摘要：細菌性痢疾是我國規(guī)定的法定傳染病之一。近幾十年來，隨著衛(wèi)生設(shè)施的改善、水源和食品安全的管理加強以及積極的公共衛(wèi)生措施，我國細菌性痢疾的發(fā)生率和死亡率大幅下降，但志賀菌仍是引起急性感染性腹瀉的常見致病菌。為進一步規(guī)范細菌性痢疾臨床診療工作，國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)療應(yīng)急司組織制定《細菌性痢疾診療方案（2023年版）》，現(xiàn)對該指南的部分意見進行分析，以促進細菌性痢疾治療的規(guī)范化。

關(guān)鍵詞：細菌性痢疾；志賀菌；治療；診斷

中圖分類號：R378， R9 文獻標志碼：A

Interpretation of Diagnosis and Treatment Plan for Bacterial Dysentery （2023 Edition）

Song Chengrun and Chen Enqiang

（Center of Infectious Diseases， West China Hospital of Sichuan University， Chengdu 610041）

Abstract Bacterial dysentery is one of the statutory infectious diseases in China. In recent years， with improved sanitation facilities， strengthened management of water and food safety， and active public health measures， the morbidity and mortality of bacterial dysentery in China have significantly decreased. However， Shigella is still a common pathogen causing acute infectious diarrhea. In order to further standardize the clinical diagnosis and treatment of bacterial dysentery， the National Health Commission's medical emergency response department has organized the development of Diagnosis and Treatment Plan for Bacterial Dysentery （2023 Edition）. Some opinions of this guideline are now being analyzed to promote the standardization of the treatment of bacterial dysentery.

Key words Bacterial dysentery; Shigella; Treatment; Diagnosis

腹瀉是一個重大的全球健康問題，而細菌性痢疾是腹瀉的主要病因之一。細菌性痢疾是由志賀菌屬引起的一種腸道傳染病，可發(fā)生在各個年齡段中，主要表現(xiàn)為血性腹瀉、腹痛、發(fā)熱和里急后重等，可發(fā)生溶血性尿毒癥綜合征、中毒性巨結(jié)腸等多種罕見但嚴重的并發(fā)癥。盡管在過去幾十年間細菌性痢疾死亡率顯著下降，但每年仍約有16.4萬人死于該病[1]。細菌性痢疾是《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，為進一步規(guī)范其臨床診療工作，提高傳染病規(guī)范化、同質(zhì)化診療水平，指導(dǎo)各級各類醫(yī)療機構(gòu)做好細菌性痢疾救治工作，醫(yī)療應(yīng)急司組織制定《細菌性痢疾診療方案（2023年版）》，簡稱《方案（2023年版）》。本方案從病原學(xué)、流行病學(xué)、發(fā)病機制、診斷治療等方面進行了詳細闡述?，F(xiàn)結(jié)合臨床實踐對就該指南中細菌性痢疾的診斷和治療部分推薦意見進行解讀，為細菌性痢疾臨床診療決策提供參考。

1 細菌性痢疾的診斷

《方案（2023年版）》指出，細菌性痢疾的確診依賴于糞便培養(yǎng)出志賀菌或志賀菌核酸檢測陽性[2]。糞便培養(yǎng)是診斷細菌性痢疾的金標準，糞便培養(yǎng)及進一步的藥敏試驗有助于明確致病菌和敏感抗菌藥物，指導(dǎo)抗菌藥物的選擇，這對減少耐藥志賀菌的產(chǎn)生有重要意義。而志賀菌核酸檢測陽性，即糞便PCR診斷技術(shù)，具有快速簡便的優(yōu)勢，有助于提高診斷率，為病原體的針對性治療提供參考，但該技術(shù)無法提供藥敏結(jié)果，且需要復(fù)雜的實驗室設(shè)備和人員支持，因此臨床使用價值不高，應(yīng)用較少。

