摘要：抗生素耐藥性是一個重要的公共衛(wèi)生問題，由于細菌耐藥性的不斷進化和傳播，尤其是“超級細菌”的出現(xiàn)，導(dǎo)致傳染病發(fā)病率和死亡率不斷增加，治療也變得更具挑戰(zhàn)性，因此，新型抗生素的研究至關(guān)重要。進入抗生素后時代以來，大批新技術(shù)、新方法為新型抗生素的篩選提供了思路。本文對新型抗生素篩選和替代方法的進展進行了總結(jié)，包括從天然產(chǎn)物中篩選、采用化學(xué)合成或合成生物學(xué)方法篩選、基于組學(xué)技術(shù)的篩選、人工智能輔助篩選、藥物再利用和聯(lián)合用藥以及抗生素的替代療法如單克隆抗體療法、噬菌體療法。新型抗生素的篩選對于應(yīng)對多耐藥菌、治療新興疾病、提高治療效果都具有重要意義，藥物再利用、聯(lián)合用藥及抗生素的替代療法可以降低藥物開發(fā)的時間和成本，為醫(yī)療領(lǐng)域帶來更多的創(chuàng)新和進步。

關(guān)鍵詞：新型抗生素、耐藥性、抗菌療法、篩選、人工智能

中圖分類號：R978.1 文獻標志碼：A

Research progress in new antibiotics screening

Xu Min1， Wang Liwei1， Xin Nian1， Deng Yulin2 and Liu Feng1

（1 BITamp;GS Technologies Co.， Ltd， Beijing 100081; 2 Beijing Institute of Technology， Beijing 100081）

Abstract Antibiotic resistance is an important public health problem. Due to the continuous evolution and spread of bacterial resistance， especially the emergence of “superbugs，” there has been an increase in the incidence rate and mortality. The treatment of infectious diseases has become more challenging. Therefore， the discovery of new antibiotics plays a crucial role. Since the post-antibiotic era， a large number of new technologies and methods have emerged， which provide new directions for antibiotic research. This article summarized the progress of new antibiotic screening and alternative methods， including natural product screening， chemical or synthetic methods， omics technologies， artificial intelligence， drug reuse and combination， alternative methods such as monoclonal antibodies and bacteriophages. The screening of new antibiotics is of great significance in dealing with multidrug-resistant bacteria， treating emerging diseases， and improving treatment efficacy. Drug reuse and combination， as well as alternative methods， could reduce the time and cost of drug discovery， bringing more innovation and progress to the medical field.

Key words New antibiotics; Bacterial resistance; Antibacterial therapy; Screening method; Artificial intelligence

微生物可以生成多種具有生物活性的天然藥物[1]，在抗生素和其他藥物方面的產(chǎn)能是驚人的。1928年，亞歷山大·弗萊明首次在污染培養(yǎng)皿上發(fā)現(xiàn)了青霉素，它可以抑制細菌生長[2]，20世紀40年代至60年代是抗生素發(fā)現(xiàn)的“黃金時期”[3]，此時期發(fā)現(xiàn)的多數(shù)抗生素仍在臨床使用中。抗生素在臨床主要用于治療各種感染，同時也帶來了較嚴重的不良反應(yīng)、耐藥性等問題。隨著微生物對抗生素耐藥性的產(chǎn)生，感染變得難以治療，疾病傳播、嚴重疾病和死亡的風(fēng)險也隨之增加。在2019年全球的死亡比例中，495萬人的死亡與細菌抗生素耐藥性有關(guān)，其中，127萬人與其直接相關(guān)[4]。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的一項研究報告表明，如果這一趨勢不加以控制，預(yù)計到2050年每年將有1000萬人死于抗生素耐藥性。

隨著微生物感染問題日益嚴峻，傳染病的有效治療十分迫切，新型抗生素和抗菌療法的發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。新型抗生素是具有新作用方式或機制、用來對抗微生物感染的藥物，且不同于當(dāng)前臨床使用的抗生素。本文對新型抗生素篩選的研究進展進行了總結(jié)，同時討論了對抗耐藥性的替代療法，對解決耐藥性、控制傳染病具有重要意義。

