；Parkinson disease；Depressive disorder；Magnetic resonance imaging；Functional connectivity

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是全球第二大神經(jīng)退行性疾病，2030年我國將有約500萬PD患者，約占全球總患病人數(shù)的50%［1-2］。抑郁是帕金森病最常見的非運動癥狀之一，PD伴抑郁（depression in Parkinson disease，DPD）患者較不伴抑郁（NDPD）患者生活質(zhì)量顯著下降，缺乏幸福感，康復(fù)效果更差，嚴(yán)重者可導(dǎo)致自殺［3-4］。積極治療抑郁癥狀是PD臨床管理的重要內(nèi)容。普拉克索是當(dāng)前指南推薦治療DPD唯一的一線用藥，但該藥會顯著增加患者出現(xiàn)其他神經(jīng)精神障礙（幻覺、偏執(zhí)、頭暈、失眠等）和自主神經(jīng)功能異常（惡心、低血壓等）的風(fēng)險［5］。經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS）是基于中醫(yī)耳穴理論、迷走神經(jīng)刺激和解剖學(xué)研發(fā)的新型針灸技術(shù)［6］。多項研究表明，taVNS可改善抑郁癥患者的情緒障礙［7-8］。本項目組前期發(fā)現(xiàn)taVNS可改善失眠患者的抑郁焦慮情緒［9］，但其治療DPD的臨床療效及其機制尚未完全明確。

靜息態(tài)fMRI是一種非侵入性的腦成像方法，在神經(jīng)科學(xué)研究中有重要作用。功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）是基于先驗種子點有指向性地分析靜息態(tài)fMRI的研究方法。國內(nèi)外學(xué)者將FC廣泛應(yīng)用于DPD的發(fā)病機制研究，結(jié)果顯示DPD患者存在廣泛的FC變化［10-11］。后扣帶回是默認網(wǎng)絡(luò)重要組成成分，參與自我意識維持、認知控制及情緒處理［12］。有研究基于獨立成分分析發(fā)現(xiàn)，后扣帶回與角回之間的FC是導(dǎo)致抑郁癥患者出現(xiàn)過度自傳體記憶現(xiàn)象（僅回憶概象，而無法回憶具象，是功能性的表現(xiàn)）的重要原因，而后扣帶回和前島葉之間的FC與情緒調(diào)節(jié)療法后去中心化的改善有關(guān)［13］。以往研究還發(fā)現(xiàn)，DPD較NDPD患者左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)與后扣帶回的FC增加，且與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度呈負相關(guān)［14］。Lin等［15］使用機器學(xué)習(xí)結(jié)合全腦FC分析PD患者是否存在抑郁，結(jié)果顯示后扣帶回內(nèi)FC變化是區(qū)分DPD與NDPD的重要生物標(biāo)志物。然而后扣帶回在taVNS干預(yù)中的具體作用目前尚缺乏相關(guān)研究。本研究擬觀察taVNS干預(yù)對DPD患者抑郁癥狀的改善作用，并以后扣帶回為種子點行FC分析，探討taVNS的作用機制，以期為臨床應(yīng)用taVNS干預(yù)DPD提供神經(jīng)影像學(xué)依據(jù)。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

選擇2021年4月至2022年9月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院總院帕金森病門診和神經(jīng)內(nèi)科門診、芳村醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診招募的DPD患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：BF2020-112-01），受試者均自愿參加本試驗，由患者或家屬簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合英國帕金森病協(xié)會腦庫的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)［16］；符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》［17］的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；入組前已用規(guī)范的抗PD藥物治療，PD癥狀控制穩(wěn)定；未行藥物、心理、電休克等抗抑郁治療；近1個月內(nèi)未服用鎮(zhèn)痛、安眠、麻醉類等藥品；能配合完成相關(guān)抑郁、焦慮等量表；右利手。

排除標(biāo)準(zhǔn)：病因明確的繼發(fā)性帕金森綜合征或其他神經(jīng)變性疾病伴發(fā)的帕金森綜合征；有精神分裂癥、抑郁癥、軀體化障礙等精神病史，曾長期服用抗精神疾病藥物；簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）提示存在認知功能受損（MMSElt;24分）者；既往MRI檢查提示顱內(nèi)有腦血管病、癲癇、腫瘤等器質(zhì)性病變；體內(nèi)有胰島素泵、心臟起搏器等金屬物品；已行伽馬刀或腦深部毀損術(shù)、刺激術(shù)等治療；心肺肝腎功能嚴(yán)重衰弱，合并惡性腫瘤，各種出血性疾病，急性傳染病，高熱或高熱性疾病等；有藥物濫用史；皮膚過敏，刺激部位有損傷或炎癥；有MRI檢查禁忌證；6個月內(nèi)參與過其他臨床試驗的患者。

