摘 要： 代謝相關(guān)脂肪性肝病是一種與代謝紊亂相關(guān)的慢性肝疾病，通常由體內(nèi)脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)等代謝紊亂引起，其發(fā)病機制與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗和腸道菌群穩(wěn)態(tài)失調(diào)等有關(guān)。該病嚴重影響人和動物的肝健康，導(dǎo)致肝損傷、肝衰竭甚至肝癌的發(fā)生，增加糖尿病、心血管疾病等并發(fā)癥乃至死亡的發(fā)生風(fēng)險。源自蔬菜、水果、谷物及植物藥材中的具有調(diào)節(jié)糖和脂類物質(zhì)代謝、抗氧化應(yīng)激、緩解炎癥反應(yīng)、改善腸道微生物菌群的天然活性物質(zhì)可以調(diào)節(jié)肝代謝功能，減輕炎癥反應(yīng)，修復(fù)肝損傷，在代謝相關(guān)脂肪性肝病的預(yù)防和治療中有著獨特的優(yōu)勢。本文總結(jié)了能夠調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗氧化應(yīng)激、緩解炎癥反應(yīng)、改善腸道菌群和膽汁酸代謝紊亂的天然活性物質(zhì)，并闡述了這些活性物質(zhì)在人和動物代謝相關(guān)脂肪性肝病中的潛在防治作用及其可能的機制，以期為臨床醫(yī)學(xué)或畜牧業(yè)生產(chǎn)實踐中開發(fā)防治代謝相關(guān)脂肪性肝病的新藥物提供理論參考。

關(guān)鍵詞： 天然活性物質(zhì)；代謝相關(guān)脂肪性肝病；防治；研究進展；人和動物

中圖分類號：S859

文獻標志碼：A"" ""文章編號： 0366-6964（2025）01-0045-18

收稿日期：2024-02-21

基金項目：國家自然科學(xué)基金（32272953；32072810；32372956）

作者簡介：呂永樂（1998-），男，安徽宿州人，碩士生，主要從事動物代謝疾病防治研究，E-mail：1768170750@qq.com

*通信作者：曹中贊，主要從事動物機能調(diào)控與臨床獸醫(yī)學(xué)研究，E-mail：caozhongzan@syau.edu.cn；欒新紅，主要從事動物生理與生殖內(nèi)分泌學(xué)研究，E-mail：xhluan@syau.edu.cn

Research Progress of Natural Active Substances against Metabolic Associated Fatty Liver

Disease

L Yongle， ZHENG" Wen， WANG" Qianhui， ZHU" Jiaqi， HUANG" Xiaoqi， CAO" Zhongzan*， LUAN

Xinhong*

（College of Animal Science and Veterinary Medicine， Shenyang Agricultural University，

Shenyang 11016" China）

Abstract： "Metabolic associated fatty liver disease is a chronic liver disease associated with metabolic disorders， usually caused by disturbances in the body’s metabolism of fats， carbohydrates and proteins， and its pathogenesis is related to inflammatory response， oxidative stress， insulin resistance， and intestinal microbiota dysbiosis. This disease seriously affects the liver health of humans and animals， leading to liver injury， hepatic failure and even the occurrence of liver cancer， increasing the risk of complications such as diabetes， cardiovascular disease and even death. Natural active substances derived from vegetables， fruits， grains and plant medicinal herbs that regulate sugar and lipid metabolism， resist antioxidant stress， relieve inflammatory response， and improve intestinal microbiota balance can regulate liver metabolic function， reduce inflammatory response， and repair liver injury， and have unique benefits in the prevention and treatment of metabolic associated fatty liver disease. This article summarizes natural active substances that can regulate glucose and lipid metabolism， resist oxidative stress， relieve inflammatory response， improve intestinal flora and bile acid metabolism disorders， and discusses potential preventive and therapeutic effects and possible mechanisms of these agents in human and animal metabolic associated fatty liver disease， with the aim of providing a theoretical reference for the development of new drugs for the prevention and treatment of metabolic associated fatty liver disease in clinical medicine or animal husbandry practice.

Key words： natural active substances; metabolic associated fatty liver disease; prevention and treatment; research progress; humans and animals

*Corresponding authors： CAO Zhongzan，E-mail：caozhongzan@syau.edu.cn；LUAN Xinhong，E-mail：xhluan@syau.edu.cn

代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease， MAFLD）是一種由體內(nèi)脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)等代謝紊亂引起的，以肝脂肪積聚（肝脂肪變性）和肝脂肪代謝障礙為特征的慢性肝疾病^［1］。代謝相關(guān)脂肪性肝病會引起一系列人和動物的肝健康問題，導(dǎo)致肝功能異常和內(nèi)分泌機能紊亂^［2］，觸發(fā)胰島素抵抗，甚至心腦血管疾病等^［3］。代謝相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展與脂類代謝紊亂、炎癥、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、腸道微生物群失調(diào)和膽汁酸代謝紊亂等因素有關(guān)^［4］。存在于水果、蔬菜、谷物及其他藥用植物中的黃酮類、多酚類、多糖類、苷類、萜類、生物堿等活性物質(zhì)，具有降血糖、降血脂、抗氧化、抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)腸道菌群、提高免疫力、保肝護肝、保護心血管、抗衰老等功效，可以調(diào)節(jié)肝代謝功能，減輕炎癥反應(yīng)，修復(fù)肝損傷，在代謝相關(guān)脂肪性肝病的預(yù)防和治療中有著獨特的優(yōu)勢^［5］。本文從調(diào)節(jié)脂類代謝、抗氧化應(yīng)激、抗炎、調(diào)節(jié)腸道微生物菌群和膽汁酸代謝等方面對具有防治代謝相關(guān)脂肪性肝病潛力的天然活性物質(zhì)進行了歸納總結(jié)，希望能為臨床醫(yī)學(xué)或畜牧業(yè)生產(chǎn)中防治代謝相關(guān)脂肪性肝病新藥的開發(fā)提供理論參考。

