【摘要】 背景 除了某些有明確病因的代謝性疾病導(dǎo)致的全面性發(fā)育遲緩（GDD），康復(fù)治療是GDD的主要治療方式；維生素D通過影響神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育和分化方面發(fā)揮著重要的神經(jīng)保護(hù)作用；但目前關(guān)于補(bǔ)充維生素D對(duì)GDD患兒臨床療效的研究開展較少。目的 探討補(bǔ)充不同劑量的維生素D對(duì)GDD患兒康復(fù)治療的臨床效果。方法 于2020年9月—2022年6月選取在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科首次住院就診的120例GDD患兒為研究對(duì)象，采用隨機(jī)區(qū)組化的方法將其分為常規(guī)組（38例）、400 U組（37例）和1 200 U組（35例）。常規(guī)組僅進(jìn)行常規(guī)康復(fù)治療；400 U組在常規(guī)康復(fù)治療的基礎(chǔ)上給予口服400 U/d維生素D；1 200 U組在常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)上給予口服1 200 U/d維生素D。收集3組患兒的性別、就診年齡等基本資料；于入院時(shí)（治療前）及第3個(gè)療程末（治療后）行血清25羥維生素D［25（OH）D］水平檢測(cè)和Gesell發(fā)育量表評(píng)估［評(píng)估適應(yīng)能力、大運(yùn)動(dòng)能力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力、語言能力和社交能力5個(gè)能區(qū)的發(fā)育商（DQ）］；記錄發(fā)生在患兒住院期間不良事件的次數(shù)，并對(duì)上述資料進(jìn)行分析比較。結(jié)果 3組患兒性別、居住地、出生季節(jié)、分娩方式、就診年齡、出生體質(zhì)量、出生胎齡、主要就診原因比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療前，3組患兒25（OH）D水平、Gesell量表各能區(qū)DQ值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，1 200 U組患兒血25（OH）D水平、Gesell量表大運(yùn)動(dòng)能力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力、語言能力DQ值高于常規(guī)組（Plt;0.05）。第1、2療程期間，3組患兒不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；第3療程期間，1 200 U組患兒不良事件發(fā)生率低于常規(guī)組及400 U組（Plt;0.05）。結(jié)論 補(bǔ)充1 200 U

維生素D對(duì)GDD患兒的康復(fù)療效有益，且能減少康復(fù)期間不良事件的發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 兒童發(fā)育障礙，廣泛性；全面性發(fā)育遲緩；維生素D；Gesell量表；不良事件；康復(fù)治療；神經(jīng)保護(hù)

【中圖分類號(hào)】 R 725.9 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0730

Clinical Effect of Vitamin D on Children with Global Developmental Delay

NIU Guohui1，2，3*，XIE Jiayang4，ZHU Dengna1，2，3，CUI Bo1，2，3，ZHAO Huiling1，2，3，WANG Mingmei1，2，3，

FENG Huanhuan1，2，3，ZHANG Mengmeng1，LI Tingting1

1.Department of Rehabilitation Medicine，the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

2.Henan Pediatric Clinical Research Center，Zhengzhou 450052，China

3.Henan Key Laboratory of Child Brain Injury，Zhengzhou 450052，China

4.Department of Pediatric Neurology，the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

*Corresponding author：NIU Guohui，Chief physician；E-mail：niuguohui@yeah.net

【Abstract】 Background Except for global developmental delay（GDD）caused by certain metabolic diseases with clear causes，rehabilitation treatment is the main treatment for GDD. Vitamin D plays an important neuroprotective role in regulating the development and differentiation of nerve cells by affecting neurotrophic factors；however，there is no study on the clinical effect of vitamin D supplementation on children with GDD. Objective To explore the clinical effects of vitamin D supplementation at different doses on the rehabilitation of children with GDD. Methods A total of 110 children with GDD who were hospitalized for the first time in the Department of Rehabilitation of the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University from September 2020 to June 2022 were selected as the study subjects and divided into the conventional group（n=38），400 U