共納入20例，其中男12例，女8例，年齡47～78歲，平均（64.05±2.02）歲；初中及以下學(xué)歷4例，高中10例，大專及以上6例；平均病程（90.40±55.37）個月；MMSE評分平均（28.5±2.21）分。

1.2" 儀器與方法

選擇耳甲腔內(nèi)肝穴、腎穴，即耳廓迷走神經(jīng)分布區(qū)進行干預(yù)。酒精消毒穴位及耳夾，將耳夾夾于耳部，金屬電極正極接肝穴，負極接腎穴。使用電針治療儀（華佗牌SDZ-ⅡB型），調(diào)節(jié)參數(shù)為疏密波（疏波20 Hz，密波100 Hz），輸出強度以患者痛閾下刺激為宜。每次30 min，雙耳交替治療，1次/d，6次/周，治療1個療程（4周）。

1.3" 療效觀察

主要結(jié)局指標(biāo)選擇漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD），HAMD評分≥8分為有抑郁癥狀［18］。次要結(jié)局指標(biāo)選擇統(tǒng)一帕金森量表（unified Parkinson disease rating scale，UPDRS）、非運動癥狀量表（non-motor symptom scale，NMSS）和帕金森生活質(zhì)量量表（Parkinson disease questionnaire，PDQ），分別評價運動癥狀、非運動癥狀和生活質(zhì)量。

1.4" 數(shù)據(jù)處理

使用Matlab 2017b平臺的fMRI處理工具包conn 21.0［19］完成數(shù)據(jù)處理。具體步驟：①刪除前10個時間點的數(shù)據(jù)；②時間和空間校正。對剩余230個時間點行時間和空間校正，完成校正后使用ART算法識別運動參數(shù)和全局信號強度中的離群時間點，并將其作為協(xié)變量在一階分析中回歸。③空間配準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)化。將功能像先配準(zhǔn)至對應(yīng)的結(jié)構(gòu)像后，再將結(jié)構(gòu)相和功能相共同映射至蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）標(biāo)準(zhǔn)空間中，使患者的每個體素均處于相同的解剖位置。將功能像重新采樣為2 mm×2 mm×2 mm。并將白質(zhì)與腦脊液分割出來，僅保留灰質(zhì)。④空間平滑。采用平滑核為6 mm×6 mm×6 mm半高全寬高斯核進行平滑。⑤去除線性漂移和協(xié)變量。將白質(zhì)和腦脊液的信號、ART識別出的異常時間點及頭動參數(shù)的一階/二階信號作為協(xié)變量進行回歸。⑥低頻濾波。選擇0.01～0.08 Hz進行過濾。完成預(yù)處理后，將自動解剖標(biāo)記（AAL）116模板中的雙側(cè)后扣帶回作為種子點，以種子點內(nèi)體素的平均時序與全腦所有體素的時序行Pearson相關(guān)分析，獲得相關(guān)系數(shù)，并經(jīng)Fisher變換獲得符合正態(tài)分布的z值用于FC分析。

1.5" 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 24.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料先行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料組間比較行配對t檢驗，不符合正態(tài)分布或方差不齊則行Wilcoxon秩和檢驗。檢驗水準(zhǔn)采用α=0.05，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

使用MATLAB 2017b平臺和Conn 21.0工具包對DPD患者治療前后fMRI數(shù)據(jù)行配對t檢驗。使用高斯隨機場（GRF）對結(jié)果進行校正，以體素水平Plt;0.005，團塊水平Plt;0.05作為閾值。提取通過校正腦區(qū)的FC值。將治療前后FC差值與臨床量表評分差值輸入SPSS 24.0軟件中行Pearson相關(guān)性分析。

2" 結(jié)果

2.1" taVNS治療前后臨床量表評分比較

與治療前相比，治療后DPD患者HAMD、UPDRS、NMSS、PDQ評分均顯著下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05）（表1）。

2.2" taVNS治療前后FC變化

與治療前相比，治療后DPD患者左側(cè)后扣帶回與右側(cè)額中回、右側(cè)頂下小葉的FC值降低，左側(cè)后扣帶回與右側(cè)枕下回的FC值升高，右側(cè)后扣帶回與右側(cè)額中回的FC值降低（均Plt;0.005，GRF校正）（表2，圖1）。

2.3" 相關(guān)性分析

治療前后DPD患者的左側(cè)后扣帶回與右側(cè)額中回的FC差值與HAMD評分呈正相關(guān)（r=0.457，P=0.043，未校正）（圖2）。

3" 討論

taVNS是一種非侵入性、低成本的疾病治療方法，被視為植入式迷走神經(jīng)刺激術(shù)的替代方案［20］。taVNS可通過刺激內(nèi)臟代表區(qū)，調(diào)節(jié)內(nèi)臟功能。“耳者，宗脈之所聚也”。中醫(yī)認為PD病位在肝與腎，肝腎虧虛為本，滋養(yǎng)肝腎是PD治本之法［21］，耳穴宜選用肝、腎二穴。耳穴肝、腎穴均位于耳甲艇區(qū)，全部由迷走神經(jīng)耳支支配，刺激肝、腎穴相當(dāng)于直接刺激迷走神經(jīng)［22］。