1 引發(fā)代謝相關(guān)脂肪性肝病的主要因素

1.1 脂質(zhì)代謝紊亂

脂質(zhì)代謝紊亂是代謝相關(guān)脂肪性肝病發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)，被當(dāng)作代謝相關(guān)脂肪性肝病形成的“第一次打擊”，引起脂質(zhì)代謝紊亂最常見的原因是胰島素抵抗和高脂高糖飲食等，但其根本原因是游離脂肪酸代謝輸入和輸出不平衡^［6］。胰島素抵抗是指各種原因?qū)е碌囊葝u素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，使機體代償性地分泌過多胰島素，進而產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定，這一過程也是胰島素所引起的相關(guān)受體信號傳導(dǎo)出現(xiàn)障礙，使脂肪組織異常分解，大量游離脂肪酸進入肝，導(dǎo)致代謝相關(guān)脂肪性肝病的初步形成。食物中碳水化合物通過脂肪合成途徑合成及高脂肪膳食的攝入會直接增加肝游離脂肪酸和甘油三酯的含量。當(dāng)來自外周的大量游離脂肪酸量超過肝消耗、儲存和輸出甘油三酯形式的游離脂肪酸量時，就會發(fā)生肝脂毒性，并進一步促進了肝細胞內(nèi)的脂肪積累^［7］。

1.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是加劇MAFLD的重要誘因。在代謝相關(guān)脂肪性肝病患者中，游離脂肪酸能夠誘導(dǎo)肝細胞微粒體中的細胞色素P450家族成員2E1（cytochrome P450 2E CYP2E1）過量表達，使線粒體β氧化增加，引起活性氧（reactive oxygen species，ROS）大量產(chǎn)生，擾亂線粒體功能并激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，當(dāng)ROS的產(chǎn)生和累積突破胞內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)的清除能力，與多價不飽和脂肪酸結(jié)合而損傷膜系統(tǒng)，引發(fā)脂質(zhì)過氧化并產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)丙二醛（malonaldehyde，MDA），進一步導(dǎo)致肝細胞損傷和壞死^［8］。除此之外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反過來又通過c-Jun N末端激酶（c-JunN-terminal kinase，JNK）的過度激活，進一步損害胰島素受體信號傳導(dǎo)，形成惡性循環(huán)^［9］。氧化應(yīng)激還可以激活炎癥信號通路，促進炎癥細胞的浸潤和炎癥因子的釋放，加劇肝細胞的損傷和纖維化^［10］。

1.3 炎癥反應(yīng)

代謝相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)生伴隨著一定程度的炎癥反應(yīng)。在發(fā)病初期，脂肪變性和氧化應(yīng)激使肝細胞損傷，激活肝庫普弗（Kupffer）細胞等巨噬細胞并釋放促炎因子，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）和單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein "MCP-1）等^［11］。大量促炎因子引起趨化因子產(chǎn)生并使炎性細胞浸潤，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加劇。據(jù)了解，核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號通路是引起炎癥發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵促炎信號通路，通過激活NK-κB通路最終使代謝相關(guān)脂肪性肝病發(fā)展為不可逆的MAFLD^［12］。此外，炎癥不僅會加重胰島素抵抗，還會引起肝Kupffer細胞的活化，并誘導(dǎo)肝纖維化甚至肝硬化。

1.4 腸道菌群失調(diào)

腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致腸道黏膜屏障受損，引起腸道黏膜通透性增加，大量腸道細菌代謝物、細菌成分等有害物質(zhì)通過門靜脈進入肝，加劇肝的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)積累^［13］。腸道菌群失調(diào)可以引發(fā)內(nèi)毒素血癥，進入循環(huán)血液中的細菌內(nèi)毒素脂多糖能夠激活內(nèi)皮細胞中的Toll樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4），導(dǎo)致大量促炎細胞因子和趨化因子釋放，介導(dǎo)肝的炎癥和病理損傷^［14］。腸道代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸能夠改善脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗和維護腸道屏障，其含量與腸道菌群豐度也有關(guān)。因此，腸道菌群失調(diào)會進一步促進代謝相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)展。

1.5 膽汁酸代謝紊亂

膽汁酸作為腸-肝軸的重要信號分子，在脂質(zhì)代謝、糖代謝及能量平衡中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。近年來，多項研究表明膽汁酸紊亂與代謝相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)^［15］。膽汁酸代謝異常可能導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁酸池的減少，進而影響脂質(zhì)代謝，促使脂肪在肝細胞內(nèi)過度積累，誘發(fā)和加重代謝相關(guān)脂肪性肝病。膽汁酸通過法尼醇X受體（the farnesoid X receptor， FXR）和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（Takeda G protein-coupled receptor 5， TGR5）等特定受體，調(diào)控肝炎癥反應(yīng)、胰島素敏感性和氧化應(yīng)激狀態(tài)，這些均是代謝相關(guān)脂肪性肝病發(fā)病機制的核心環(huán)節(jié)^［16］。腸道菌群紊亂也是誘發(fā)膽汁酸池改變的重要原因，并通過FXR和TGR5干擾腸道黏膜免疫系統(tǒng)平衡^［17］。當(dāng)膽汁酸穩(wěn)態(tài)被打破時，相關(guān)信號通路的失調(diào)會進一步促進肝細胞損傷、凋亡以及纖維化進程，從而推動代謝相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)展^［18］。

2 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的天然活性物質(zhì)

在代謝相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)病機制中，脂質(zhì)代謝是核心代謝過程，脂質(zhì)代謝紊亂會直接導(dǎo)致肝脂質(zhì)沉積，在此基礎(chǔ)上發(fā)生的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化損傷以及炎癥反應(yīng)會引起代謝相關(guān)脂肪性肝病的進一步發(fā)展。天然活性物質(zhì)如黃酮類、萜類、多酚類、糖類和苷類以及生物堿等能影響膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element binding proteins，SREBPs）、乙酰輔酶A羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）和脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，F(xiàn)AS）等脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂過程中具有較為良好的效果（表1）。