細菌性痢疾的臨床診斷病例須有流行病學(xué)史、細菌性痢疾的典型表現(xiàn)和相應(yīng)的糞便鏡檢結(jié)果，這也是《方案（2023年版）》所強調(diào)的。除了不潔飲食史、細菌性痢疾患者接觸史等流行病學(xué)史，年齡lt;5歲、營養(yǎng)不良、衛(wèi)生條件差和前往流行地區(qū)旅行也是需警惕的高危因素[3]。細菌性痢疾多急性起病，腹瀉癥狀常在感染后1～2 d開始，最初可能是大量水樣腹瀉，后轉(zhuǎn)為黏液膿血便，腹部絞痛、發(fā)熱和里急后重也是常見的癥狀，進食或飲水往往會加重腹部絞痛[4]。查體可能發(fā)現(xiàn)血容量不足、腹部壓痛等體征。

關(guān)于細菌性痢疾在臨床中的鑒別，《方案（2023年版）》按照細菌性痢疾的病程和嚴重程度分別做了介紹。急性細菌性痢疾需與非志賀菌引起的細菌性腹瀉、病毒性胃腸炎、寄生蟲相關(guān)腹瀉加以區(qū)別，黏液膿血便是細菌性痢疾的典型癥狀，寄生蟲相關(guān)腹瀉和病毒性胃腸炎通常不會引起，而細菌性腹瀉大多可有黏液膿血便表現(xiàn)，最常見的是志賀菌和腸出血性大腸埃希菌，艱難梭菌很少引起黏液膿血便，其通常與不規(guī)范抗菌藥物使用史有關(guān)。盡管糞便培養(yǎng)有助于鑒別病原體，但既往研究提示其陽性率僅在2.4%～32%[5]，因此綜合流行病史、癥狀體征及其他輔助檢查結(jié)果評估就顯得尤為重要。慢性細菌性痢疾需與炎癥性腸病、結(jié)直腸腫瘤等鑒別，炎癥性腸病（克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等）的病程通常比細菌性痢疾更長，同時可能有該病的既往發(fā)作史或家族史及炎癥性腸病的腸外表現(xiàn)，若糞便培養(yǎng)無法明確，可以通過內(nèi)鏡檢查明確。

2 細菌性痢疾的治療

2.1 一般治療

2.1.1 補液治療

機體感染志賀菌后，細菌在腸道內(nèi)不斷增殖、向鄰近上皮細胞擴散，引起一系列炎癥反應(yīng)、上皮細胞死亡等，從而引起感染性腹瀉、水電解質(zhì)流失[6]。在臨床實踐中，不論是成人還是兒童，細菌性痢疾的治療基石都是維持水電解質(zhì)平衡，《方案（2023年版）》建議細菌性痢疾患者出現(xiàn)脫水時，及時補液，以口服補液為主，不能口服者靜脈補液。2017年美國傳染病學(xué)會感染性腹瀉診療指南、BMJ臨床實踐（British Medical Journal， BMJ）關(guān)于志賀菌感染的建議和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization， WHO）都建議輕至中度脫水患者優(yōu)先接受口服補液鹽（oral rehydration salt， ORS）治療，若出現(xiàn)休克、精神狀態(tài)改變等癥狀的重度脫水患者則予以靜脈補液，無法口服補液鹽、腸梗阻患者也建議采用靜脈補液方式，同時補液支持應(yīng)維持直至腹瀉、嘔吐癥狀緩解[7-9]。另外，WHO建議優(yōu)先選擇滲透壓＜250 mmol/L的低滲ORS，這有可能有益于減少腹瀉和嘔吐次數(shù)、避免不必要的靜脈補液，但低滲ORS也有可能誘發(fā)低鈉血癥[8]。

2.1.2 營養(yǎng)支持

感染志賀菌后，腸道中蛋白質(zhì)損失和代謝增加，加之患者自身食欲不振、攝入減少，營養(yǎng)不良常常發(fā)生，是細菌性痢疾的一個重要并發(fā)癥。因此適當且早期進行營養(yǎng)支持有助于改善臨床結(jié)局，尤其是在患者自身營養(yǎng)不良的情況下[10]。兒童細菌性痢疾患者，應(yīng)少食多餐，進食富含能量和蛋白質(zhì)食物，母乳喂養(yǎng)的嬰兒鼓勵在整個疾病過程中繼續(xù)哺乳，急性腹瀉的患兒可考慮10至14 d的鋅補充，可能有助于減少急性感染的嚴重程度和持續(xù)時間、避免再發(fā)嚴重腹瀉，推薦劑量為10～20 mg/d[8]。除此之外，Tickell等[11]的研究發(fā)現(xiàn)無乳糖飲食可縮短腹瀉平均持續(xù)時間，并減少腹瀉或嘔吐加重風(fēng)險。成人患者早期開始進食也能降低感染引起的腸黏膜通透性，改善營養(yǎng)狀況，從而縮短病程。