1 基于天然產(chǎn)物的新型抗生素篩選

從土壤和海洋等多樣化環(huán)境中分離出的天然產(chǎn)物一直是抗生素的豐富來源，也是臨床使用抗生素的主要來源[5]。自然界的微生物種類繁多，除產(chǎn)生鏈霉素等多種抗生素的放線菌外，藍藻菌和假單胞菌等也被發(fā)現(xiàn)含有具有生物活性的天然產(chǎn)物[6]。此外，在動物和人體微生物群中也發(fā)現(xiàn)了抗生素，例如從人體內(nèi)共生細菌中分離出的對革蘭陽性菌有抑制作用的lugdunin、lactocillin、cutimycin以及對革蘭陰性菌有抑制作用的odilorhabdin和darobactin[7]。Kim等[8]從昆蟲病原線蟲微生物群的光紋共生體分離出darobactin，并發(fā)現(xiàn)了它的全新殺菌機制，即通過抑制BamA外膜蛋白，破壞細菌外膜，誘導(dǎo)細胞裂解，導(dǎo)致細菌死亡。真菌的分類多樣性和生物合成潛力使其成為具有潛力的新抗生素來源之一[9]。植物來源的天然產(chǎn)物由于其靶點的非特異性，顯示出增強抗生素活性的潛力，有望成為抗生素治療的潛在佐劑[10]。

在新型抗生素篩選過程中，從微生物中找到新抗生素的幾率越來越低。研究表明99.9%的細菌仍不能被培養(yǎng)[11]，該類細菌中部分有產(chǎn)生新型抗生素的潛力。與已發(fā)表的天然產(chǎn)物比較結(jié)果表明，約97%的細菌次級代謝物尚未被鑒定[12]，因此，有望在未被充分研究的細菌群中發(fā)現(xiàn)新型抗生素，原位培養(yǎng)、添加特定生長因子等方法都有助于從“不可培養(yǎng)”的細菌中發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物[13]。近年來，“isolation chip”（iChip）和微流控技術(shù)能實現(xiàn)微生物的高通量分離和原位培養(yǎng)，提高了待分離菌株的數(shù)量和多樣性[14]。

Ling等[15]采用iChip進行抗菌活性篩選，發(fā)現(xiàn)了四聚丙桿菌素。Quigley等[16]采用iChip在微量板上直接接觸土壤來培養(yǎng)土壤微生物，分離出了3種新的天然產(chǎn)物，其中一種具有抗結(jié)核分枝桿菌活性。Kim等[17]將海水加入到培養(yǎng)基中，從海洋放線菌中分離出抗菌化合物chlororesistoflavines。此外，兩種或兩種以上的微生物共培養(yǎng)時，沉默基因簇可能被激活，從而產(chǎn)生不同的次級代謝產(chǎn)物。Mcclung等[18]將一種罕見的放線菌與多重耐藥菌Amycolatopsis共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)了能夠抑制Amycolatopsis的抗生素dynaplanin。因此，通過模擬環(huán)境中微生物的相互作用，共培養(yǎng)有望提高天然產(chǎn)物的產(chǎn)量[19]。

從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的新型抗生素越來越少，隨著我國重大科技專項“載人空間站工程”的開展，空間站的特殊環(huán)境如大幅度的溫差、近真空的環(huán)境、持續(xù)強輻射和微重力等為新型抗生素的篩選提供了可能。1997年，Demain等[20]采用旋轉(zhuǎn)生物反應(yīng)器模擬微重力，發(fā)現(xiàn)抑制了鏈霉菌生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺抗生素的能力。微生物能通過調(diào)節(jié)次級代謝來應(yīng)對環(huán)境變化，最新研究表明次級代謝物產(chǎn)量在微重力環(huán)境下可能增加、減少或不變，太空復(fù)雜環(huán)境很大可能影響微生物的生長和并使其產(chǎn)生潛在的新型抗生素[21]。

2 基于化學(xué)合成及合成生物學(xué)的新型抗生素篩選

從天然產(chǎn)物中篩選抗生素越來越有限，細菌耐藥性也不斷加劇，人們開始利用化學(xué)合成和合成生物學(xué)方法來篩選新型抗生素。化學(xué)合成可以改變抗生素的結(jié)構(gòu)，生成新的半合成衍生物，在減少毒性和消除副作用的同時，提供更好的藥理活性，進而拓寬其作用范圍[22]。合成生物學(xué)則通過改造微生物的代謝途徑和調(diào)控基因表達，實現(xiàn)對抗生素產(chǎn)生途徑的優(yōu)化和增強，從而合成天然產(chǎn)物抗生素的類似物。