2.1 黃酮類

黃酮類化合物是一組具有不同酚類結(jié)構(gòu)的天然物質(zhì)，廣泛存在于水果、蔬菜、谷物中^［34］。其中，槲皮素、染料木黃酮、越橘花青素等黃酮類化合物能夠通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝來改善代謝相關(guān)脂肪性肝病。槲皮素是一種存在于水果和蔬菜中的類黃酮，可通過抑制脂肪合成、促進脂肪分解和代謝等途徑在治療動物代謝相關(guān)脂肪性肝病中發(fā)揮顯著功效^［35］。細胞模型試驗證明，槲皮素通過影響乙酰輔酶A羧化酶1（acetyl CoA carboxylase" ACC1）/腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphate（AMP）-activated protein kinase， AMPK）/蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A， PP2A）軸來干預(yù)脂肪的從頭合成過程，發(fā)揮緩解肝腫脹、恢復(fù)異常肝酶、降低高血糖和脂質(zhì)積累等作用^［19］。染料木黃酮是大豆異黃酮中的一種主要活性因子，在小鼠試驗?zāi)Ｐ椭幸呀?jīng)證實，染料木黃酮通過影響脂質(zhì)代謝途徑來改善代謝相關(guān)脂肪性肝病，通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferators activated receptor-α， PPARα）、AMPK和極長鏈?；o酶A脫氫酶（very long-chain acyl-CoA dehydrogenase， VLCAD）等參與脂肪酸β氧化的基因以及下調(diào)肝X受體α（liver X receptor-α， LXRα）、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element binding protein1c， SREBP1c）、FXRα、PPARγ、類視黃醇X受體-α（retinoid X receptor alpha， RXRα）和ACC等參與脂肪生成相關(guān)基因來抑制脂肪積累^［20］。這與槲皮素在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的過程中發(fā)揮作用的機制相似，又因其在豆類作物中含量較高且價格低廉，有望在畜牧生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用?；ㄇ嗨厥穷慄S酮類的水溶性有色化合物，廣泛分布于植物的果實、葉子等部分，具備抗炎、保肝、鎮(zhèn)痛及抗癌等多重功效^［36］。越橘是一種小型可食用漿果，生長于歐洲山坡上的細長小灌木上，其提取物中含有15種花青素。研究發(fā)現(xiàn)，患有代謝相關(guān)脂肪性肝病的小鼠攝入越橘花青素后，小鼠肝脂質(zhì)積累、血脂異常和胰島素抵抗等狀況均得到了明顯改善，此外，越橘花青素還參與調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂的過程，通過調(diào)控肝-腸軸途徑來減輕肝脂肪變性^［21］。在高脂肪飲食（high fat diet，HFD）小鼠飼糧中添加山楂葉黃酮，可以在不影響生長性能的情況下改善脂質(zhì)代謝，通過增加小鼠血清脂聯(lián)素表達水平和活化AMPK途徑所介導(dǎo)的SREBP-1c、LXRα等下游靶點的表達，改善肝的脂肪變性和血脂異常^［22］。

2.2 萜類

萜類化合物作為一類具有廣泛藥理活性和治療作用的天然活性物質(zhì)，根據(jù)其獨特的結(jié)構(gòu)，可分為單萜、倍半萜、二萜、三萜和四萜等^［37］。研究發(fā)現(xiàn)，梓醇、五加酸、熊果酸等萜類化合物在改善脂質(zhì)代謝、防治代謝相關(guān)脂肪性肝病方面具有顯著的效果。梓醇源自中草藥熟地黃的根，具有抗炎和抗糖尿病等多重功效，其能通過激活A(yù)MPK信號通路，有效抑制脂肪生成，促進脂肪酸β氧化，成功逆轉(zhuǎn)小鼠的胰島素抵抗和肝脂質(zhì)代謝紊亂，顯著降低肝重和脂質(zhì)積累，從而改善肝脂肪變性^［23］。五加酸是一種源自刺五加根皮的海松二烯二萜類化合物提取物，能通過激活FXR、LXR、AMPK以及沉默信息調(diào)節(jié)因子（sirtuin" SIRT1）通路減少脂肪生成和肝脂質(zhì)的異常積累，改善血脂異常和肝纖維化狀況，對于緩解高脂肪飲食誘導(dǎo)的代謝相關(guān)脂肪性肝病具有顯著效果^［24］。熊果酸是一種天然的五環(huán)三萜羧酸，廣泛存在于多種植物中。補充熊果酸可通過提升PPAR調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄活性及脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白的表達水平，成功改善代謝相關(guān)脂肪性肝病模型大鼠的血脂異常和肝脂肪變性，逆轉(zhuǎn)肝損傷^［25］。

2.3 多酚類

水果、蔬菜、巧克力和葡萄酒中廣泛存在的酚類及多酚類物質(zhì)與黃酮類和萜類參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的機制相似，也是通過影響脂質(zhì)合成相關(guān)基因表達和脂肪酸β氧化途徑參與調(diào)控脂質(zhì)代謝紊亂。在這些多酚類物質(zhì)中，四角菱果皮多酚提取物、巴西莓多酚提取物和阿魏酸等尤為出眾，不僅數(shù)量眾多，更具備改善脂質(zhì)代謝紊亂的功效。富含多酚的四角菱果皮提取物不僅能通過影響AMPK/SREBP途徑抑制脂肪生成，減弱HFD誘導(dǎo)的小鼠肝脂質(zhì)積累，改善小鼠血脂異常，還能通過上調(diào)磷酸化胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的水平來改善胰島素抵抗^［26］。巴西莓多酚提取物能顯著增強血中的對氧磷酶-1（paraoxonase" PON1）活性，幫助改善HFD飲食誘導(dǎo)的代謝相關(guān)脂肪性肝病小鼠肝脂質(zhì)變性和脂肪浸潤。此外，相比于調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，其抗氧化能力更為突出，能減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，從而有效減輕高膽固醇血癥，還能夠抗動脈粥樣硬化、抗炎并保護肝健康^［27］。阿魏酸同樣能夠提高脂肪酸氧化相關(guān)蛋白的表達，促進脂肪酸氧化和能量代謝，緩解肝脂質(zhì)積累^［28］。