group（n=37）and 1 200 U group（n=35）using a randomized block grouping method. The conventional group only received conventional rehabilitation；400 U/d of vitamin D was given orally on the basis of conventional rehabilitation to the 400 U group；1 200 U/d of vitamin D was given orally on the basis of conventional rehabilitation to the 1 200 U group. Basic data such as sex and age at consultation were collected from the children in the 3 groups；serum 25-hydroxyvitamin D ［25（OH）D］ level and the score of Gesell scale for developmental quotient（DQ）in 5 functional areas of adaptive ability，gross motor ability，fine motor ability，linguistic competence，and social competence were measured at the time of admission and at the end of 3 courses of rehabilitation. The number of adverse events during the hospitalization of the children and the incidence of adverse events were recorded，and the above data were analyzed and compared. Results The comparison of the 3 groups of children in sex，place of residence，season of birth，mode of delivery，age of consultation，birth body mass，birth gestational age，and main reason for consultation showed no statistically significant difference（Pgt;0.05）. Before treatment，there was no statistically significant difference in 25（OH）D level and DQ value of each functional area of Gesell scale among the 3 groups of children（Pgt;0.05）. After treatment，children in the 1 200 U group had higher blood 25（OH）D levels，Gesell scale DQ values for gross motor ability，fine motor ability，and linguistic competence than those in the conventional group（Plt;0.05）. During the first and second course of rehabilitation，the incidence of adverse events in the 3 groups of children showed no statistically significant difference（Pgt;0.05）；in the third course of rehabilitation，the incidence of adverse events in the 1 200 U group was significantly lower than that in the conventional group. Conclusion Supplementation with 1 200 U of vitamin D is beneficial to the rehabilitation outcome of children with GDD and reduces the incidence of adverse events during rehabilitation.

【Key words】 Child development disorders，pervasive；Global developmental delay；Vitamin D；Gesell scale；Adverse events；Rehabilitation treatment；Neuroprotection

全面性發(fā)育遲緩（global developmental delay，GDD）

是指兒童在≥2個(gè)發(fā)育里程碑（粗大或精細(xì)運(yùn)動(dòng)、語言、認(rèn)知、社交和社會(huì)適應(yīng)能力）沒有達(dá)到預(yù)期的發(fā)育標(biāo)志，且因年齡太小無法接受系統(tǒng)性智力功能測(cè)試；GDD的診斷主要是指5歲以下的兒童［1-2］。5歲以上即診斷為智力障礙（intellectual disabilities，ID），一些輕度GDD患兒經(jīng)過對(duì)癥支持治療后，可能恢復(fù)正常的發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)［3］。GDD在全世界人群中的發(fā)病率為1%～3%，其原因可能與遺傳和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常有關(guān)［4］。除了某些有明確病因的代謝性疾病導(dǎo)致的GDD可以采用藥物或特殊飲食治療，GDD的主要治療方式是康復(fù)治療［5］。但是目前針對(duì)GDD的康復(fù)治療方法療效有限，需要探索其他的治療方法來提高療效。

研究表明神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的發(fā)生除了與已知的環(huán)境和遺傳因素有關(guān)以外，還可能與維生素D缺乏或不足引起的腦功能異常和神經(jīng)功能異常相關(guān)［6-7］。維生素D在調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育和分化方面發(fā)揮著重要的神經(jīng)保護(hù)作用［8］；還有助于突觸可塑性、神經(jīng)保護(hù)和多巴胺能系統(tǒng)的生理功能，以及神經(jīng)回路的連接［9-10］。維生素D缺乏可能與注意力缺陷多動(dòng)障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙、認(rèn)知功能障礙等神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病有關(guān)［11］。GDD作為兒童時(shí)期常見的一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，補(bǔ)充維生素D是否對(duì)康復(fù)治療有益尚不明確。本研究探討補(bǔ)充不同劑量的維生素D對(duì)GDD患兒康復(fù)治療的臨床效果，為GDD患兒的康復(fù)治療提供新的診療思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

于2020年9月—2022年6月選取在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科首次住院就診的120例GDD患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患兒均符合GDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；（2）年齡2～5歲；（3）監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書，愿意配合治療及完成相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)熱、抽搐、嘔吐或腹瀉等疾病活動(dòng)期；（2）1個(gè)月內(nèi)補(bǔ)充過大劑量的維生素D或含維生素D的藥物；（3）嚴(yán)重的肝腎功能障礙或其他可導(dǎo)致維生素D代謝障礙疾??；（4）遺傳代謝病、腦白質(zhì)病等進(jìn)行性疾病。本研究已獲得鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2022-062-01）。