細菌可以產(chǎn)生耐藥，如耐藥菌能分泌β-內(nèi)酰胺酶，使β-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素類、頭孢菌素類等）失活。Lima等[23]采用化學(xué)合成方法獲得了具有廣譜抑制活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素衍生物，該衍生物含有能保護β-內(nèi)酰胺環(huán)不被切割的基團，從而對耐藥菌株表現(xiàn)出較高的抗菌活性。四環(huán)素類抗生素主要是通過四環(huán)母核和C4位的二甲氨基與金屬離子螯合，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性[24]，從而發(fā)揮抑菌作用。Lokeshwar等[25]對四環(huán)素分子進行化學(xué)修飾，獲得了能夠抑制細菌或殺死耐藥菌的半合成衍生物。多致病菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素、螺旋霉素等）具有耐藥性，半合成大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素）抗生素則對多數(shù)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和引起呼吸道感染的“非典型”胞內(nèi)病原體均具有抑制作用，阿奇霉素衍生物還具有較高的抗瘧活性[26]。Mitcheltree等[27]將氧哌脯氨酸連接到克林霉素氨基乳糖殘基上，產(chǎn)生了具有抗耐藥菌活性的iboxamycin。氨基糖苷類抗生素（鏈霉素、新霉素、卡那霉素、慶大霉素等）含有氨基糖，Poulikakos等[28]和Zarate等[29]通過化學(xué)合成法得到了氨基糖苷類抗生素的衍生物，對腎毒性（腎損傷）、耳毒性（功能性內(nèi)耳疾病）和細胞毒性（損傷細胞結(jié)構(gòu)元件）有所降低，也解決了部分耐藥菌的問題。

除化學(xué)合成方法外，體外合成天然產(chǎn)物的功能肽也具有一定的抑菌活性，無需培養(yǎng)產(chǎn)生天然產(chǎn)物的微生物。Chu等[30]通過分析96個非核糖體多肽生物合成基因簇合成了多肽庫，再經(jīng)過非靶向篩查，確定了3個有廣譜抗生素潛力的多肽，如syCPA 63。Wang等[31]調(diào)研了編碼黏菌素同源物的生物合成基因簇，篩選到macolacin基因簇，人工合成多肽macolacin，生物活性實驗結(jié)果表明，macolacin有望成為藥物開發(fā)的治療藥物或先導(dǎo)化合物。合成生物學(xué)還能通過在宿主上異源表達基因簇或通過啟動子插入生物合成基因簇來產(chǎn)生抗生素，Gross等[32]在大腸埃希菌中異源表達darobactin生物合成基因簇，提高了darobactin的生產(chǎn)速度，同時還獲得了活性更高的同源物化合物。

3 基于組學(xué)技術(shù)的新型抗生素篩選

抗生素作用機制和細菌耐藥性機制的研究，對于降低細菌耐藥性、針對多重耐藥微生物的創(chuàng)新療法及新型抗生素研發(fā)至關(guān)重要?；蚪M學(xué)、代謝組學(xué)及生物信息學(xué)的發(fā)展使基于靶點的新型抗生素篩選成為可能[33]。Kumar等[34]發(fā)現(xiàn)類異戊二烯是多數(shù)致病細菌存活的必需分子，靶向類異戊二烯合成途徑中的IspH酶，設(shè)計了能進入細菌內(nèi)部的新型IspH酶抑制劑，發(fā)現(xiàn)其既可以殺死多種革蘭陰性菌，還能增強宿主的免疫反應(yīng)，從而進一步清除耐藥菌。由于廣泛的生物作用，多靶點藥物制劑成為新型抗生素開發(fā)的一個新方向[35-36]，多靶點的藥物有可預(yù)測的藥理學(xué)特征，在一定程度上降低了處方藥物的配伍禁忌風(fēng)險，單一化合物具有多種生物活性，在預(yù)防病原體的耐藥性，減少藥物相互作用以及提高疾病治療效率方面也具有廣闊的應(yīng)用前景。