2.4 糖類和苷類

糖類和苷類化合物具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在生物學(xué)活性上也有相似之處，其中的五味子多糖、枸杞多糖、海參皂苷衍生物、靈芝多糖和柴胡皂苷不僅能改善人和動物的糖脂代謝異常，還能顯著緩解肝損傷和脂質(zhì)積累等問題。以五味子多糖為例，它通過調(diào)節(jié)肝中多個關(guān)鍵信號通路，如LXRα、SREBP-1c、FAS、ACC、SREBP-2和HMG-CoA還原酶（HMG-CoA reductase， HMGCR）等，成功降低了代謝相關(guān)脂肪性肝病小鼠的肝臟指數(shù)，改善肝細胞脂質(zhì)積累和脂肪變性情況。同時，它還能有效降低血清轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，并提升高密度脂蛋白膽固醇水平，達到全面改善血脂狀況的效果^［29］。枸杞多糖^［30］和海參皂苷^［31］衍生物則通過影響AMPK/SREBP-1c通路，對肝脂質(zhì)代謝產(chǎn)生積極影響。同時，它們還顯著改善HFD誘導(dǎo)的小鼠代謝相關(guān)脂肪性肝病的進程，減輕血脂異常和降低肝細胞內(nèi)甘油三酯的積累和肝脂肪變性。此外，相較于枸杞多糖參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的功能，海參皂苷衍生物還能通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝紊亂，保護肝-腸軸而預(yù)防脂質(zhì)積累和肝損傷。靈芝多糖則通過激活核因子紅細胞系2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor， Nrf2）和血紅素加氧酶-1（heme oxygenase， HO-1）信號通路，來降低胰島素抵抗誘導(dǎo)的小鼠肝脂肪變性、氧化應(yīng)激和炎癥，并改善血脂異常^［32］。柴胡皂苷能夠通過介導(dǎo)SREBP1的mRNA表達影響小鼠肝脂質(zhì)變性和血脂異常，減少脂肪積累和胰島素抵抗。此外，柴胡皂苷還通過改善氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)緩解代謝相關(guān)脂肪性肝病^［33］。

關(guān)于黃酮類、萜類、多酚類、糖類和苷類等天然活性物質(zhì)在治療MAFLD方面的研究，已充分展現(xiàn)了它們調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的生理功能。將這些天然活性物質(zhì)適量添加至畜禽日糧中，不僅能提升動物生長性能，還能優(yōu)化飼料轉(zhuǎn)化率與肉品質(zhì)。其中，以槲皮素為代表的天然活性物質(zhì)，已在畜禽養(yǎng)殖實踐中得到廣泛應(yīng)用，并取得了良好的效果。特別是在蛋雞產(chǎn)蛋中后期，飼料中添加槲皮素可有效增加蛋雞血清脂聯(lián)素和瘦素水平，進而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、減少腹部脂肪沉積，并顯著提升蛋品質(zhì)^［38］。鑒于天然活性物質(zhì)的獨特性質(zhì)，它們有望在減少畜牧業(yè)對抗生素的依賴、緩解抗生素帶來的不良反應(yīng)方面發(fā)揮作用。特別值得一提的是，枸杞多糖因其促進生長、抗氧化及提高免疫等多重生物學(xué)功能，具有巨大潛力成為新型、天然的飼料添加劑^［39］。

3 抗氧化應(yīng)激的天然活性物質(zhì)

脂質(zhì)代謝異常會打破機體氧化劑和抗氧化劑的平衡，引起氧化應(yīng)激，加速與代謝相關(guān)細胞器的損傷，導(dǎo)致細胞脂毒性、脂質(zhì)過氧化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙并加劇肝損傷，從而導(dǎo)致代謝相關(guān)脂肪性肝病的進一步發(fā)展^［40］。黃酮類、萜類和生物堿等多種天然活性物質(zhì)具有抗氧化活性，在改善和治療代謝相關(guān)脂肪性肝病方面發(fā)揮重要作用（表2）。

3.1 黃酮類

茶黃素、枇杷葉總黃酮提取物、柚皮素、蘆丁和水飛薊素等黃酮類化合物能夠通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，緩解代謝相關(guān)脂肪性肝病。茶黃素能以劑量依賴性減少RAW264.7細胞中ROS的產(chǎn)生和硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)（thiobarbituric acid reaction substance， TBARS）表達水平，并抑制脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）刺激的TNF-α的產(chǎn)生，減少氧化應(yīng)激對脂肪肝模型小鼠的傷害^［41］。枇杷葉總黃酮同樣顯示出與茶黃素相似的抗氧化能力，它通過抑制CYP2E1的表達和應(yīng)激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase， SAPK）的活化，減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA的積累，并增強超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）的抗氧化活性而減輕氧化應(yīng)激水平^［42］。柚皮素能夠有效清除氧自由基，增強抗氧化防御酶活性和提高谷胱甘肽（glutathion， GSH）水平，減輕鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的小鼠肝氧化應(yīng)激和肝細胞凋亡^［43］。水飛薊素則因其含有多個酚羥基結(jié)構(gòu)而具備清除自由基的能力，它通過維護膜完整性、抑制脂質(zhì)過氧化、增加細胞內(nèi)GSH水平等方式，提高小鼠肝抗氧化能力，預(yù)防代謝相關(guān)脂肪性肝病的進一步發(fā)展^［44］。蘆丁這種廣泛存在于水果、蔬菜和茶中的黃酮類化合物，具備與水飛薊素同樣的抗氧化功能，它通過增強抗氧化防御酶活性和GSH水平，降低小鼠高脂飲食引起的肝損傷風(fēng)險^［45］。

