【摘要】 中藥提取物可以通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)鐵死亡，為腫瘤治療提供新的策略。鐵死亡是一種鐵依賴(lài)性的細(xì)胞死亡形式，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療及耐藥性密切相關(guān)。中藥提取物在腫瘤治療中的策略已引起廣泛關(guān)注，中藥提取物通過(guò)調(diào)節(jié)鐵代謝、影響脂質(zhì)代謝、發(fā)揮抗氧化作用和干預(yù)鐵死亡信號(hào)通路等方式，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡并增強(qiáng)對(duì)現(xiàn)有治療方法的敏感性。此外，其潛在的低毒性、多樣化的藥理活性使其成為提高化療敏感性和克服化療耐藥性的重要補(bǔ)充。因此，本文回顧了鐵死亡的機(jī)制及中藥提取物在胃腸道惡性腫瘤中治療的最新進(jìn)展，探討中藥提取物通過(guò)鐵死亡與胃腸道惡性腫瘤耐藥的關(guān)系及進(jìn)一步討論其潛在的價(jià)值，從而為臨床上腫瘤耐藥性治療提供新的研究思路。

【關(guān)鍵詞】 中藥提取物 鐵死亡 腫瘤治療 耐藥性

Research Progress of Traditional Chinese Medicine Extracts in the Treatment and Drug Resistance of Gastrointestinal Malignant Tumors Through Ferroptosis/LUO Jinghuang， WANG Xiaotong， HUANG Haige. //Medical Innovation of China， 2024， 21（35）： -164

[Abstract] Traditional Chinese medicine can regulate ferroptosis through various mechanisms and provide a new strategy for tumor treatment. Ferroptosis is a form of iron-dependent cell death， which is closely related to the occurrence， development， treatment and drug resistance of tumors. The strategies of traditional Chinese medicine extracts in tumor therapy have attracted wide attention. By regulating iron metabolism， affecting lipid metabolism， playing an antioxidant role and interfering with ferroptosis signaling pathway， traditional Chinese medicine extracts can promote tumor cell death and enhance sensitivity to existing therapies. In addition， its potential low toxicity and diverse pharmacological activities make it an important supplement to improve chemotherapy sensitivity and overcome chemotherapy resistance. Therefore， this paper reviews the mechanism of ferroptosis and the latest progress of traditional Chinese medicine extracts in the treatment of gastrointestinal malignancies， discusses the relationship between traditional Chinese medicine extracts and drug resistance of gastrointestinal malignancies through ferroptosis and further discussed its potential value， so as to provide a new research idea for the clinical treatment of tumor resistance.

[Key words] Traditional Chinese medicine Ferroptosis Cancer treatment Drug resistance

First-author's address： Youjiang Medical University for Nationalities Graduate School， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.35.036

胃腸道惡性腫瘤是一種全球性常見(jiàn)的腫瘤，其中包括胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌、肝癌、胰腺癌等，其主要特點(diǎn)表現(xiàn)為診斷晚期、死亡率高，且絕大多數(shù)預(yù)后不良[1]。據(jù)最新的研究報(bào)道，在中國(guó)人群中，胃癌、結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的前五位。據(jù)大數(shù)據(jù)顯示，全球人類(lèi)直腸癌和胃癌的發(fā)病率及病死率與我國(guó)情況相似[2-5]。目前，總結(jié)近年來(lái)我國(guó)對(duì)于胃腸道惡性腫瘤的治療手段，其涉及手術(shù)、放療、化療、免疫和靶向療法等，但其改善不良結(jié)局方面效果有限，且預(yù)后欠佳。此外，手術(shù)切除是胃腸道腫瘤的主要治療措施，但是發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)的手術(shù)效果不理想[6-7]。近幾十年來(lái)，綜合治療在胃腸道惡性腫瘤中逐漸普及，化療免疫組合治療和新輔助治療更是在晚期胃腸道惡性腫瘤占據(jù)重要地位，但目前綜合治療過(guò)程中耐藥的出現(xiàn)使得患者治療無(wú)效，并且進(jìn)一步發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，使得患者生活質(zhì)量下降，生存期縮短[8]。目前研究發(fā)現(xiàn)腫瘤耐藥的發(fā)生涉及多種機(jī)制，比如影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體系、DNA損傷修復(fù)、逃脫細(xì)胞死亡等，但是這些機(jī)制的揭示仍然不能有效地解決臨床耐藥問(wèn)題。鐵死亡作為一種新型程序性細(xì)胞死亡途徑，參與胃腸道惡性腫瘤在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。有研究指出，誘導(dǎo)鐵死亡使癌細(xì)胞內(nèi)發(fā)生鐵積累和氧化反應(yīng)能夠改善惡性腫瘤的耐藥性，這為胃腸道惡性腫瘤耐藥的治療帶來(lái)新的機(jī)遇[9-10]。越來(lái)越多的研究表明，中藥及其提取物在治療上具有許多天然優(yōu)勢(shì)，其中包括多成分、多通路、多靶點(diǎn)、低毒、增效等，在腫瘤治療及逆轉(zhuǎn)耐藥性的治療中日漸凸顯其重要地位[11]。故而，本文從鐵死亡的機(jī)制出發(fā)，總結(jié)中藥提取物在胃腸道惡性腫瘤中治療的最新進(jìn)展，研究探討中藥提取物通過(guò)鐵死亡與胃腸道惡性腫瘤耐藥的關(guān)系及進(jìn)一步討論其潛在的價(jià)值，探索出一條在腫瘤治療及克服耐藥性方面新的思路。

