摘 要： 非洲豬瘟（African swine fever，ASF）是由非洲豬瘟病毒（African swine fever virus，ASFV）感染所引起的一種家豬和各種野豬急性出血的傳染性疾病，由于高發(fā)病率和高致死性的特性對(duì)全球家豬養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。ASFV編碼蛋白高達(dá)150多種，而ASFV結(jié)構(gòu)蛋白作為病毒粒子的主要組成部分，在協(xié)助病毒吸附入侵宿主細(xì)胞、促進(jìn)子代病毒顆粒復(fù)制、組裝以及釋放等過(guò)程發(fā)揮著重要作用。研究表明，病毒結(jié)構(gòu)蛋白可通過(guò)與宿主蛋白的相互作用，促進(jìn)病毒入侵、增殖、影響病毒毒力以及拮抗宿主免疫反應(yīng)等。因此，本文通過(guò)概述ASFV結(jié)構(gòu)蛋白與宿主蛋白的相互作用及其機(jī)制，為研究ASFV的致病機(jī)制以及ASF的防治提供參考。

關(guān)鍵詞： 非洲豬瘟病毒；結(jié)構(gòu)蛋白；宿主蛋白；蛋白相互作用

中圖分類號(hào)： S852.659.1"""" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A"""" 文章編號(hào)： 0366-6964（2025）01-0095-12

收稿日期：2024-03-11

作者簡(jiǎn)介：張 素（1999-），女，河南南陽(yáng)人，碩士，主要從事蛋白方向研究，E-mail：zs17630926690@163.com

*通信作者：吳允昆，主要從事生物大分子結(jié)構(gòu)、功能與應(yīng)用研究，E-mail：wuyk@fjnu.cn

Research Progress on the Interactions of African Swine Fever Virus Structural Proteins

with Host Proteins

ZHANG" Su， SUN" Lifang， LI" Lanlan， WU" Linjiao， CHEN" Leiqing， WU" Yunkun*

（College of Life Sciences， Fujian Normal University， Fuzhou 350108，" China）

Abstract： "African swine fever （ASF） is a highly contagious disease characterized by severe bleeding in both domestic pigs and various wild boars caused by infection with the African swine fever virus （ASFV）. The global pig breeding industry has suffered significant economic losses due to the high morbidity and mortality rates associated with ASF. ASFV contains over 150 different proteins， with its structural proteins playing a crucial role in facilitating the virus’s attachment to and entry into host cells， as well as in the replication， assembly， and release of new viral particles. Research has demonstrated that these viral structural proteins can enhance virus invasion and replication， impact viral virulence， and counteract the host immune response through interactions with host proteins. This review summarizes the interactions between ASFV structural proteins and host proteins， along with their underlying mechanisms， in order to contribute to the understanding of ASFV pathogenesis and the development of strategies for its prevention and treatment.

Key words： African swine fever virus （ASFV）; structural protein; host protein; protein-protein interaction

*Corresponding author：" WU Yunkun， E-mail： wuyk@fjnu.cn

非洲豬瘟病毒（African swine fever virus，ASFV）是一種能引起非洲豬瘟（African swine fever，ASF）的病原體^［1］，主要通過(guò)呼吸道和消化道進(jìn)行傳播。ASFV根據(jù)毒力可分為強(qiáng)、中、弱三種毒株，強(qiáng)毒株致死率可高達(dá)100%。非洲豬瘟首例被報(bào)道是在1914年非洲肯尼亞地區(qū)^［2］；2018年8月3日，在遼寧省沈陽(yáng)市確診國(guó)內(nèi)第一例非洲豬瘟^［3］，自此在我國(guó)河南、江蘇、浙江等省份迅速傳播，截至2021年12月，官方共公布了191例疫情，給我國(guó)豬養(yǎng)殖業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在我國(guó)傳播的ASFV為中等強(qiáng)力毒株，致死率為90%以上。ASFV的潛伏期一般為15 d，被感染的家豬初期表現(xiàn)為體溫升高、食欲降低甚至無(wú)食欲、皮膚局部有紅斑或紫斑，一段時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)血便、呼吸困難、行動(dòng)僵硬，直至死亡。此外，妊娠的母豬感染后會(huì)自然流產(chǎn)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，非洲豬瘟的傳播途徑較為廣泛，可通過(guò)直接接觸、采食、叮咬、注射、近距離的氣溶膠等多個(gè)途徑傳播^［4］。ASF據(jù)發(fā)現(xiàn)至今已有百年歷史，但由于ASFV的高度變異性和復(fù)雜的免疫逃逸機(jī)制，并沒(méi)有研發(fā)出商業(yè)化疫苗和藥物，在面對(duì)疫情時(shí)主要以撲殺、隔離為主，給養(yǎng)豬場(chǎng)主造成不可計(jì)量的損失。