3.2 萜類

梔子苷、龍膽苦苷、番茄紅素和脫氫樅酸等萜類化合物能通過激活抗氧化相關(guān)的信號通路，積極參與緩解肝損傷的過程^［52］。從梔子花果實中提取的梔子苷，能激活小鼠肝細胞內(nèi)的Nrf2/HO-1和AMPK信號通路，有效減少脂質(zhì)積累并改善肝細胞中的氧化應(yīng)激標志物^［46］。類似地，龍膽苦苷在小鼠腹腔注射試驗中也展現(xiàn)出同樣的結(jié)果，它通過激活Nrf2并促進HO-1等相關(guān)蛋白的表達，可對抗游離脂肪酸（free fatty acid， FFA）誘導(dǎo)的肝氧化應(yīng)激，此外，龍膽苦苷還能上調(diào)GSH和SOD等抗氧化酶的表達水平，提高機體抗氧化能力^［47］。番茄紅素同樣展現(xiàn)出了其在抗氧化應(yīng)激方面的獨特優(yōu)勢，它能有效改善HFD誘導(dǎo)的代謝相關(guān)脂肪性肝病小鼠氧化應(yīng)激水平，提高SOD和GSH活性并降低MDA水平，改善HFD飲食小鼠氧化應(yīng)激狀態(tài)^［48］。脫氫樅酸是從針葉植物中分離出來的天然三環(huán)二萜類樹脂酸，通過與胞質(zhì)接頭蛋白（kelch like ECH associated protein" Keap1）結(jié)合，促進Nrf2的核內(nèi)釋放，誘導(dǎo)抗氧化相關(guān)基因表達，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用^［49］。

3.3 生物堿

生物堿是廣泛存在于自然界中的化合物，可以清除體內(nèi)的自由基，減輕氧化應(yīng)激引起的損傷。以提取于桑樹中的桑枝生物堿為例，它能有效改善氧化應(yīng)激造成的線粒體損傷，通過提高抗氧化劑SOD、GPx和GSH等的表達水平，降低MDA水平，從而緩解高脂肪飲食引起的小鼠肝氧化應(yīng)激和肝損傷^［50］。另外，苦參堿也展示出了抗氧化應(yīng)激的效果，它通過影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca²⁺的釋放，激活肌漿網(wǎng)鈣ATP酶（sarcoplasmic reticulum Ca²⁺ ATPase， SERCA）信號通路，來減輕小鼠肝氧化應(yīng)激損傷。此外，苦參堿還被發(fā)現(xiàn)能減輕人正常肝細胞系LO2細胞的線粒體功能障礙和細胞凋亡，抑制細胞中ROS的產(chǎn)生，改善氧化損傷和脂質(zhì)代謝紊亂^［51］。

氧化應(yīng)激是MAFLD發(fā)生與發(fā)展的核心誘因之一，而天然活性物質(zhì)憑借其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性，通過清除自由基、調(diào)節(jié)細胞氧化還原狀態(tài)等方式，發(fā)揮著不可或缺的抗氧化作用。尤其是一些天然活性物質(zhì)已被廣泛應(yīng)用于畜牧養(yǎng)殖實踐中。

其中，水飛薊素作為抗氧化應(yīng)激領(lǐng)域的典范，其在臨床應(yīng)用中的效果已經(jīng)得到了廣泛驗證。多項研究數(shù)據(jù)明確顯示，在飼料中適量添加水飛薊素，不僅能夠顯著促進畜禽的生長，提高其對各種有害應(yīng)激的抵抗能力，還能夠有效調(diào)節(jié)機體的氧化還原平衡，改善母畜泌乳性能和乳成分^［53］。在肉雞養(yǎng)殖過程中，蘆丁的添加同樣展現(xiàn)出了顯著效果，可通過激活Nrf2信號通路，上調(diào)抗氧化酶的表達，從而增強肉雞抗氧化能力，改善肌肉品質(zhì)^［54］。此外，蘆丁還能通過改善肉雞回腸結(jié)構(gòu)、緩解腸道菌群紊亂和提高腸道免疫來減輕回腸氧化應(yīng)激^［55］。

4 改善炎癥反應(yīng)的天然活性物質(zhì)

代謝相關(guān)脂肪性肝病是一種以脂質(zhì)過度異常堆積和炎癥反應(yīng)為特征的肝疾病，其炎癥反應(yīng)主要特征是肝出現(xiàn)大量巨噬細胞浸潤，活化后的巨噬細胞誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，導(dǎo)致細胞凋亡，并促進TNF-α和白細胞介素1β（interleukin-1β， IL-1β）生成，從而使炎癥反應(yīng)持續(xù)^［56］。一些黃酮類、萜類、多酚類、糖類和苷類等天然活性物質(zhì)能通過改善炎癥反應(yīng)起到治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的作用（表3）。