1 中藥提取物與鐵死亡的關(guān)系

1.1 鐵死亡的概述

鐵死亡是一種新型的細(xì)胞死亡方式，與細(xì)胞內(nèi)鐵離子累積和過(guò)氧化脂質(zhì)的氧化損傷密切相關(guān)，與以往的壞死、凋亡等細(xì)胞死亡方式有所區(qū)別[12]。其特征表現(xiàn)為鐵依賴(lài)性氧化損傷、脂質(zhì)過(guò)氧化和活性氧積累[13]。隨著醫(yī)療的發(fā)展，在胃腸道惡性腫瘤治療中，鐵死亡機(jī)制被認(rèn)為具有重要的應(yīng)用潛力和前景。主要有3個(gè)方面：即脂質(zhì)過(guò)氧化、鐵代謝和細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）的缺乏。鐵死亡在腫瘤治療中的潛在應(yīng)用主要基于其與傳統(tǒng)的治療方式（如化療、放療）的不同反應(yīng)。在中醫(yī)藥領(lǐng)域的大量研究中得出，鐵死亡作為一種新的細(xì)胞死亡途徑，被廣泛關(guān)注，中藥單體及提取物在腫瘤的鐵死亡及機(jī)制研究中發(fā)揮著極其重要的作用[14]。相關(guān)研究指出，鐵死亡的發(fā)生可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)治療方式的敏感性，這為開(kāi)發(fā)新型的抗腫瘤治療策略提供了新的思路[15]。綜上所述，通過(guò)中藥干預(yù)鐵死亡途徑，可以為提高治療效果及克服腫瘤耐藥性提供新的策略和方法。

1.2 中藥提取物對(duì)胃腸道惡性腫瘤細(xì)胞鐵死亡的影響

中藥提取物作為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，其在腫瘤治療中的作用逐漸受到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的重視。其中，中藥提取物通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡途徑，為胃腸道惡性腫瘤的治療開(kāi)辟一條嶄新的研究策略。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道，石見(jiàn)穿可通過(guò)促進(jìn)Fe2+堆積和降低過(guò)氧化水平發(fā)揮誘導(dǎo)食管癌鐵死亡發(fā)生的作用，且可能與NCOA4、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）有關(guān)[16]。王佩等[17]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA（TⅡA）對(duì)胃癌細(xì)胞具有良好的抗癌作用，其通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡作為一種途徑發(fā)揮作用。該研究通過(guò)與TP53抑制劑聯(lián)合處理胃癌細(xì)胞，證實(shí)了TP53是TⅡA在此過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，能夠調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的鐵死亡。最近在胃腸安方含藥血清的研究中發(fā)現(xiàn)，其通過(guò)促進(jìn)胃癌中的脂質(zhì)過(guò)氧化促進(jìn)MKN-45細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[18]。這一研究發(fā)現(xiàn)為推動(dòng)中藥在胃腸道惡性腫瘤治療中的應(yīng)用可能性。通過(guò)楊明月等[19]的研究，發(fā)現(xiàn)仙鶴草素是通過(guò)調(diào)控PI3K-Akt-核轉(zhuǎn)錄因子紅系2