ASFV屬于大型雙鏈DNA病毒，是唯一一個(gè)已知的由節(jié)肢動(dòng)物傳播的蟲(chóng)媒病毒^［5］，自然宿主是疣豬、叢林豬和蜱蟲(chóng)，主要靶細(xì)胞為單核-巨噬細(xì)胞譜系^［6］，病毒結(jié)構(gòu)是大型對(duì)稱類似于繡球的二十面體，球體直徑達(dá)到260～300 nm，基因組為17萬(wàn)～19萬(wàn)個(gè)堿基，至少可以編碼150多種蛋白，其中結(jié)構(gòu)蛋白大約占50多種^［7］。研究發(fā)現(xiàn)，ASFV侵染、增殖、組裝、釋放、免疫逃逸等重要過(guò)程依賴于病毒結(jié)構(gòu)蛋白與宿主蛋白的相互作用，對(duì)該相互作用機(jī)制研究不僅有助于揭示ASFV的致病機(jī)制和免疫逃脫途徑，還可以為ASF疫苗和藥物的研發(fā)提供新靶點(diǎn)。因此，本文對(duì)ASFV的結(jié)構(gòu)蛋白與宿主蛋白的相互作用及其機(jī)制進(jìn)行概述，以期為ASV的預(yù)防、診斷以及治療提供新的思路。

1 非洲豬瘟病毒主要結(jié)構(gòu)蛋白

2019年，饒子和等著名科學(xué)家采用單顆粒三維重構(gòu)的方法首次解析了ASFV全顆粒的三維結(jié)構(gòu)，首次“看清”ASFV，闡明了ASFV獨(dú)有的5層結(jié)構(gòu)：基因組、內(nèi)核芯核、內(nèi)囊膜、衣殼蛋白和外囊膜^［8］，其中囊膜、衣殼和核殼主要由蛋白質(zhì)構(gòu)成（圖1），這些結(jié)構(gòu)蛋白在病毒侵入宿主并在宿主體內(nèi)完成復(fù)制、組裝和釋放過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用^［9］。

1.1 內(nèi)囊膜蛋白

ASFV的內(nèi)囊膜蛋白主要由P30、P54、P22、P17、P12、pE248R等蛋白組成。其中，P30蛋白由CP204L基因編碼，是構(gòu)成ASFV內(nèi)囊膜的主要結(jié)構(gòu)蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量約為30 ku^［10］。P30是一種具有高度免疫原性的磷酸化蛋白，能夠誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生特異性抗體，也是ASFV中最具有抗原性的蛋白之一，并且可能在參與調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用^［11］。P30在感染早期開(kāi)始大量表達(dá)，因此P30可能在感染早期急性病變中發(fā)揮作用，可作為ASFV感染動(dòng)物急性病程的一個(gè)指標(biāo)^［12］。

P54蛋白是E183L基因編碼的產(chǎn)物，也是構(gòu)成ASFV內(nèi)囊膜的主要結(jié)構(gòu)蛋白，由183個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量約為25 ku，其N端存在跨膜區(qū)域?qū)儆冖蛐涂缒さ鞍?sup>［13^］。不同毒株的P54蛋白C端Pro-Ala-Ala-Ala重復(fù)序列數(shù)量不同，可作為ASFV系統(tǒng)分類的輔助指標(biāo)，有助于進(jìn)一步分析ASFV來(lái)源和演變過(guò)程。P54蛋白是ASFV感染的早期蛋白，具有良好的免疫原性和抗原性，是ASF檢測(cè)診斷和疫苗開(kāi)發(fā)的重要靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，在包膜前體形成之前，缺失P54蛋白的病毒會(huì)大量聚集在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜附近，而并不是聚集到病毒組裝位點(diǎn)，說(shuō)明P54蛋通過(guò)參與病毒從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜到組裝位點(diǎn)的通路，從而參與病毒顆粒的組裝^［14］。此外，抗P54血清會(huì)抑制ASFV對(duì)宿主細(xì)胞的附著，因此推測(cè)P54蛋白可能也在ASFV吸附和入侵過(guò)程中發(fā)揮作用。

P22蛋白由KP117R基因編碼，蛋白大小為22 ku，定位于ASFV的內(nèi)包膜和感染細(xì)胞表面，屬于早期轉(zhuǎn)錄的病毒結(jié)構(gòu)跨膜蛋白^［15］。P22蛋白的確切功能仍不清楚，但研究發(fā)現(xiàn)，P22基因的缺失并不會(huì)顯著影響ASFV在宿主細(xì)胞中的復(fù)制能力和ASFV的毒力^［16］。此外，P22在ASF感染早期產(chǎn)生，且具有良好的免疫原性，可以用作ASF檢測(cè)試劑盒的研發(fā)^［17］。P17蛋白由D117L基因編碼，位于衣殼和內(nèi)脂質(zhì)包膜，屬于結(jié)構(gòu)跨膜蛋白，P17蛋白在感染后期表達(dá)，可以參與病毒二十面體的形成、抑制細(xì)胞增殖^［18］。