采用隨機(jī)區(qū)組化的方法將患兒分為3組：常規(guī)組、400 U組和1 200 U組，每組各40例。常規(guī)組中因未按計(jì)劃復(fù)查相關(guān)指標(biāo)剔除2例；400 U組因未按計(jì)劃復(fù)查相關(guān)指標(biāo)剔除2例，康復(fù)治療未滿3個(gè)療程剔除1例；1 200 U組中口服維生素D不耐受（腹瀉）剔除1例，未按計(jì)劃復(fù)查相關(guān)指標(biāo)剔除1例，康復(fù)治療未滿3個(gè)療程剔除3例；最終納入研究110例，其中常規(guī)組38例、400 U組37例、1 200 U組35例。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集3組患兒的就診年齡、性別、出生季節(jié)、居住地、分娩方式、出生體質(zhì)量、出生胎齡、主要就診原因等基本資料；于入院時(shí)（治療前）及第3個(gè)療程末（治療后）行血25羥維生素D［25（OH）D］水平檢測(cè)和Gesell發(fā)育量表評(píng)估，記錄患兒住院期間發(fā)生的不良事件（上、下呼吸道感染，嘔吐，腹瀉等）的次數(shù)及不良事件發(fā)生率（不良事件次數(shù)/總?cè)藬?shù)）。

25（OH）D水平的檢測(cè)是抽取空腹靜脈血后采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）檢測(cè)。Gesell發(fā)育量表評(píng)估是在患兒第一次入院時(shí)由接受過專業(yè)培訓(xùn)的兒科醫(yī)生或康復(fù)治療師按照Gesell發(fā)育量表中文修訂版（北京市兒童醫(yī)院保健所修訂）［12］進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估環(huán)境要求一人一室，室內(nèi)光線充足且患兒精神狀態(tài)能良好配合完成測(cè)評(píng)。評(píng)估適應(yīng)能力、大運(yùn)動(dòng)能力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力、語言能力和社交能力5個(gè)能區(qū)的發(fā)育商（developmental quotient，DQ），量表一共包括512個(gè)具體項(xiàng)目。測(cè)試結(jié)果分為6個(gè)等級(jí)：DQgt;85為正常；76≤DQ≤85為邊緣狀態(tài)；55≤DQ≤75為輕度發(fā)育遲緩；40≤DQ≤54為中度發(fā)育遲緩；25≤DQ≤39為重度發(fā)育遲緩；DQlt;25為極重度發(fā)育遲緩［2，12］。

1.3 干預(yù)方法

3組患兒入組后均針對(duì)落后的能區(qū)給予相應(yīng)的常規(guī)康復(fù)治療（運(yùn)動(dòng)療法、作業(yè)療法、語言訓(xùn)練等治療，每項(xiàng)治療1次/d，30 min/次，6次/周，3周為1個(gè)療程，每個(gè)療程結(jié)束后休息1周再開始下一療程）。常規(guī)組僅進(jìn)行常規(guī)康復(fù)治療；400 U組在常規(guī)康復(fù)治療的基礎(chǔ)上給予口服400 U/d維生素D；1 200 U組在常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)上給予口服1 200 U/d維生素D。維生素D劑型為維生素D3滴劑膠囊型［國(guó)藥控股星鯊制藥（廈門）有限公司，維生素D 3 400 U/粒］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫，使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件完成數(shù)據(jù)分析；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x-±s）表示，多組間的比較采用單因素方差分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時(shí)再用最小顯著性差異法（least significant difference，LSD）（符合方差齊性）進(jìn)行兩兩比較；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，多組間比較采用χ2檢驗(yàn)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時(shí)用Bonferroni法行組間的兩兩比較。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