4.1 黃酮類

姜黃素、藏紅花素和芹菜素等黃酮類化合物可通過調(diào)控炎癥因子的產(chǎn)生發(fā)揮抗炎特性。從姜黃根莖中提取的姜黃素具有出色的抗氧化和抗炎能力，其能有效防止小鼠因HFD導(dǎo)致的肝損傷及肝內(nèi)CD4+細胞積累，抑制巨噬細胞釋放TNF-α，逆轉(zhuǎn)亞油酸和瘦素所誘導(dǎo)的小鼠肝巨噬細胞促炎效應(yīng)^［57］。藏紅花素可通過調(diào)節(jié)Nrf2/HO-1等多種信號通路的激活，以及降低炎癥因子TNF-α、白細胞介素-6 （interleukin 6， IL-6）和IL-1β的生成發(fā)揮抗炎特性^［58］。芹菜素是存在于水果、蔬菜和草藥中的一種天然類黃酮，具有抗炎和抗氧化活性。補充芹菜素可抑制NLRP3/NF-κB信號通路的表達，下調(diào)TNF-α、IL-1β和IL-18等炎癥細胞因子轉(zhuǎn)錄，從而抑制炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)積累，對小鼠代謝相關(guān)脂肪性肝病具有預(yù)防作用^［59］。

4.2 萜類

芍藥苷、蝦青素和姜黃醇等萜類化合物在改善肝損傷方面發(fā)揮著重要作用，其主要機制在于抑制炎癥細胞的聚集，減少炎癥因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)M1、M2型巨噬細胞的極化過程等。芍藥苷是提取自牡丹中的單萜類化合物，可通過抑制Rho激酶（ras homologue kinase， ROCK）和NF-κB信號通路的激活來抑制炎癥反應(yīng)，減少大鼠肝巨噬細胞浸潤并降低TNF-α的產(chǎn)生。同時，芍藥苷還能抑制肝細胞凋亡，減少谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase， AST）與谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）釋放入血液，有效緩解肝損傷和肝脂肪變性^［60］。蝦青素為萜烯類不飽和化合物，主要存在于蝦、藻類等海洋產(chǎn)品中。蝦青素能增加MAFLD小鼠的M1型巨噬細胞比例，并激活星狀細胞以改善肝炎癥和纖維化。它還能上調(diào)M2相關(guān)基因的表達，促使巨噬細胞向M2型分化，進而降低了TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎細胞因子的表達，改善肝炎癥和纖維化^［61］。姜黃醇屬于倍半萜類化合物，主要從姜黃中提取，可通過調(diào)節(jié)TLR4和NF-κB信號通路減輕炎癥反應(yīng)，對肝功能和肝纖維化具有顯著的保護作用^［62］。

4.3 多酚類

蔓越莓多酚、綠茶多酚、白藜蘆醇和芒果苷等多酚類化合物可以通過減少炎癥介質(zhì)的釋放、影響炎癥信號通路的傳導(dǎo)以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能等多種機制發(fā)揮抗炎作用。蔓越莓多酚提取物能直接影響IL-1β、環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase 2， COX-2）和TNF-α的蛋白表達水平，減輕肝炎性損傷^［63］。綠茶多酚同樣能降低TNF-α和IL-6等促炎細胞因子的表達水平，減輕肝炎癥和肝損傷，并通過AMPK活化緩解肝脂質(zhì)積累和胰島素抵抗來預(yù)防代謝相關(guān)脂肪性肝病^［64］。白藜蘆醇是一種植物抗毒素多酚化合物，存在于葡萄、花生等多種植物中，對畜禽肝損傷有保護作用^［67］。在HFD小鼠模型中可抑制肝TNF-α、IL-6和NF-κB的mRNA水平升高和炎癥介質(zhì)釋放，改善血脂異常^［65］。此外，白藜蘆醇還通過參與細胞因子的分泌調(diào)控?zé)釕?yīng)激誘導(dǎo)的山羊小腸上皮細胞炎癥反應(yīng)，降低熱休克蛋白和NF-κB的轉(zhuǎn)錄^［68］。芒果苷在熱帶藥用植物芒果的葉子中含量特別豐富，在HFD小鼠試驗中發(fā)現(xiàn)，其可通過抑制NLRP3炎癥小體激活來減輕肝細胞炎癥和凋亡，同時可激活A(yù)MPK通路改善胰島素抵抗和緩解脂質(zhì)代謝紊亂^［66］。

總之，一些天然活性物質(zhì)能夠通過調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)信號通路、抑制炎癥介質(zhì)的釋放，以及增強機體的抗炎能力，從而有效減輕炎癥反應(yīng)對肝組織細胞的損傷。其中一些天然活性物質(zhì)在畜禽業(yè)生產(chǎn)實踐中也表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。姜黃素可通過調(diào)控抗炎基因的表達、Nrf2通路的激活以及抗病毒等作用，改善畜禽機體炎癥損傷^［69］。此外，姜黃素還能改善霉菌毒素引起的家禽肝、腸道炎癥損傷，提高湖羊血清免疫因子，緩解仔豬炎癥，改善代謝^［70］。經(jīng)HFD誘導(dǎo)的肥胖犬，通過在其飲食中適量添加綠茶多酚，不僅能顯著改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)失調(diào)問題，還能有效緩解腸道炎癥，改善內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)^［71］。此外，綠茶多酚在肉雞飼養(yǎng)過程中也展現(xiàn)出同樣效果，可提高肉雞免疫抗炎能力，減輕應(yīng)激損傷^［72］。

5 改善腸道菌群的天然活性物質(zhì)

代謝相關(guān)脂肪性肝病的嚴重程度受腸道菌群失調(diào)及代謝功能改變的影響。腸道細菌的內(nèi)毒素被認為是代謝相關(guān)脂肪性肝病炎癥的主要誘因。腸道黏膜屏障是腸道與肝連接的重要防線，能阻止腸道微生物和毒素進入肝。腸黏膜屏障受到破壞，通透性就會增加，使更多的腸道細菌內(nèi)毒素擴散到血液循環(huán)中，經(jīng)門靜脈循環(huán)進入肝，誘導(dǎo)肝釋放炎癥介質(zhì)，通過一系列炎癥反應(yīng)引起肝細胞損傷，加速代謝相關(guān)脂肪性肝病的形成和發(fā)展^［73］。一些多酚類、糖類和苷類以及生物堿等天然活性物質(zhì)能通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善代謝相關(guān)脂肪性肝?。ū?）。