2.1.3 對癥治療

《方案（2023年版）》建議患者若伴隨發(fā)熱、腹痛等，應(yīng)予以相應(yīng)對癥處理，發(fā)熱以物理降溫為主，超過38.5 ℃可應(yīng)用對乙酰氨基酚等退熱藥，出現(xiàn)劇烈腹痛，可使用解痙止痛類藥物。另外不建議將抗胃腸動力藥用于兒童細菌性痢疾患者、虛弱或免疫功能低下的成人患者，這些藥物可能會誘發(fā)兒童腹脹，并且延長癥狀持續(xù)時間、不利于病原體排出體外[12]。

2.2 針對病原學(xué)的治療

2.2.1 抗菌藥物選擇

細菌性痢疾雖然為自限性疾病，但越來越多的證據(jù)表明，志賀菌感染引起的水樣腹瀉可能導(dǎo)致的死亡率增加，而且可能對兒童的營養(yǎng)和發(fā)育造成影響，所以仍然建議進行抗感染治療，從而延緩疾病進展，避免發(fā)生嚴重并發(fā)癥，同時降低糞便引起的進一步傳播[13-15]。使用適宜的抗菌藥物可以有效抑制細菌生長繁殖，從而減輕發(fā)熱、腹瀉等癥狀，縮短病程，對于重癥細菌性痢疾患者，抗感染治療可以預(yù)防腸穿孔、膿毒血癥等并發(fā)癥的發(fā)生?！斗桨福?023年版）》建議選擇抗菌藥物應(yīng)結(jié)合本地流行株的藥敏結(jié)果，首選口服抗菌藥物，嚴重病例可靜脈給藥，療程3～5 d，常用的抗菌藥物有氟喹諾酮類、磺胺類和頭孢菌素類。綜述了3項國際指南：WHO細菌性痢疾控制指南、美國傳染病學(xué)會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）感染性腹瀉診斷和管理臨床實踐指南和BMJ臨床實踐：志賀菌感染，上述指南關(guān)于抗菌藥物選擇的建議總結(jié)在表1。目前大多數(shù)國際指南推薦氟喹諾酮類藥物作為一線治療，給予有效的抗菌藥物后，48 h內(nèi)患者臨床癥狀應(yīng)該明顯緩解，包括腹瀉次數(shù)減少、血性腹瀉減輕、體溫下降和食欲改善等，如果患者癥狀無改善，則提示可能存在抗菌藥物耐藥情況。

2.2.2 志賀菌耐藥

最初用于治療志賀菌感染的藥物是磺胺類、四環(huán)素和氯霉素等，但在20世紀50年代出現(xiàn)了對這些抗菌藥物都不敏感的菌株，因此志賀菌治療更新為氨芐西林和復(fù)方磺胺甲惡唑類藥物，但很快在20世紀80年代再次發(fā)生耐藥，于是志賀菌治療便引入氟喹諾酮類抗菌藥物[16-17]。但目前由于該類抗菌藥物廣泛使用，氟喹諾酮耐藥株也屢見不鮮。