納入符合條件的110例患兒中常規(guī)組中男30例（78.9%），中位就診年齡3.1（2.4，3.6）歲，主要的就診原因是語言發(fā)育遲緩［18例（47.4%）］；400 U組中男29例（78.4%），中位就診年齡3.0（2.2，3.5）歲，主要的就診原因是語言發(fā)育遲緩［20例（54.1%）］；1 200 U組中男23例（65.7%），中位就診年齡2.9（2.2，3.7）歲，主要的就診原因是語言發(fā)育遲緩［15例（42.9%）］。3組患兒性別、居住地、出生季節(jié)、分娩方式、就診年齡、出生體質(zhì)量、出生胎齡、主要就診原因比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 3組患兒治療前、后25（OH）D水平比較

治療前，3組患兒血25（OH）D水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后，3組患兒血25（OH）D水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；其中1 200 U組患兒血25（OH）D水平高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.542，P=0.010），見表2。

表2 3組患兒治療前后血25（OH）D水平比較（x-±s，nmol/L）

Table 2 Comparison of serum 25（OH）D levels among three groups of children before and after treatment

組別 例數(shù) 治療前 治療后

常規(guī)組 38 80.16±15.58 77.81±14.78

400 U組 37 80.83±19.27 80.77±16.11

1 200 U組 35 80.88±18.19 87.12±14.38a

F值 0.019 3.573

P值 0.981 0.031

注：a表示與常規(guī)組比較Plt;0.05。

2.3 3組患兒治療前、后Gesell量表中各能區(qū)DQ值比較

治療前，3組患兒Gesell量表各能區(qū)DQ值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后，3組患兒Gesell量表適應(yīng)能力、社交能力DQ值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；3組患兒Gesell量表大運(yùn)動(dòng)能力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力、語言能力DQ值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；其中1 200 U組患兒大運(yùn)動(dòng)能力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力DQ值高于常規(guī)組及400 U組，1 200 U組患兒語言能力DQ值高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 3組患兒治療期間不良事件發(fā)生率比較

第1療程期間，3組患兒不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。第2療程期間，3組患兒不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。第3療程期間，3組患兒不良事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；其中1 200 U組患兒不良事件發(fā)生率低于常規(guī)組及400 U組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表4。

表4 3組患兒治療期間不良事件發(fā)生率比較［例（%）］

Table 4 Comparison of the incidence of adverse events among the three groups during rehabilitation

組別 例數(shù) 第1療程 第2療程 第3療程

常規(guī)組 38 14（36.8） 13（34.2） 14（36.8）

400 U組 37 15（40.5） 13（35.1） 13（35.1）

1 200 U組 35 13（37.1） 10（28.6） 4（11.4）ab

χ2值 0.132 0.410 7.146

P值 0.936 0.815 0.028

注：a表示與常規(guī)組比較Plt;0.05，b表示與400 U組比較Plt;0.05。

3 討論

GDD目前可知的致病因素包括宮內(nèi)發(fā)育不良、遺傳因素、圍產(chǎn)期缺氧窒息、毒素暴露、腦發(fā)育不良等，但仍有大量患兒無法找到確切病因［3］。既往研究表明GDD/ID患兒的平均終生醫(yī)療成本約為100萬美元［13］。由于GDD患兒大多于嬰幼兒期就診，腦的可塑性較強(qiáng)，腦發(fā)育障礙和腦損傷也僅處于初級(jí)階段，其所表現(xiàn)的異常運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)尚未固定化；若此時(shí)對(duì)患兒進(jìn)行科學(xué)干預(yù)，可有效抑制患兒異常發(fā)育，促進(jìn)其正常發(fā)育及心理、生理、神經(jīng)的健康發(fā)展［14］。近年來有越來越多的研究關(guān)注維生素D在神經(jīng)系統(tǒng)的功能、抗感染、運(yùn)動(dòng)等方面的骨骼外作用［15］。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過3個(gè)療程的補(bǔ)充不同劑量的維生素D聯(lián)合康復(fù)治療3組患兒在大運(yùn)動(dòng)能力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力、語言能力和不良事件發(fā)生率方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，組間比較后證實(shí)了補(bǔ)充1 200 U的維生素D可以在改善神經(jīng)系統(tǒng)的功能、抗感染等方面發(fā)揮骨骼外作用。