自David等[37]基于天藍鏈霉菌全基因組發(fā)現(xiàn)次級代謝產(chǎn)物后，研究者逐漸開始利用基因組學(xué)來獲得次級代謝物。利用基因組學(xué)可以靶向篩選無臨床耐藥性的新靶點，并了解抗生素的作用機制，Payne等[38]通過此技術(shù)發(fā)現(xiàn)了有效的抗菌體外靶點FabI。利用基因組學(xué)技術(shù)還可進行全細胞抗菌藥物的篩選，來發(fā)現(xiàn)能夠抑制整個細胞生長的抗生素[39]。通過基因組的生物信息學(xué)分析預(yù)測菌株的生物合成潛力，挖掘與編碼天然產(chǎn)物生物活性相關(guān)的基因[40]，Li等[41]通過挖掘宏基因組鑒定了mba3基因，該基因編碼含有GXLXXXW基序的甲萘醌結(jié)合抗生素。Miller等[42]挖掘darobactin自由基SAM酶DarE的基因組時，發(fā)現(xiàn)了潛在的天然產(chǎn)物dynobactin A。通過DNA序列識別潛在基因簇，進而尋找其潛在同源物，無需培養(yǎng)細菌，異源表達也可得到具有抗生素活性的新產(chǎn)物[43]。

代謝組學(xué)的發(fā)展為新型抗生素的發(fā)現(xiàn)提供了便利條件，通過大規(guī)模的質(zhì)譜庫匹配可以減少已知抗生素的重新發(fā)現(xiàn)率，為結(jié)構(gòu)特征提供有價值的信息。Asamizu[44]等分析了兩種共培養(yǎng)放線菌的代謝組學(xué)，鑒定出一種由鉑霉素和鐵載體腸桿菌素組成的雙功能抗菌偶聯(lián)物harundomycin A。Reher等[45]將粗提物的分離純化與純蛋白靶點的在線孵育相結(jié)合，使蛋白靶點與特定洗脫產(chǎn)物直接相關(guān)，發(fā)現(xiàn)了抗菌靶點FtsZ?；谫|(zhì)譜的組學(xué)技術(shù)為新型抗生素的發(fā)現(xiàn)提供更準確更廣泛的信息，加快了抗生素的發(fā)現(xiàn)進程。

4 基于人工智能的新型抗生素篩選

隨著細菌對傳統(tǒng)抗生素的耐藥性不斷增強，抗生素的重復(fù)發(fā)現(xiàn)率也越來越高，人工智能（artificial intelligence，AI）為新型抗生素的發(fā)現(xiàn)提供了全新的途徑。20世紀中期，利用計算化學(xué)特征預(yù)測分子屬性的定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（quantitative structure-activity relationship，QSAR）開始發(fā)展[46]，分子特征與理化性質(zhì)或生物活性定量關(guān)聯(lián)起來。QSAR對分子量、親水性、可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)、極性表面積等分子信息構(gòu)建分子指紋，分子指紋可以用作輸入，訓(xùn)練分類或回歸模型，預(yù)測感興趣的物化性質(zhì)。Wang等[47]用樸素貝葉斯、支持向量機和遞歸分割等機器學(xué)習(xí)模型來預(yù)測對金黃色葡萄球菌有抗性的分子，結(jié)合活性驗證，從約7500個化合物中篩選到12個抗金黃色葡萄球菌分子。Li等[48]采用樸素貝葉斯和遞歸分割機器學(xué)習(xí)模型預(yù)測對大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌有抑制作用的分子，獲得了4個結(jié)構(gòu)相似的且有抗菌活性的化合物。

隨著機器學(xué)習(xí)領(lǐng)域技術(shù)的成熟，基于分子性質(zhì)的預(yù)測模型可用來識別抗生素新結(jié)構(gòu)[49]。Stokes等[50]訓(xùn)練了一個深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（message passing neural network，MPNN），該模型能預(yù)測具有抗菌活性的分子。通過對多個化學(xué)庫進行建模，從藥物再利用中心數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)了與傳統(tǒng)抗生素結(jié)構(gòu)不同的化合物halicin，halicin通過選擇性消散細菌跨膜ΔpH電位來殺死細菌，還能治療小鼠模型中的艱難梭菌和泛耐藥鮑曼不動桿菌感染，具有廣譜殺菌活性，該研究成功表明可以通過深度學(xué)習(xí)的方法發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)獨特的抗菌分子。2023年此團隊通過MPNN模型，發(fā)現(xiàn)了窄譜抗生素abaucin，其能夠治療鮑曼不動桿菌引起的傷口感染，但對銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和耐碳青霉烯腸桿菌無效[51]。機器學(xué)習(xí)是一種高效、快速的方法，但需要大量高質(zhì)量的數(shù)據(jù)來訓(xùn)練模型，才能提高抗生素預(yù)測的準確性。