1.2 外囊膜蛋白

外囊膜主要由CD2V和P12蛋白組成。CD2V由EP402R基因編碼，是構(gòu)成ASFV外囊膜的主要糖蛋白，由402個(gè)氨基酸組成，蛋白大小為100 ku^［19］。動(dòng)物的T淋巴細(xì)胞表面受體CD2可以與紅細(xì)胞特異性結(jié)合，使紅細(xì)胞吸附到T細(xì)胞表面，形狀類似于玫瑰花環(huán)，而CD2V部分結(jié)構(gòu)域與CD2類似，也可以引起紅細(xì)胞吸附現(xiàn)象，使紅細(xì)胞吸附到被豬瘟病毒感染的細(xì)胞表面，隨著紅細(xì)胞的流動(dòng)從而促進(jìn)病毒的擴(kuò)散^［20］。張敏^［21］發(fā)現(xiàn)CD2V可以通過(guò)抑制ERK1/2的磷酸化來(lái)降低EGR1的表達(dá)，抑制豬巨噬細(xì)胞的遷移、降低巨噬細(xì)胞TNFα和IL1α等炎性因子的產(chǎn)生以及增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬。同時(shí)，利用生物信息學(xué)的方法預(yù)測(cè)CD2V蛋白的抗原表位，結(jié)果顯示該蛋白有11個(gè)抗原結(jié)構(gòu)域，抗原指數(shù)為0.523^［22］，表明該蛋白易形成抗原表位，具有免疫原性，可以作為研發(fā)非洲豬瘟病毒疫苗的靶點(diǎn)蛋白。此外，Pérez-Núez等^［23］ 發(fā)現(xiàn)CD2V在感染持續(xù)16 h定位在病毒工廠周圍，可能具有調(diào)節(jié)病毒工廠形成的功能。而P12蛋白由061R基因編碼，既存在于外囊膜也存在于內(nèi)囊膜，主要參與ASFV的吸附入侵。

1.3 衣殼蛋白

ASFV的二十面體結(jié)構(gòu)主要由衣殼蛋白維持，P72蛋白是B646L基因編碼的產(chǎn)物，是ASFV的主要衣殼蛋白，蛋白含量約為病毒蛋白總含量的1/3，由646個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量約為73.6 ku^［24］。P72蛋白在感染6～8 h后表達(dá)，主要分布在細(xì)胞質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊泡中，屬于晚期蛋白，主要參與病毒的吸附、復(fù)制和組裝等重要過(guò)程。P72序列具有高度保守性，被用于定義病毒的22種基因型^［25］。同時(shí)，P72蛋白具有較強(qiáng)的免疫原性以及抗原活性，是目前市場(chǎng)上用于檢測(cè)ASFV感染和疫苗研發(fā)的主要蛋白。P72蛋白的正確折疊和空間構(gòu)象形成需要其他蛋白的輔助，其中非結(jié)構(gòu)蛋白B602L參與P72蛋白的正確折疊和組裝，而P17蛋白協(xié)助P72蛋白與病毒前體膜的正確結(jié)合^［26］。

此外，P14.5蛋白由E120R基因編碼，屬于ASFV的衣殼蛋白，在感染晚期表達(dá)，主要參與病毒粒子裝配。P49蛋白由B438L基因編碼，是與病毒感染性相關(guān)蛋白。P11.5蛋白由A137R基因編碼，是ASFV的衣殼蛋白，屬于中晚期表達(dá)蛋白，是病毒毒力相關(guān)蛋白。