本研究選擇未經(jīng)抗抑郁藥物治療、抑郁癥狀較輕的DPD患者，且研究過程中未使用抗抑郁藥物治療，排除了藥物對結(jié)果的影響。結(jié)果顯示，taVNS治療后DPD患者HAMD、UPDRS、NMSS、PDQ評分均顯著下降，提示taVNS對DPD患者抑郁癥狀、運動癥狀、非運動癥狀和生活質(zhì)量均有明顯的改善作用。治療前后靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析表明，治療后DPD患者左側(cè)后扣帶回與右側(cè)額中回、右側(cè)頂下小葉的FC值降低，左側(cè)后扣帶回與右側(cè)枕下回的FC值升高，右側(cè)后扣帶回與右側(cè)額中回的FC值降低。進一步分析上述差異腦區(qū)的FC值與DPD患者HAMD評分的相關(guān)性，提示治療前后左側(cè)后扣帶回與右側(cè)額中回的FC差值與HAMD評分呈正相關(guān)。

額中回是背外側(cè)前額葉的亞區(qū)，參與自下而上/刺激驅(qū)動的注意力定向，與后扣帶回所屬的默認網(wǎng)絡(luò)在注意力控制方面具有拮抗關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，額中回可抑制默認網(wǎng)絡(luò)活動，使抑郁癥患者將注意力從當(dāng)前事件上移開，破壞抑郁反芻，從而有可能緩解患者的悲傷情緒［13］。一項Meta分析也發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的后扣帶回與右側(cè)額中回的FC值升高，且與HAMD評分呈負相關(guān)［13］。而本研究發(fā)現(xiàn)taVNS干預(yù)可降低后扣帶回與額中回的FC值，這可能有助于解釋抑郁癥患者發(fā)病及緩解狀態(tài)的機制。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)治療后雙側(cè)后扣帶回與右側(cè)額中回的FC值均發(fā)生改變，而雙側(cè)后扣帶回與左側(cè)額中回的FC值無變化。與左側(cè)額中回相比，右側(cè)額中回還是背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)和腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵樞紐，負責(zé)2個網(wǎng)絡(luò)間注意處理的相互作用，該區(qū)域的病變可能導(dǎo)致抑郁癥患者的負向注意力偏差［23］。研究表明，右側(cè)額中回的異常自發(fā)活動可預(yù)測抑郁癥狀的改善［24］。因此，推測右側(cè)額中回與DPD的關(guān)系可能比左側(cè)額中回更密切。

本研究中taVNS治療后左側(cè)后扣帶回與右側(cè)頂下小葉的FC值下降。以往研究發(fā)現(xiàn)頂下小葉功能異常會導(dǎo)致抑郁癥患者缺乏快感，而難治性抑郁癥患者在情緒處理過程中頂下小葉激活，并與抑郁癥狀改善相關(guān)，表明頂下小葉是參與情緒調(diào)節(jié)的核心腦區(qū)［25］。此外，后扣帶回與頂下小葉同屬于默認網(wǎng)絡(luò)，默認網(wǎng)絡(luò)功能活躍是導(dǎo)致抑郁癥患者出現(xiàn)思維反芻的主要原因［26］。電休克或氯胺酮靜脈滴注均可抑制默認網(wǎng)絡(luò)，從而破壞抑郁癥患者的思維反芻［25］。而默認網(wǎng)絡(luò)又可根據(jù)不同的功能分為中線核心系統(tǒng)、背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)系統(tǒng)和內(nèi)側(cè)顳葉記憶系統(tǒng)。其中頂下小葉屬于內(nèi)側(cè)顳葉記憶系統(tǒng)，參與情景記憶檢索、自傳體處理和未來決策；而后扣帶回屬于中線核心系統(tǒng)，主要參與整合另外2個系統(tǒng)的功能［27］。Lu等［26］的研究顯示，相比于健康人，抑郁癥患者后扣帶回與頂下小葉的FC值顯著升高，而治療6周后患者后扣帶回與頂下小葉的FC值下降，且與血清5-羥色胺水平變化顯著相關(guān)。因此，taVNS改善DPD的抑郁癥狀與調(diào)節(jié)默認網(wǎng)絡(luò)功能有關(guān)。

本研究存在的不足：采用自身前后對照，未設(shè)置假taVNS干預(yù)作為平行對照，不能排除安慰劑效應(yīng)；樣本量偏??；基于種子點的分析方法具有一定的主觀性。今后研究中將優(yōu)化方案，進一步揭示taVNS干預(yù)DPD的作用機制，以期為taVNS干預(yù)DPD提供更全面客觀的證據(jù)支持。

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（收稿日期" 2024-10-01）