5 藥物再利用和聯(lián)合用藥

面對日益嚴峻的多重耐藥菌，藥物再利用和聯(lián)合用藥是一個潛在的解決方案，也是新藥研發(fā)的方向。新藥研發(fā)是一個繁重、費力、不確定的過程，需要大量的時間和成本，藥物再利用則是克服上述問題、降低成本的重要策略，近年來藥物再利用占FDA批準新藥的約30%[52]。此外，聯(lián)合用藥通過獨立、協(xié)同或拮抗提高抗生素療效，也逐漸成為對抗多耐藥菌感染的療法。

藥物再利用是一種開辟失敗候選藥物和化合物新應(yīng)用的通用方法。新型冠狀肺炎病毒（COVID-19）期間，現(xiàn)有藥物如瑞德西韋[53]、巴利西替尼、地塞米松[54]等被用于治療冠狀病毒，頗有療效。一些非抗生素藥物經(jīng)研究證明也具有抗菌活性，如sertraline，能夠逆轉(zhuǎn)金黃色葡萄球菌對多種抗生素的耐藥性[55]。非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）如乙酰氨基酚等也具有抗菌潛能[56]。布洛芬能抑制大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、小孢子菌和毛癬菌的生長[57]，菌落形成單位和生長動力學(xué)也證明其對銅綠假單胞菌和伯克霍爾德氏菌有抗菌活性[58]。降低心臟發(fā)病率和死亡率的降脂藥物如他汀類藥物也被證明具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性，特別是阿托伐他汀和辛伐他汀能對抗某些菌株引發(fā)的皮膚和軟組織感染[59]。2020年，Akbarzadeh等[60]優(yōu)化了辛伐他汀的藥物制劑，提高了其對金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌的抗菌作用。

聯(lián)合用藥可以擴大抗菌藥物的范圍，減少對宿主的毒性，提高治療效果，是一種細菌感染常見的治療策略。當(dāng)藥物的聯(lián)合效應(yīng)等于個體效應(yīng)之和時，就會發(fā)生獨立性；當(dāng)聯(lián)合效應(yīng)小于或大于個體效應(yīng)之和時，就會發(fā)生拮抗或協(xié)同作用，超拮抗即抑制是拮抗作用的一種特殊情況，其聯(lián)合效應(yīng)甚至小于至少一種藥物的單獨效應(yīng)[61]。也有研究表明，拮抗和超拮抗的聯(lián)合可以抑制抗性的進化，即可以逆轉(zhuǎn)耐藥菌株的選擇優(yōu)勢，從而有利于對耐藥菌株的抑制作用[62]。臨床中有協(xié)同作用的藥物如共氟安匹西爾，它包括氨芐西林（一種抗鏈球菌感染的中譜青霉素）和氟氯西林（一種抗金黃色葡萄球菌的窄譜抗生素），此藥物可以擴大治療范圍，從而提高治療效果[63]。此外，非抗菌佐劑與抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用，如舒巴坦（一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑）和PAβN（一種外排泵抑制劑），通過促進β-內(nèi)酰胺或其他抗生素（如氟喹諾酮類）在革蘭陰性菌周質(zhì)中的積累，增加抗生素的活性，提高療效[64]。

6 抗生素的替代方法

隨著技術(shù)的不斷進步，出現(xiàn)了很多新興的抗生素替代方法，如單克隆抗體、噬菌體。應(yīng)對細菌感染的單克隆抗體通常針對的是表面暴露的抗原或分泌的毒素，而不是抗生素的靶點，因此不太受現(xiàn)有耐藥機制的影響[65]。多數(shù)抗體療法用于治療非感染性疾病，只有少數(shù)被批準用于治療細菌感染[66]。目前，14種治療性單克隆抗體產(chǎn)品處于不同的開發(fā)階段，raxibacumab、obiltoximab已獲準用于治療炭疽桿菌引起的細菌感染[67]，bezlotoxumab目前也已獲準用于預(yù)防艱難梭菌引起的細菌感染[68]。與傳統(tǒng)抗生素相比，單克隆抗體的獨特優(yōu)勢使其在傳染病治療領(lǐng)域具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