朱行美等［16］的一項(xiàng)關(guān)于GDD患兒維生素D水平的研究表明超過50%的GDD患兒維生素D水平不足或缺乏，而本研究納入的110例GDD患兒中大部分血25（OH）D水平充足，可能的原因是地域原因引起的日照時(shí)長(zhǎng)差異、維生素D強(qiáng)化食品的普及、醫(yī)務(wù)人員及普通群眾對(duì)補(bǔ)充維生素D重要性的認(rèn)識(shí)加深。從統(tǒng)計(jì)描述的角度來看，本研究中3組患兒經(jīng)過不同劑量的維生素D干預(yù)3個(gè)月后，未補(bǔ)充維生素D的患兒體內(nèi)維生素D水平較入組前減低，補(bǔ)充400 U的患兒維生素D水平較入組前基本不變，而補(bǔ)充1 200 U的患兒維生素D水平較前增高，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與本研究隨訪時(shí)間較短有關(guān)。這也提示2歲以上兒童有必要每天補(bǔ)充維生素D，且400 U的維生素D可以維持體內(nèi)的維生素D水平［17］，1 200 U可以提高體內(nèi)維生素D水平。與預(yù)期的結(jié)果相似，經(jīng)過3個(gè)月的治療后發(fā)現(xiàn)維生素D輔助康復(fù)治療比單純康復(fù)治療能使GDD患兒獲得更佳的治療效果，且劑量越高效果越明顯；尤其是在患兒的大運(yùn)動(dòng)能力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力及語言能力方面補(bǔ)充1 200 U

維生素D的GDD患兒DQ值明顯高于未補(bǔ)充維生素D的患兒。補(bǔ)充1 200 U維生素D的GDD患兒在第3個(gè)療程時(shí)不良事件發(fā)生率（11.4%）亦明顯低于未補(bǔ)充及低劑量的GDD患兒（36.8%、35.1%），這與維生素D在抗炎中的作用相呼應(yīng)，可能的分子基礎(chǔ)是巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞中有高水平的維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）［18］。

運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)是語言系統(tǒng)和社交系統(tǒng)等的發(fā)育基礎(chǔ)，臨床常見的對(duì)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)育造成影響的因素有遺傳、疾病及環(huán)境因素等［19］。運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩指運(yùn)動(dòng)發(fā)育里程碑明顯落后，早期的診斷和康復(fù)治療可極大提升該類兒童的生活質(zhì)量及減輕殘疾程度［20］。目前針對(duì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的康復(fù)治療仍然是以運(yùn)動(dòng)療法為主的綜合康復(fù)療法為主。關(guān)于維生素D在運(yùn)動(dòng)發(fā)育中的作用，JANBEK等［21］的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)母親妊娠期間的維生素D水平與幼童的語言和運(yùn)動(dòng)技能有關(guān)，這種關(guān)聯(lián)持續(xù)到青春期，且不依賴于妊娠期間維生素D的暴露時(shí)間。在運(yùn)動(dòng)中的作用可能是維生素D與肌肉中的VDR相結(jié)合，促進(jìn)蛋白質(zhì)和肌肉細(xì)胞的生長(zhǎng)，改善肌肉的力量及功能，減少跌倒等事件的發(fā)生，有助于GDD患兒大運(yùn)動(dòng)的發(fā)育［22］。BISCHOF等［23］的研究也表明肌纖維母細(xì)胞，尤其是Ⅱ型肌纖維是肌肉組織再生的主要肌纖維，肌纖維母細(xì)胞內(nèi)含有大量的VDR，可接受維生素D信號(hào)，從而促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成，增加Ⅱ型肌纖維的數(shù)量，使肌纖維增厚，增強(qiáng)肌肉力量。兒童的生長(zhǎng)發(fā)育是一個(gè)序貫性的過程，粗大動(dòng)作發(fā)育先于精細(xì)動(dòng)作發(fā)育，良好的姿勢(shì)控制是精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育的前提，故良好的粗大運(yùn)動(dòng)發(fā)育與精細(xì)運(yùn)動(dòng)也密切相關(guān)，這也可能是本研究中補(bǔ)充1 200 U維生素D患兒經(jīng)過康復(fù)后精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力有明顯進(jìn)步的原因。