相關(guān)因子2（Nrf2）信號(hào)通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞鐵死亡，這為胃癌的中藥小分子抑制劑研發(fā)提供了依據(jù)。另外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)葫蘆巴堿通過(guò)下調(diào)Nrf2/溶質(zhì)載體家族7成員11（SLCA711）/GPX4信號(hào)通路促進(jìn)鐵死亡，為其治療食管癌提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)[20]。同樣，相關(guān)研究通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血根堿（SAN）結(jié)直腸癌細(xì)胞中，其引起的鐵死亡可以通過(guò)鐵死亡抑制劑Fer-1部分逆轉(zhuǎn)，進(jìn)一步驗(yàn)證SAN通過(guò)鐵死亡途徑在抗腫瘤治療中發(fā)揮重要作用[21]。綜上所述，中藥提取物在調(diào)節(jié)胃腸道惡性腫瘤細(xì)胞鐵死亡中的作用機(jī)制主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：（1）調(diào)節(jié)鐵代謝，中藥提取物可通過(guò)影響鐵的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，減少鐵的可用性，從而抑制鐵死亡的發(fā)生。（2）影響脂質(zhì)代謝，中藥提取物能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生和積累，影響鐵死亡的關(guān)鍵過(guò)程。（3）干預(yù)鐵死亡的信號(hào)通路，中藥提取物可直接或間接作用于鐵死亡的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，包括但不限于PI3K/Akt/mTOR、Nrf2/SLCA711/GPX4等信號(hào)通路。此外，中藥提取物通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡途徑，不僅能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡，還可能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)現(xiàn)有治療方法的敏感性，從而提高治療效果，減少耐藥性的發(fā)生?？偠灾?，中藥提取物通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡途徑，為腫瘤治療提供了新的策略和研究方向。未來(lái)的研究需要深入探討中藥提取物的具體作用機(jī)制，以及如何優(yōu)化其在臨床治療中的應(yīng)用，以期為腫瘤患者提供更為安全有效的治療選擇。同時(shí)，鐵死亡的深入研究有望為中藥提取物的科學(xué)研究和臨床應(yīng)用提供新的理論基礎(chǔ)。

2 中藥提取物通過(guò)鐵死亡途徑的腫瘤治療策略

中藥提取物的應(yīng)用前景廣闊，其主要優(yōu)勢(shì)在于能夠通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑的調(diào)控作用，通過(guò)提高胃腸道惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，同時(shí)減少化療藥物的副作用及減少對(duì)正常細(xì)胞的毒性。此外，中藥提取物還能通過(guò)調(diào)節(jié)鐵代謝、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物的生成等途徑，逆轉(zhuǎn)腫瘤化療藥物的耐藥性。鐵死亡在腫瘤細(xì)胞增殖抑制的作用不僅為腫瘤治療提供了新的靶點(diǎn)，也為中藥在腫瘤治療中的應(yīng)用提供了新視角。綜上所述，鐵死亡與腫瘤細(xì)胞增殖抑制的關(guān)系在理解腫瘤生物學(xué)行為和制定治療策略中具有重要意義。中藥提取物通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡途徑抑制腫瘤細(xì)胞增殖的研究，為中醫(yī)藥在腫瘤治療中的應(yīng)用和發(fā)展提供了新的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.1 中藥提取物通過(guò)鐵死亡途徑在腫瘤治療中的作用機(jī)制