我國目前的主要流行株為福氏鏈球菌、宋內(nèi)鏈球菌，過去20年內(nèi)，福氏鏈球菌的比例呈下降趨勢，而宋內(nèi)鏈球菌呈上升趨勢，在北京、上海、福建等經(jīng)濟較發(fā)達地區(qū)，主要流行株為宋內(nèi)鏈球菌，其余地區(qū)為福氏鏈球菌[18-19]。2019年的一項多中心研究結(jié)果表示，我國福氏鏈球菌對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率都為29%，但敏感率分別為16.2%和71%，對第三代頭孢的耐藥率為3.2%～35.5%，較同時期報道的亞洲、非洲和南美洲的平均耐藥率高；宋內(nèi)鏈球菌的耐藥性較低，對第三代頭孢菌素的耐藥率為4.5%～18.2%，沒有發(fā)現(xiàn)耐氟喹諾酮類的宋內(nèi)鏈球菌菌株，與其他地區(qū)研究結(jié)果相似[20]。有研究報告了一個多重耐藥的宋內(nèi)鏈球菌單系群（cefRaziR分離株），在我國6次暴發(fā)性水源性志賀菌疫情中都發(fā)現(xiàn)了該菌株，對頭孢曲松、阿奇霉素耐藥，對氟喹諾酮類藥物的敏感性也較低，甚至部分分離株還獲得了黏菌素抗性；除此之外，檢測的散發(fā)菌株中還有32.9%有cefRaziR分離株這一多重耐藥菌株[21]。

《方案（2023年版）》提出的常用抗菌藥物有氟喹諾酮類、磺胺類、頭孢菌素類，但我國目前大多數(shù)志賀菌都對磺胺類耐藥，所以除非藥敏試驗提示磺胺類敏感，否則應(yīng)該首先考慮氟喹諾酮類和頭孢菌素類[22]。而頭孢菌素類只能肌注或靜脈給藥才能發(fā)揮作用，因此臨床經(jīng)驗性治療可首選氟喹諾酮類。多個國際指南也推薦阿奇霉素為一線治療藥物（表1），但阿奇霉素有增加致命性心律失常的風(fēng)險，尤其有心血管危險因素人群，因此，對于可能發(fā)生心臟不良事件的人群，氟喹諾酮類藥物治療更可取[23]。

男男性行為者（men who have sex with men， MSM）中出現(xiàn)的廣泛耐藥菌株也不容忽視。對于MSM人群，無保護性行為、口肛接觸、多個性伴侶等行為會加劇細菌性痢疾等傳染病的流行和傳播，如果患者合并HIV感染，可能會由于免疫功能缺陷而導(dǎo)致慢性感染或復(fù)發(fā)，甚至再次感染同一血清型，導(dǎo)致病原體在MSM群體中再循環(huán)[24]。2009年，在英國MSM中暴發(fā)了一種特別的志賀菌血清型（3a型福式鏈球菌），甚至引起了跨地區(qū)的傳播擴散，通過MSM人群間的性傳播發(fā)生在既往細菌性痢疾風(fēng)險較低的地區(qū)[25]。

盡管該菌株在MSM人群中發(fā)現(xiàn)前就具有多重耐藥性，但MSM群體中流行的亞系又額外獲得了阿奇霉素耐藥性。繼該多重耐藥菌株之后，MSM人群中又相繼出現(xiàn)了不同類型的宋內(nèi)和福氏多重耐藥菌株，對環(huán)丙沙星、阿奇霉素等一線治療藥物耐藥[26]。

總體而言，抗菌藥物在細菌性痢疾治療中起到重要的作用，可以減輕癥狀、預(yù)防并發(fā)癥、控制傳播等，然而長期以來抗菌藥物的不規(guī)范使用導(dǎo)致我國志賀菌耐藥率居高不下，出現(xiàn)多種多重耐藥菌株，使得臨床抗菌藥物選擇受限。因此，合理、謹慎地使用抗菌藥物是至關(guān)重要的，在臨床實踐中，除了結(jié)合本地區(qū)流行株分布情況，也應(yīng)該關(guān)注流行病學(xué)史，考慮MSM性接觸傳播等非典型感染模式，選擇有效的抗菌藥物治療，同時國家也應(yīng)建立健全的抗菌藥物監(jiān)測和報告系統(tǒng)，及時掌握細菌耐藥性情況，并采取相應(yīng)的措施進行管理和干預(yù)。