2 非洲豬瘟病毒結(jié)構(gòu)蛋白與宿主蛋白相互作用

2.1 P30與宿主蛋白相互作用

Chen等^［27］利用膜酵母雙雜交系統(tǒng)篩選并驗(yàn)證7種與P30蛋白相互作用宿主蛋白（DAB2、RPSA、OAS1、PARP9、CAPG、ARPC5和VBP1），P30與DAB2、RPSA、PARP9、CAPG、VBP1蛋白直接相互作用，而與OAS1和 ARPC5之間的相互作用是間接的（圖2）。其中，網(wǎng)格蛋白與貨物結(jié)合的內(nèi)吞銜接蛋白（disabled- DAB2），參與巨噬細(xì)胞的內(nèi)吞作用、信號(hào)傳導(dǎo)、巨噬細(xì)胞極化以及炎癥因子釋放，而ASFV通過(guò)網(wǎng)格蛋白內(nèi)吞作用進(jìn)入巨噬細(xì)胞^［28］，因此，P30蛋白與DAB2的相互作用可能會(huì)激活網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，此結(jié)合過(guò)程也可能抑制宿主的先天免疫反應(yīng)，促進(jìn)病毒復(fù)制。ADP-核糖聚合酶9（poly ADP-ribose polymerase 9，PARP9）是聚ADP-核糖基聚合酶蛋白家族的成員，在腦心肌炎病毒（encephalomyocarditis virus，EMCV）感染的細(xì)胞中，PARP9會(huì)與E3泛素連接酶DTX3L結(jié)合形成復(fù)合物，與病毒的3C酶相互作用使其泛素化，促使其降解，進(jìn)而直接攻擊病原體，同時(shí)增強(qiáng)與STATI的相互作用，激活I(lǐng)SG啟動(dòng)子，增強(qiáng)宿主對(duì)病毒的反應(yīng)^［29］。此外，PARP9沉默會(huì)抑制細(xì)胞的促炎基因和STAT1磷酸化^［30］，因此推測(cè)P30蛋白與PARP9的相互作用會(huì)調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞的先天免疫反應(yīng)。40S核糖體蛋白SA（40S ribosomal protein，RPSA）又稱為層黏連蛋白受體 在脾臟的形成、腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移、調(diào)控MAPK信號(hào)通路等方面發(fā)揮作用^［31-32］，同時(shí)也被認(rèn)為是多種致病菌、病毒的膜受體，在病原體附著宿主細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮作用^［33］。MAPK通路的激活對(duì)口蹄疫病毒（foot and mouth disease virus，F(xiàn)MDV）的復(fù)制至關(guān)重要，而RPSA負(fù)調(diào)控MAPK通路，F(xiàn)MDV通過(guò)結(jié)構(gòu)蛋白VP1與宿主細(xì)胞RPSA相互作用，抑制RPSA的功能，激活MAPK通路，促進(jìn)病毒復(fù)制^［34］。因此RPSA可能作為ASFV結(jié)合受體或病毒復(fù)制限制因子，P30蛋白與RPSA結(jié)合可能會(huì)改變其功能從而促進(jìn)ASFV病毒復(fù)制，同時(shí)ASFV也可能借助P30蛋白與RPSA結(jié)合來(lái)吸附宿主細(xì)胞。2′，5′-寡聚腺苷酸合成酶基因1（2′，5′-oligoadenylate synthetase "OAS1）是一種抗病毒酶，ASFV可能通過(guò)P30蛋白與OAS1的相互作用來(lái)逃脫宿主的抗病毒作用。巨噬細(xì)胞封蓋蛋白（macrophage-capping protein，CAPG）是一種肌動(dòng)蛋白的輔助蛋白，參與巨噬細(xì)胞膜折疊、內(nèi)吞囊泡增殖和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此ASFV通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬進(jìn)入巨噬細(xì)胞的過(guò)程可能依賴于P30蛋白與CAPG的相互作用。肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白2/3復(fù)合物5（actin related protein 2/3 complex subunit 5，ARPC5）參與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架通路，ARPC5的缺失會(huì)影響肌動(dòng)蛋白骨架的形成及功能，同時(shí)CAPG和ARPC5都是肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架調(diào)控通路中的關(guān)鍵分子，提示P30蛋白可能通過(guò)與CAPG和ARPC5結(jié)合，調(diào)控肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重排從而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增多。

異質(zhì)核核糖核蛋白-K（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K，hn-RNP-K）屬于hnRNP家族，結(jié)構(gòu)上存在三個(gè)重復(fù)的K蛋白同源結(jié)構(gòu)域（K homology domain， KH）負(fù)責(zé)與 DNA和RNA結(jié)合^［35］，參與mRNA穩(wěn)定、轉(zhuǎn)錄、翻譯、DNA修復(fù)、端粒生物發(fā)生等過(guò)程^［36-37］。Hernaez等^［38］利用酵母雙雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)P30蛋白與hn-RNP-K存在相互作用，hn-RNP-K中與P30蛋白相互作用區(qū)域包含KH1和KH2結(jié)構(gòu)域，這可能會(huì)改變hn-RNP-K的mRNA的加工和運(yùn)輸?shù)裙δ堋30蛋白與hn-RNP-K的相互作用也會(huì)改變hn-RNP-K的亞細(xì)胞分布，此現(xiàn)象在脊髓灰質(zhì)炎病毒（polio virus，PV）感染中也有報(bào)道，這種改變會(huì)影響宿主細(xì)胞正常的核細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸^［39］。同時(shí)，hn-RNP-K所有的分布變化與5-氟吡啶（FU）摻入新生RNA的異常減少同時(shí)發(fā)生，說(shuō)明該變化也會(huì)影響細(xì)胞轉(zhuǎn)錄活性。也有研究發(fā)現(xiàn)，ASFV感染會(huì)抑制高達(dá)65%宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成^{［14，40］}，而hn-RNP-K與宿主蛋白的合成密切相關(guān)，表明P30蛋白與hn-RNP-K的相互作用可能會(huì)抑制宿主某些蛋白的合成，從而關(guān)閉特定的細(xì)胞途徑，以便病毒的入侵和免疫逃逸。