5.1 多酚類

從金銀花漿果中提取的多酚物質(zhì)通過調(diào)節(jié)腸道微生物群結(jié)構(gòu)，特別是影響厚壁菌門與擬桿菌門的比例，降低小鼠血清和肝的內(nèi)毒素水平，并有效減少了炎癥相關(guān)標志物的表達，從而遏制了代謝相關(guān)脂肪性肝病的惡化趨勢^［74］。柑橘皮粉中因其豐富的酚類化合物含量，在針對代謝相關(guān)脂肪性肝病的大鼠模型試驗中展現(xiàn)出了強大的調(diào)節(jié)腸道菌群的能力。它不僅能夠提升厚壁菌門、糞菌門、乳酸菌屬等菌群的相對豐度，還能降低擬桿菌門、幽門螺桿菌屬和擬桿菌屬的相對豐度，從而降低肝損傷和肝脂肪積累^［75］。此外，綠原酸也被證實能通過參與調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)、降低血清LPS水平和增加腸道組織中緊密蛋白表達來發(fā)揮抗代謝相關(guān)脂肪性肝病的作用^［76］。腸道菌群紊亂不僅會對動物健康產(chǎn)生不良影響，還可能誘發(fā)腸道炎癥反應(yīng)，進而損傷腸道屏障，嚴重阻礙動物對營養(yǎng)物質(zhì)的正常消化、吸收和利用。合理使用多酚類物質(zhì)能有效改善腸道健康狀態(tài)，對維護腸道生態(tài)平衡、促進動物健康方面發(fā)揮著不可或缺的作用。研究發(fā)現(xiàn)在日糧中添加綠原酸可改善仔豬腸道菌群結(jié)構(gòu)，抑制有害菌生長，增強腸道黏膜屏障功能^［84］。

5.2 糖類和苷類

黃芪多糖^［77］和靈芝菌絲體多糖提取物^［78］能夠逆轉(zhuǎn)HFD誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)，維護腸道微生物結(jié)構(gòu)和功能，降低代謝性內(nèi)毒素血癥，從而降低HFD小鼠的體重、炎癥和胰島素抵抗，對逆轉(zhuǎn)HFD誘導(dǎo)的代謝紊亂具有有益作用。此外，絞股藍多糖對代謝相關(guān)脂肪性肝病小鼠的肝脂肪變性、氧化應(yīng)激和纖維化具有緩解作用，這可能與改善腸道菌群結(jié)構(gòu)和TLR2信號通路有關(guān)^［79］。云芝多糖干預(yù)能逆轉(zhuǎn)HFD誘導(dǎo)的小鼠腸道生態(tài)失調(diào)，主要表現(xiàn)在擬桿菌門和變形菌門豐度增加，厚壁菌門豐度減少^［80］。另一方面，三七皂苷能夠?qū)κ菟鼗罨嚓P(guān)的腸道菌群發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，重建腸道微生物群落的多樣性和豐富度，降低脂肪蓄積^［81］。

5.3 生物堿

生物堿類物質(zhì)也被發(fā)現(xiàn)在調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，改善MAFLD方面發(fā)揮著重要作用。如甜菜堿能通過調(diào)節(jié)HFD小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，有效緩解肝脂質(zhì)積累。在此過程中，變形菌屬、脫硫菌屬和瘤胃球菌屬的相對豐度得以降低，而擬桿菌屬和副擬桿菌屬的相對豐度則有所增加^［82］。此外，小檗堿和吳茱萸堿同樣展現(xiàn)出對腸道菌群的積極調(diào)節(jié)作用。它們不僅能夠提高大鼠腸道菌群的豐度和多樣性，使乳酸桿菌、瘤胃球菌等有益菌增加，還能有效減少梭桿菌屬、拉氏螺旋體等致病菌的數(shù)量。此過程不僅有效改善了肝的脂肪堆積和組織損傷，還抑制了腸上皮細胞凋亡，增加腸緊密連接蛋白表達和降低促炎因子表達，緩解代謝相關(guān)脂肪性肝病的進一步發(fā)展^［83］。

6 調(diào)控膽汁酸代謝紊亂的天然活性物質(zhì)

膽汁酸代謝紊亂也是引起代謝相關(guān)脂肪性肝病的重要因素之一。膽汁酸可以調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，其主要調(diào)節(jié)方式是與FXR和TGR5結(jié)合，促進脂類的消化和吸收，一旦調(diào)節(jié)受損，會引起炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝紊亂^［85］。一些黃酮類、多酚類和萜類等天然活性物質(zhì)能通過調(diào)控膽汁酸代謝紊亂改善代謝相關(guān)脂肪性肝?。ū?）。

6.1 黃酮類

金絲桃苷是一種廣泛存在于山楂、毛細蒿等多種中草藥植物中的黃酮醇糖苷，能通過激活FXR/LXRα通路下調(diào)SREBP-1和ACC蛋白的表達，促進脂肪酸的β氧化和減少從頭脂肪合成，還能上調(diào)細胞色素P450家族成員27A1（cytochrome P450 27A CYP27A1）的表達使膽固醇外排和膽汁酸從肝細胞中排泄增加，減輕肝中膽汁酸代謝紊亂，在預(yù)防代謝相關(guān)脂肪性肝病方面發(fā)揮著重要作用^［86］。柑橘總黃酮提取物可通過肝-腸軸途徑調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和腸道菌群緩解代謝相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)展，其不僅能通過上調(diào)FXR和TGR5 的mRNA和蛋白表達來調(diào)控膽汁酸代謝，還能增加腸道菌群的豐度，優(yōu)化菌群結(jié)構(gòu)，有效緩解炎癥反應(yīng)^［87］。