噬菌體療法也是一種具有良好前景的抗生素替代方法。1915年，研究人員從痢疾康復(fù)患者的糞便中首次分離出噬菌體，并驗證了其殺菌效果[69]，噬菌體療法隨之迅速發(fā)展?？股啬退幮缘纳壗沂玖耸删w療法在治療/預(yù)防多耐藥細菌感染方面的潛在應(yīng)用前景。Adesanya等[70]和Dedrick等[71]應(yīng)用噬菌體療法治愈了1例感染播散性耐藥膿腫分枝桿菌的囊性纖維化患者和1例感染耐藥鮑曼不動桿菌的患者，噬菌體療法將為抗生素耐藥性提供新思路。

7 總結(jié)與展望

隨著“超級細菌”的不斷傳播，新型抗生素的發(fā)現(xiàn)以及對抗細菌耐藥性的新方法愈發(fā)重要。本文總結(jié)了新型抗生素的篩選方法和新型抗菌治療方法的進展，包括采用新技術(shù)新方法培養(yǎng)“不可培養(yǎng)的”微生物，從微生物資源庫中挖掘天然抗生素；利用化學(xué)合成或合成生物學(xué)方法獲得抗生素衍生物或其類似物；利用宏基因組學(xué)、代謝組學(xué)等從天然產(chǎn)物中篩選有抗菌活性的“暗物質(zhì)”；利用人工智能技術(shù)從大數(shù)據(jù)庫中篩選有活性的抗菌分子，或通過機器學(xué)習(xí)來尋找全新結(jié)構(gòu)的抗生素；利用新方法對抗抗生素耐藥性，包括藥物再利用、聯(lián)合用藥、單克隆抗體療法和噬菌體療法。

為應(yīng)對全球藥物供應(yīng)短缺，解決日益嚴峻的多耐藥菌問題，助力人類健康，世界各地積極響應(yīng)，大大促進了新抗菌藥物研發(fā)和新型療法。據(jù)WHO統(tǒng)計，目前全球有80種抗菌產(chǎn)品（抗生素和生物制劑）處于臨床開發(fā)（Ⅰ-Ⅲ期）和上市前階段，其中46種抗生素中有28種對WHO優(yōu)先級病原體是有治療效果的。2018年，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準vabomere（meropenem/vaborbactam）用于治療復(fù)雜尿路感染、復(fù)雜腹腔感染、院內(nèi)肺炎和革蘭陰性病原體感染，vaborbactam是一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可以保護meropenem（一種廣譜強效的β-內(nèi)酰胺類抗生素）不受絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶的降解，從而保證其抗生素活性[72]，2021年，Teena研究了vabomere在碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌感染中的臨床應(yīng)用[73]，2019年，EMA批準delafloxacin用于急性皮膚和軟組織感染的治療，delafloxacin同時攻擊細菌的DNA回旋酶和拓撲異構(gòu)酶，是唯一對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有可靠療效的新氟喹諾酮類藥物[74]。2020年，EMA批準lefamulin用于肺炎球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體等常見病原體感染的治療，其可以特異性地阻止病原體的蛋白質(zhì)合成，但臨床價值尚未完全明確[75]。自2014年以來，共有15種新抗菌藥物獲得美國食品藥物管理署（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的合格治療傳染病產(chǎn)品（Qualified Infectious Disease Products，QIDP）資格認證[76]。在臨床試驗中也有多種處于領(lǐng)先地位的抗生素組合療法如aztreonam/avibactam、sulbactam/durlobactam等[77]，這些對治療耐藥菌感染有重要作用。

抗多重耐藥菌的新型抗生素研發(fā)將會一直處于重要地位，新技術(shù)新方法的涌現(xiàn)為對抗“超級細菌”帶來了希望。質(zhì)譜和組學(xué)技術(shù)的發(fā)展打開了生物合成中“暗物質(zhì)”的研究大門，微生物含有多個新型次級代謝物的基因簇[78]，有望從土壤或其他潛在的天然產(chǎn)物來源中獲取更多新化合物，生成未知或?qū)嶒炇覘l件下不可能產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物。分子對接以及大數(shù)據(jù)模型可在短時間內(nèi)篩選上億個具有抑菌活性的分子，大大降低了新藥開發(fā)的成本，為篩選全新結(jié)構(gòu)的新型抗生素提供了可能?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的新興研究擴展了經(jīng)典的單配體靶點的思路，為開發(fā)新型抗生素提供了機會。新型抗生素和新型抗菌療法的開發(fā)對公共健康有重大的意義，新型抗生素的發(fā)展將更加注重精準、高效、環(huán)保和可持續(xù)性。

參 考 文 獻

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