2.2 CD2V與宿主蛋白相互作用

銜接蛋白-1（activator protein- AP-1）是一種異四聚體，由兩個(gè)約100 ku的大亞基，一個(gè)50 ku中亞基和一個(gè)約20 ku的小亞基組成。AP-1的主要作用是識(shí)別TGN中的成熟的蛋白質(zhì)貨物，并招募其他相關(guān)蛋白形成囊泡，將貨物蛋白運(yùn)輸?shù)胶藘?nèi)體^［41］。已有研究表明，病毒蛋白通過(guò)高爾基體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，而AP-1是高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)的主要參與者。Pérez-Núez等^［23］發(fā)現(xiàn)CD2V羧基末端與AP-1相互作用，并定位于病毒工廠周圍。

在CD2V的C端發(fā)現(xiàn)一個(gè)di-Leu基序，該基序在人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的Nef蛋白中也有報(bào)道，是AP-1的結(jié)合位點(diǎn)^［42］，這種結(jié)合會(huì)使AP-1穩(wěn)定在反面高爾基網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（trans Golgi network，TGN）膜上并導(dǎo)致內(nèi)吞途徑發(fā)生改變，與病毒毒力增加有關(guān)^［43］，但在CD2V中，該基序不參與AP-1的結(jié)合，而是從di-Len基序延伸出來(lái)的240～304 氨基酸區(qū)域負(fù)責(zé)與AP-1結(jié)合，說(shuō)明CD2V與AP-1結(jié)合和定位中可能對(duì)交通重塑和病毒傳染性產(chǎn)生直接影響，并且靶向一個(gè)不同于典型di-Leu的新基序，負(fù)責(zé)病毒蛋白與AP-1之間的相互作用。此外，AP-1已被證明與多種病毒蛋白結(jié)合，這種結(jié)合會(huì)協(xié)助病毒逃脫宿主的免疫反應(yīng)，促進(jìn)病毒蛋白在宿主內(nèi)的運(yùn)輸，并參與病毒輸出過(guò)程，如皰疹病毒（herpes virus，HSV），最終包膜是在含有AP-1囊泡的TGN中形成^［44］，事實(shí)上，ASFV感染會(huì)導(dǎo)致高爾基體彌散和胞吐機(jī)制受損^［45］，CD2V與AP-1的相互作用可能在這些過(guò)程中發(fā)揮作用，來(lái)協(xié)助免疫逃避以及促進(jìn)病毒感染。

JAK3-STAT3信號(hào)通路由JAK、JAK受體以及STAT組成，在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、損傷、免疫應(yīng)答等過(guò)程中發(fā)揮重要作用^［46］。研究發(fā)現(xiàn)，在甲型流感病毒和人類免疫缺陷病毒中抑制JAK3-STAT3信號(hào)通路會(huì)明顯抑制病毒的復(fù)制^［47-48］。Gao等^［49］ 通過(guò)對(duì)ASFV感染的豬肺泡巨噬細(xì)胞（PAMs）的轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行測(cè)序發(fā)現(xiàn)ASFV在感染早期能夠激活JAK2-STAT3信號(hào)通路，在感染后期激活凋亡通路，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，JAK2-STAT3信號(hào)通路的激活與CD2V和集落刺激因子2受體亞基α（colony stimulating factor 2 receptor alpha，CSF2RA）的相互作用有關(guān)，CSF2RA蛋白是骨髓細(xì)胞中造血受體超家族的一員，是激活JAK-STAT的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵受體蛋白^［50］。CSF2RA與CD2V相互作用能夠激活JAK2-STAT3通路，繼而抑制ASFV感染早期誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而維持病毒復(fù)制；然而抑制CSF2RA 表達(dá)后，ASFV感染早期激活的JAK2-STAT3通路下調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制病毒復(fù)制。該研究也說(shuō)明CD2V蛋白是可能ASFV關(guān)鍵致病蛋白。