2.3 中醫(yī)治療

《方案（2023年版）》還詳細闡述了中醫(yī)治療，中醫(yī)的觀點中，細菌性痢疾屬于濕毒蘊結(jié)的范疇，治療上的重點是清熱解毒、祛濕化瘀[27]。雖然中醫(yī)治療細菌性痢疾的理論基礎(chǔ)和相關(guān)經(jīng)驗存在，但目前缺乏充分的科學(xué)證據(jù)來支持中醫(yī)治療在控制和治療細菌性痢疾方面的有效性。

3 尚需關(guān)注的臨床問題和研究熱點

《方案（2023年版）》對細菌性痢疾的病原學(xué)、發(fā)病機制、診斷治療和預(yù)防等做了詳細闡述，指南提供的診斷治療意見具體明確，同時強調(diào)地區(qū)及個體差異，適用于不同級別的醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員，與我國現(xiàn)有醫(yī)療資源相匹配，可實施性強?，F(xiàn)對臨床中指南未涉及部分做一簡單概述。

3.1 志賀菌相關(guān)旅行者腹瀉

旅行者腹瀉（traveler's diarrhea， TD）指旅行行為相關(guān)的腹瀉性疾病，主要癥狀包括每天排便3次或3次以上，大便不成形，以水樣便為最常見形式，同時伴有腹痛、惡心及嘔吐等胃腸道癥狀，志賀菌屬是常見的病原體之一。近年來，旅游業(yè)的蓬勃發(fā)展，加速了全球性的人口流動。據(jù)統(tǒng)計，每年約有3000萬人是從發(fā)達國家前往發(fā)展中國家，其中約30%～50%的旅行者有過腹瀉的經(jīng)歷。我國在對外改革開放以來，人民的生活水平得到不斷改善和提高，國內(nèi)的旅游熱情空前高漲，旅行者腹瀉的發(fā)病率也逐年增加，因此醫(yī)務(wù)工作人員有必要了解這一類疾病特點與診療，做好人群的宣教工作，指導(dǎo)將要進入腹瀉高危地區(qū)的旅行者了解簡單電解質(zhì)液配制、藥物的選擇等。利福昔明被認為是預(yù)防的首選治療，可有效預(yù)防TD，且不產(chǎn)生不良反應(yīng)[28]。次水楊酸鉍可使TD的發(fā)病率降低60%以上，但由于所需的劑量不方便，通常不用作TD的預(yù)防[29]。此外，在臨床實踐中，應(yīng)特別注意這類人群的流行病學(xué)史，根據(jù)可能的流行株及藥敏結(jié)果選取抗菌藥物。

3.2 仍在研究中的志賀菌屬疫苗

目前還沒有針對志賀菌的許可疫苗，但對人類和動物的研究表明，通過接種疫苗進行保護是可能的。日益嚴重的抗菌藥物耐藥問題、細菌性痢疾造成的醫(yī)療和經(jīng)濟負擔(dān)都支持相關(guān)疫苗的開發(fā)，目前有多種臨床試驗階段的疫苗，其中大多數(shù)目前正在評估安全性和有效性，若出現(xiàn)可以臨床應(yīng)用的疫苗，中低收入國家的兒童、前往流行地區(qū)的旅行者和MSM都能從中受益[30]。

4 結(jié)論

細菌性痢疾是志賀菌屬引起的一種腸道傳染病。近年來隨著傳染病防控體系的健全完善，我國細菌性痢疾的發(fā)病率和死亡率大幅下降，但高于平均水平的耐藥率、多重耐藥菌株表明其仍是不容忽視的公共衛(wèi)生問題，除此而外，不同地區(qū)流行菌株的轉(zhuǎn)變趨勢、MSM等非典型感染模式也應(yīng)當引起重視。因此，抗菌藥物選擇應(yīng)以地區(qū)流行株分布情況和藥敏試驗結(jié)果為導(dǎo)向，抵御細菌耐藥的產(chǎn)生，同時我國應(yīng)健全完善立足國家層面志賀菌流行情況和耐藥監(jiān)測網(wǎng)，并加強耐藥機制、快速診斷方法、治療預(yù)防新方法的研究，為制定基于高質(zhì)量循證證據(jù)的國家特色指南或?qū)＜夜沧R提供基礎(chǔ)，促進醫(yī)療質(zhì)量與醫(yī)療安全。

參 考 文 獻

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