3歲以內(nèi)是語言發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，在此期間內(nèi)影響語言發(fā)育的因素也很多，從先天因素到后天因素共涉及遺傳因素、疾病影響、家庭環(huán)境、語言環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)等多個(gè)方面［24-25］。語言發(fā)育遲緩在學(xué)齡前的兒童的發(fā)生率較高，主要指患兒語言能力遠(yuǎn)不能達(dá)到和其年齡相適應(yīng)的水平。有研究表明我國(guó)3歲兒童語言發(fā)育遲緩發(fā)生率超過4%，而GDD/ID是最常見的原因［26］。至于維生素D與語言發(fā)育的聯(lián)系，2017年GOULD等［27］的一項(xiàng)維生素D水平與兒童神經(jīng)發(fā)育的前瞻性研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)臍帶血中維生素D與兒童早期語言發(fā)展呈正相關(guān)。CHEN等［28］的一項(xiàng)關(guān)于母孕期血維生素D水平與2歲時(shí)兒童語言發(fā)育相關(guān)性的大型前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)母孕期維生素D水平與語言測(cè)評(píng)得分呈正相關(guān)。也有動(dòng)物研究表明產(chǎn)前維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致調(diào)控胎鼠大腦形態(tài)和與神經(jīng)元存活、語言和語言發(fā)育以及多巴胺合成相關(guān)的基因的表達(dá)減少［29］。GDD患兒語言的發(fā)育與認(rèn)知功能也密不可分，既往研究已證實(shí)維生素D對(duì)認(rèn)知功能的益處［6］。本研究中補(bǔ)充1 200 U維生素D的患兒康復(fù)后語言發(fā)育明顯高于常規(guī)組的患兒與之相呼應(yīng)。

近年來有不少研究認(rèn)為維生素D作為核心調(diào)控因子參與機(jī)體抵抗感染。在人類的固有免疫系統(tǒng)和天然黏膜屏障功能中，活性的維生素D能夠觸發(fā)機(jī)體抗微生物信號(hào)通路，通過提高機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，對(duì)抗和抑制細(xì)菌、病毒和真菌等各種微生物引發(fā)的感染［30-31］。有研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞中有高水平的VDR［18］。也有研究表明維生素D可以提高機(jī)體內(nèi)源性抗菌肽水平［32］。L BISHOP等［33］的一篇關(guān)于維生素D功能的文章也說明維生素D的免疫調(diào)節(jié)功能是最廣為人知的骨骼外作用。因此維生素D對(duì)各種病原體尤其是呼吸道病原體有保護(hù)作用［30，34］。維生素D無論是通過提高機(jī)體的細(xì)胞免疫功能還是通過機(jī)體內(nèi)源性抗菌肽水平，均可能減少呼吸道和消化道感染的概率，這也能解釋為何本研究中補(bǔ)充1 200 U維生素D的GDD患兒在第3個(gè)康復(fù)療程不良事件發(fā)生率低于未補(bǔ)充維生素D的患兒。

綜上，GDD患兒補(bǔ)充大劑量維生素D治療后的血維生素D水平較治療前升高；補(bǔ)充維生素D在GDD患兒的大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、語言方面有積極作用，且呈劑量依賴性；補(bǔ)充較高劑量的維生素D對(duì)減少GDD患兒住院期間罹患呼吸道感染的不良事件也有積極作用。本研究仍存在許多不足與需改進(jìn)之處，如本研究系單中心研究，納入患兒數(shù)相對(duì)較少，未考慮到患兒飲食中維生素D的含量及未能把季節(jié)對(duì)維生素D的影響考慮進(jìn)去，且因分組較少不能說明GDD患兒康復(fù)時(shí)補(bǔ)充維生素D的最佳劑量等，后續(xù)還需要更多設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯縼斫鉀Q這些問題。

作者貢獻(xiàn)：牛國(guó)輝負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、指導(dǎo)，論文撰寫，經(jīng)費(fèi)支持，對(duì)論文負(fù)責(zé)；謝加陽負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、實(shí)施，數(shù)據(jù)采集，數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計(jì)分析，參與文章撰寫；朱登納、崔博、趙會(huì)玲、王明梅負(fù)責(zé)研究指導(dǎo)，論文修改；馮歡歡、張萌萌、李停停負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集、整理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-10-22；修回日期：2023-12-26）

（本文編輯：康艷輝）

基金項(xiàng)目：河南省小兒腦損傷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題（KFKT2021102）

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