細(xì)胞質(zhì)接頭蛋白（HPK1-interacting protein of 55 ku，HIP-55）是酵母肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白Abp1的哺乳動(dòng)物同源物，因此也被稱為mAbp1 （或SH3P7）。HIP-55由一個(gè)SH3結(jié)構(gòu)域、一個(gè)肌動(dòng)蛋白解聚因子同源（ADF-H）結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)酪氨酸組成^［51］，主要參與細(xì)胞內(nèi)吞作用、細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)、高爾基體囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)、抗原接受、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程^［52-54］。SH3結(jié)構(gòu)域是HIP-55功能發(fā)揮的關(guān)鍵結(jié)合域，SH3結(jié)構(gòu)域能夠結(jié)合富含脯氨酸的基序、調(diào)節(jié)酶的活性、細(xì)胞內(nèi)吞以及核mRNA加工過(guò)程^{［53，55-56］}。Kay-Jackson等^［57］通過(guò)酵母雙雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)，CD2V蛋白與HIP-55直接相互作用，并共定位于源自高爾基網(wǎng)絡(luò)的核周病毒工廠區(qū)域，CD2V通過(guò)富含脯氨酸的PPPKPC基序與HIP-55的SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合。CD2V具有促進(jìn)病毒粒子傳播、免疫調(diào)節(jié)等功能，CD2V與HIP-55 的相互作用可能與這些作用有關(guān)，或者與未表征的功能有關(guān)。同時(shí)，CD2V與HIP-55的相互作用可能會(huì)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)運(yùn)輸，從而抑制蛋白質(zhì)通過(guò)高爾基網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面，或者調(diào)節(jié)內(nèi)吞作用影響細(xì)胞表面分子的內(nèi)化。蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)母淖兛赡苡绊懢奘杉?xì)胞向淋巴細(xì)胞傳遞的信號(hào)，許多病毒編碼的蛋白質(zhì)通過(guò)改變蛋白運(yùn)輸來(lái)破壞宿主防御系統(tǒng)，因此CD2V與HIP-55相互作用也可能會(huì)破壞宿主細(xì)胞先天免疫，幫助ASFV免疫逃逸。CD2V與HIP-55相互作用在ASFV感染中的作用仍有待確定，但以上研究也可為CD2V功能探究、ASFV免疫調(diào)節(jié)等方面提供見(jiàn)解。

2.3 P54與宿主蛋白相互作用

胞質(zhì)動(dòng)力蛋白是由兩條重鏈、兩條中間鏈、三條中間輕鏈和六條輕鏈組成的大型復(fù)合體^［58］，參與細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)運(yùn)輸，該過(guò)程依賴于微管的負(fù)極運(yùn)動(dòng)，胞質(zhì)動(dòng)力蛋白的重鏈能夠與微管結(jié)合，且C端結(jié)構(gòu)域能夠水解ATP提供動(dòng)能，使所運(yùn)輸?shù)奈镔|(zhì)沿著微管移動(dòng)^［59］。許多病毒通過(guò)與動(dòng)力蛋白的結(jié)合在宿主細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)動(dòng)，如寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）利用包膜蛋白E與胞質(zhì)動(dòng)力蛋白重鏈二聚化結(jié)構(gòu)域的相互作用促進(jìn)復(fù)制過(guò)程中病毒粒子的運(yùn)輸^［60］。Alonso等^［14］發(fā)現(xiàn)P54蛋白與胞質(zhì)動(dòng)力蛋白的一條輕鏈（LC8）相互作用，劫持微管運(yùn)動(dòng)復(fù)合體的細(xì)胞運(yùn)輸機(jī)制，促使病毒顆粒沿著微管負(fù)端運(yùn)動(dòng)運(yùn)輸?shù)讲《竟S區(qū)域。此外，P54蛋白的SQT基序是與LC8結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)，且此基序與促凋亡調(diào)節(jié)因子Bim基序相似，因此P54蛋白可能會(huì)替代Bim與LC8的結(jié)合，使Bim從微管移位到線粒體，而這種移位會(huì)激活caspase-9和caspase-3， 從而改變細(xì)胞核和線粒體的形態(tài)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡^［61］。P54蛋白與LC8的相互作用不僅表明了ASFV在宿主細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，同時(shí)也揭示了ASFV逃脫宿主免疫的另外一條通路。