6.2 萜類

膽汁酸的合成與分泌受到肝-腸軸的嚴密調(diào)控，而炎癥反應(yīng)會干擾膽汁酸的合成、代謝和轉(zhuǎn)運過程。從甘草中提取的甘草甜素就可緩解因炎癥引起小鼠膽汁酸淤積的問題。它通過激活FXR通路和促進CYP7A1蛋白的表達，改變肝中游離膽汁酸與結(jié)合膽汁酸的比例，從而恢復(fù)膽汁酸代謝穩(wěn)態(tài)和抑制肝炎癥損傷^［88］。屬于萜類化合物的絞股藍皂苷可作為一種FXR激動劑促進膽汁酸合成，并參與脂質(zhì)代謝^［89］。此外，黃芪根莖提取的三萜類化合物環(huán)黃芪醇同樣可作為FXR激動劑直接調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，維持機體膽汁酸代謝穩(wěn)態(tài)^［93］。

6.3 多酚類

表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯是綠茶多酚中主要的兒茶素，能夠調(diào)控HFD小鼠膽汁酸和脂質(zhì)代謝紊亂。表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯能顯著提高肝細胞色素P450家族成員7A1（cytochrome P450 7A CYP7A1）和CYP27A1的mRNA水平，促進膽汁酸的合成和降低膽汁酸重吸收，從而進一步降低脂質(zhì)的吸收，有助于緩解由HFD引起的代謝異常和脂肪性肝病^［90］。從普洱茶中提取的多酚類化合物茶褐素，可降低誘導(dǎo)產(chǎn)生膽鹽水解酶的微生物相對豐度，增加回腸結(jié)合膽汁酸的水平，進而抑制腸道FXR和成纖維細胞生長因子15（fibroblast growth factor15， FGF15）信號通路，激活肝中FXR和小異二聚體伴侶（small heterodimer partner， SHP）信號通路，使膽汁酸排泄增加，減少肝的脂質(zhì)積累^［91］。葡萄籽原花青素能通過增加糞便膽汁酸和總脂質(zhì)排泄，降低血清膽汁酸水平，增加參與膽固醇合成以及脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達，改善大鼠高血脂^［92］。

7 結(jié)語與展望

天然活性物質(zhì)不但具有多靶點和多途徑作用，而且相對于其他藥物有較少的副作用，被認為是有望改善人和動物代謝性疾病的可行方法。在臨床醫(yī)學(xué)及畜禽業(yè)生產(chǎn)實踐中，一些天然活性物質(zhì)的作用已經(jīng)得到了初步的試驗驗證。本文對文獻中已經(jīng)證實的能改善代謝相關(guān)脂肪性肝病的天然活性物質(zhì)進行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)其主要通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腸道菌群和膽汁酸代謝等發(fā)揮抗代謝相關(guān)脂肪性肝病的作用。然而，天然活性物質(zhì)在治療代謝相關(guān)脂肪性肝病方面還存在一些挑戰(zhàn)。首先，盡管大量動物模型試驗證明了一些天然活性物質(zhì)確實有改善甚至是治愈代謝相關(guān)脂肪性肝病的作用，但是幾乎沒有試驗研究能完全闡述其作用機制。此外，天然活性物質(zhì)在藥物安全性和長期效果方面需要更多的研究支持，個體之間的差異及潛在的不良反應(yīng)亦不容忽視。未來的研究應(yīng)著重于對這些天然活性物質(zhì)進行深入的作用機制解析，并通過深入挖掘傳統(tǒng)天然活性物質(zhì)資源、研究微生物群落與MAFLD的關(guān)系、關(guān)注代謝途徑和信號通路以及利用現(xiàn)代生物技術(shù)手段進行高通量篩選，有助于發(fā)現(xiàn)新的治療MAFLD的有效藥物或畜禽用飼料添加劑。同時，通過優(yōu)化提取工藝、提高質(zhì)量控制水平以及開展個體化治療研究，有望進一步提高天然活性物質(zhì)在MAFLD治療中的療效和安全性。最后，由于天然活性物質(zhì)在防治代謝相關(guān)脂肪性肝病的可行性及潛在優(yōu)勢，在加強相關(guān)研究的同時，更需要推廣在臨床醫(yī)學(xué)和畜禽養(yǎng)殖行業(yè)的應(yīng)用。解決好上述問題才能充分體現(xiàn)出天然活性物質(zhì)的優(yōu)勢并提高其在預(yù)防和治療人和動物MAFLD的可行性。隨著科研技術(shù)的不斷進步和多學(xué)科研究的深入，期待未來能有更多的突破，為防治此類疾病提供更多有效的策略和方法。

參考文獻（References）：

［1］ GRABHERR F，GRANDER C，EFFENBERGER M，et al.MAFLD：what 2 years of the redefinition of fatty liver disease has taught us［J］.Ther Adv Endocrinol Metab，2022，13：20420188221139101.

［2］ RIOS R S，ZHENG K I，ZHENG M H.Non-alcoholic steatohepatitis and risk of hepatocellular carcinoma［J］.Chin Med J （Engl），202 134（24）：2911-2921.

［3］ ZHOU X D，CAI J J，TARGHER G，et al.Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease and implications for cardiovascular risk and disease prevention［J］.Cardiovasc Diabetol，2022，21（1）：270.

［4］ TILG H，MOSCHEN A R.Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease：the multiple parallel hits hypothesis［J］.Hepatology，2010，52（5）：1836-1846.

［5］ XU J Q，SHEN J Y，YUAN R L，et al.Mitochondrial targeting therapeutics：promising role of natural products in non-alcoholic fatty liver disease［J］.Front Pharmacol，202 12：796207.

［6］ BYRNE C D，TARGHER G.NAFLD：a multisystem disease［J］.J Hepatol，2015，62（S1）：S47-S64.

［7］ SAKURAI Y，KUBOTA N，YAMAUCHI T，et al.Role of insulin resistance in MAFLD［J］.Int J Mol Sci，202 56（1）：63-73