2.4 P22與宿主蛋白的相互作用

Zhu等^［62］通過(guò)高通量方法篩選出大量與P22蛋白相互作用的宿主蛋白，并用GO和KEGG途徑進(jìn)行分析。對(duì)GO通路分析發(fā)現(xiàn)，在生物過(guò)程中，與P22蛋白相互作用的宿主蛋白主要富集在細(xì)胞過(guò)程和代謝過(guò)程，說(shuō)明P22蛋白可能直接或間接地通過(guò)宿主蛋白影響宿主細(xì)胞的生長(zhǎng)、代謝和功能；在分子功能分析中，與P22蛋白相互作用的宿主蛋白主要功能是結(jié)合，表明ASFV結(jié)合進(jìn)入宿主細(xì)胞可能借助P22與宿主蛋白的相互作用；在細(xì)胞組分分析中，與P22蛋白相互作用的宿主蛋白主要分布在細(xì)胞組件、細(xì)胞器、細(xì)胞膜、膜包裹腔，說(shuō)明P22蛋白在病毒的進(jìn)入、組裝、運(yùn)輸?shù)冗^(guò)程發(fā)揮重要作用。對(duì)KEGG通路分析結(jié)果顯示，P22蛋白相互作用蛋白主要參與核糖體和剪接體途徑，意味著ASFV可以通過(guò)P22蛋白與宿主蛋白結(jié)合影響宿主細(xì)胞基因和蛋白表達(dá)，進(jìn)而影響宿主細(xì)胞的生物功能，此外，KEGG通路顯示有7個(gè)內(nèi)吞相關(guān)蛋白，進(jìn)一步說(shuō)明P22蛋白在ASFV進(jìn)入宿主細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮重要作用，最后，KEGG通路篩選出的cAMP-PKG信號(hào)通路、cAMPA信號(hào)通路和AMPK信號(hào)通路均與病毒復(fù)制密切相關(guān)，表明P22蛋白與宿主蛋白相互作用可能影響ASFV的復(fù)制。這些宿主蛋白與已經(jīng)報(bào)道的ASFV的入侵機(jī)制以及致病機(jī)理相關(guān)，但還需要進(jìn)一步的相互作用驗(yàn)證和功能研究。

2.5 P72與宿主蛋白OAS1相互作用

OAS1是一種抗病毒酶，dsRNA的存在會(huì)刺激OAS1產(chǎn)生OAS，而OAS可以結(jié)合并激活RNaseL，從而降解病毒mRNA，進(jìn)而抑制病毒蛋白的合成^［63］。ASFV基因組中富含AT的dsDNA通過(guò)RNA聚合酶III轉(zhuǎn)化為dsRNA，OAS1被激活產(chǎn)生OAS，進(jìn)一步激活RNase L的抗病毒功能降解病毒衍生的mRNA。此外，過(guò)表達(dá)OAS1可以促進(jìn)激活JAK-STAT通路，增強(qiáng)STAT1和STAT2的磷酸化，從而促進(jìn)先天免疫應(yīng)答和宿主抗病毒策略^［64］。Sun等^［65］研究發(fā)現(xiàn)，OAS1通過(guò)直接與P72蛋白相互作用，募集E3泛素連接酶（tripartite motif containing 2 TRIM21），激活免疫信號(hào)，催化K63泛素鏈的形成對(duì)P72蛋白進(jìn)行泛素化，抑制ASFV病毒的復(fù)制和組裝。同時(shí)，P72蛋白的存在能夠抑制抗病毒應(yīng)激顆粒（antiviral stress granule，avSG）的產(chǎn)生，影響OAS1與RNA解旋酶（DEAD-box helicase 6，DDX6）的相互作用，進(jìn)而抑制宿主細(xì)胞的抗病毒作用。

2.6 P17與宿主蛋白相互作用

干擾素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）是宿主先天免疫防御的重要組成部分，在cGAS-STING信號(hào)通路中，STING募集干擾調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3），誘導(dǎo)干擾素（interferon，IFN）等炎癥因子的產(chǎn)生，同時(shí)STING募集核因子κB激酶抑制劑ε（inhibitor of kappa B kinase ，IKK），激活下游NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)^［66］。研究發(fā)現(xiàn)，P17蛋白與STING存在相互作用，且P17蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域?qū)τ诖讼嗷プ饔弥陵P(guān)重要，P17蛋白通過(guò)STING的相互作用干擾STING募集TBK1和IKK，負(fù)調(diào)控cGAS-STING信號(hào)通路，促進(jìn)ASFV的免疫逃逸^［67］。同時(shí)，P17蛋白還與線粒體外膜70轉(zhuǎn)位酶（translocase of outer mitochondrial membrane 70，TOMM70）相互作用，這種相互作用會(huì)促進(jìn)TOMM70與線粒體自噬受體（sequestosome "SQSTM1）的結(jié)合，導(dǎo)致線粒體自噬，從而抑制宿主先天免疫^［68］。以上結(jié)果均說(shuō)明，P17蛋白與宿主蛋白相互作用參與各種免疫調(diào)控。

2.7 P14.5與宿主蛋白相互作用

P14.5蛋白通過(guò)IRF3的相互作用，阻斷IRF3向TBK1募集，干擾IRF3的磷酸化和Ⅰ型干擾素的生成^［69］；同時(shí)，P14.5蛋白與微管驅(qū)動(dòng)蛋白（kinesin）結(jié)合，介導(dǎo)成熟的病毒粒子離開(kāi)病毒工廠進(jìn)入胞漿膜^［70］；此外，P14.5蛋白還和參與免疫應(yīng)答、細(xì)胞凋亡等途徑的多種宿主細(xì)胞相互作用，來(lái)調(diào)控宿主細(xì)胞的免疫反應(yīng)^［71］。

2.8 P11.5與宿主蛋白相互作用

P11.5蛋白與TANK結(jié)合激酶相互作用，通過(guò)自噬介導(dǎo)的溶酶體途徑降解TANK，負(fù)調(diào)控cGAS-STING介導(dǎo)的IFN-β信號(hào)通路，影響IRF3的核易位從而阻斷INF-β的產(chǎn)生^［72］，表明P11.5蛋白參與調(diào)節(jié)ASFV的毒力，并協(xié)助逃脫宿主細(xì)胞的先天免疫。

3 小結(jié)與展望

ASF具有高發(fā)病率，高死亡率、高傳染性、發(fā)病周期短且難消殺等特點(diǎn)，已對(duì)全球養(yǎng)豬業(yè)造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失，從業(yè)者迫切需要經(jīng)濟(jì)有效的疫苗和藥物用于ASF的預(yù)防和治療。因此長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)ASFV結(jié)構(gòu)蛋白的研究多集中于篩選具有良好免疫原性的蛋白，以用于ASF診斷試劑和疫苗的研發(fā)。目前大量研究證實(shí)，ASFV結(jié)構(gòu)蛋白與宿主蛋白之間的相互作用在病毒感染、復(fù)制、組裝、免疫逃逸等過(guò)程發(fā)揮著重要作用。

本文通過(guò)對(duì)ASFV結(jié)構(gòu)蛋白與宿主蛋白相互作用進(jìn)行總結(jié)發(fā)現(xiàn)，ASFV結(jié)構(gòu)蛋白P30與宿主蛋白相互作用，協(xié)助ASFV進(jìn)入宿主細(xì)胞、促進(jìn)病毒復(fù)制、影響宿主正常的核質(zhì)運(yùn)輸并逃避宿主的先天免疫反應(yīng)；CD2V蛋白與宿主蛋白相互作用，參與病毒顆粒運(yùn)輸和釋放、維持病毒復(fù)制、誘導(dǎo)宿主細(xì)胞調(diào)亡；P54蛋白與宿主蛋白相互作用，協(xié)助病毒顆粒運(yùn)輸并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；P22蛋白與宿主蛋白相互作用，影響宿主細(xì)胞功能、參與病毒內(nèi)吞以及復(fù)制；P72蛋白與宿主蛋白相互作用抑制病毒的復(fù)制和組裝，同時(shí)也抑制宿主的抗病毒作用；P14.5蛋白與宿主蛋白相互作用，介導(dǎo)成熟的病毒粒子進(jìn)入胞漿膜并調(diào)控宿主細(xì)胞免疫反應(yīng)；P11.5蛋白與宿主蛋白相互作用，協(xié)助ASFV免疫逃逸（表1）。以上研究結(jié)果表明，ASFV結(jié)構(gòu)蛋白與宿主蛋白相互作用在ASFV感染宿主以及免疫逃逸等重要過(guò)程中至關(guān)重要，為ASFV結(jié)構(gòu)蛋白功能探究以及ASF的防控和治療提供參考和借鑒。

目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)ASFV蛋白以及與宿主細(xì)胞蛋白相互作用的研究取得了很大的進(jìn)展，但是，ASFV編碼的蛋白至少有150多種，而已知功能的病毒蛋白只有50多種，且大部分為結(jié)構(gòu)蛋白，還有大量病毒蛋白是否與宿主蛋白相互作用以及相互作用的機(jī)制仍然未知。此外，病毒蛋白與宿主蛋白相互作用的復(fù)合體結(jié)構(gòu)解析對(duì)于靶向藥物設(shè)計(jì)以及疫苗研制至關(guān)重要，而在此方面的研究目前尚未見(jiàn)報(bào)道，因此利用X-射線晶體學(xué)、核磁共振波譜學(xué)、冷凍電鏡等技術(shù)解析病毒蛋白與宿主蛋白相互作用機(jī)制有很大的研究空間?？傊瑢?duì)于ASFV結(jié)構(gòu)蛋白與宿主蛋白的相互作用研究不僅有利于進(jìn)一步探究ASFV的免疫逃逸和致病機(jī)制，而且為ASF藥物和疫苗研發(fā)提供理論依據(jù)。

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（編輯 白永平）