中藥提取物通過(guò)鐵死亡途徑發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：首先，中藥提取物可以通過(guò)調(diào)節(jié)鐵代謝來(lái)影響鐵死亡的發(fā)生。由于鐵死亡的發(fā)生與細(xì)胞內(nèi)鐵代謝水平密切相關(guān)，中藥提取物中的某些成分可以直接或間接調(diào)節(jié)鐵的內(nèi)環(huán)境平衡，從而影響鐵死亡的發(fā)生。其次，中藥提取物中的某些活性物質(zhì)可以通過(guò)干預(yù)脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生和積累來(lái)發(fā)揮作用。中藥提取物與傳統(tǒng)化療藥物的聯(lián)合使用在腫瘤治療中的策略已引起廣泛關(guān)注。中藥提取物具有較低的毒性、多樣化的藥理活性及對(duì)多種腫瘤的潛在療效的特點(diǎn)。鐵死亡作為一種鐵依賴(lài)性的細(xì)胞死亡形式，在多種腫瘤細(xì)胞的治療中發(fā)揮作用。中藥提取物通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡相關(guān)的信號(hào)通路，有潛力改善化療藥物的療效。例如，Wang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，紅參多糖通過(guò)下調(diào)水通道蛋白（AQP3）表達(dá)抑制PI3K/Akt信號(hào)活性，促進(jìn)胃癌AGS細(xì)胞死亡，降低增殖和活力，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。紅參多糖作為胃癌治療中考慮的藥物顯示出巨大的前景。此外，中藥提取物還可能通過(guò)影響鐵死亡的負(fù)調(diào)控因子，如提高抗氧化酶的活性，減少細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗性，從而增強(qiáng)化療藥物的敏感性。鄭梓瑩等[23]通過(guò)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)華蟾素能通過(guò)降低調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）的小泛素樣修飾相關(guān)蛋白（SUMO）化修飾來(lái)減少胃癌細(xì)胞的活力和侵襲性，并能誘導(dǎo)這些細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。同樣，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，華蟾素能減少腫瘤的生長(zhǎng)并降低腫瘤組織中的脂質(zhì)活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平，進(jìn)一步證明了華蟾素誘導(dǎo)鐵死亡的作用，該研究為中藥提取物提供了一種新的通過(guò)鐵死亡途徑治療胃癌的潛在策略。研究表明，中藥如黃芩、葛根、黃芪等含有的活性成分能夠通過(guò)調(diào)節(jié)鐵代謝來(lái)促進(jìn)鐵死亡。例如，黃芩苷能夠通過(guò)增加鐵死亡的激活標(biāo)志物4-羥基壬烯酸（4-HNE）的生成來(lái)增強(qiáng)鐵死亡，從而提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[24]。此外，中藥復(fù)方的研究也在探索通過(guò)多靶點(diǎn)作用來(lái)增強(qiáng)化療藥物的療效，例如腦泰方通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡相關(guān)因子的表達(dá)，從而提高化療藥物的療效[25]。聯(lián)合使用中藥提取物和化療藥物的策略，不僅可以提高化療的效果，還減少了化療的副作用，據(jù)報(bào)道，甘草次酸可通過(guò)激活Nrf2、SLC7A11、血紅素氧合酶（HO-1）、GPX4的表達(dá)來(lái)抑制鐵死亡，有效緩解舒尼替尼所致的肝損傷，其作用機(jī)制可能與抑制鐵死亡有關(guān)[26]。然而，中藥提取物的具體作用機(jī)制、最佳用量及如何最大限度地增強(qiáng)化療藥物的療效仍需要深入研究。未來(lái)的研究應(yīng)當(dāng)關(guān)注中藥提取物對(duì)鐵死亡調(diào)節(jié)的具體分子機(jī)制，以及如何優(yōu)化聯(lián)合治療方案以提高治療效率和患者的生活質(zhì)量。綜上所述，中藥提取物通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡途徑與傳統(tǒng)化療藥物的聯(lián)合治療，為腫瘤治療提供了新的視角和策略，有望成為改善化療耐藥性和提高治療效果的有效途徑。

2.2 中藥提取物增強(qiáng)化療藥物的療效

中藥提取物的應(yīng)用不僅展現(xiàn)了其在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的深厚底蘊(yùn)，而且也為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提供了新的視角和治療策略。特別是在增強(qiáng)化療藥物療效方面，近年來(lái)的研究表明，中藥提取物能夠通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡途徑，增強(qiáng)化療藥物的療效，對(duì)抗腫瘤的生長(zhǎng)[27]。中藥提取物通過(guò)多種途徑影響鐵死亡的發(fā)生。某些中藥提取物可以通過(guò)提升鐵死亡的誘導(dǎo)劑（如某些化療藥物）的效果來(lái)增強(qiáng)化療的療效，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，紫草素與吉西他濱聯(lián)合使用是一種很有前途的化學(xué)增敏植物化學(xué)劑[28]。這可能是通過(guò)提高鐵死亡的敏感性或減少鐵死亡的抑制因子來(lái)實(shí)現(xiàn)的[29]。這種機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為中藥提取物的應(yīng)用提供了新的理論依據(jù)。此外，中藥提取物還可能通過(guò)改善腫瘤微環(huán)境，如調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，來(lái)增強(qiáng)化療藥物的療效。最新研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物能在低劑量時(shí)調(diào)控免疫細(xì)胞表型及功能來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用[30]。總之，中藥提取物通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡途徑增強(qiáng)化療藥物的療效，為腫瘤治療提供了新的視角。這不僅體現(xiàn)了中藥在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的價(jià)值，也展現(xiàn)了其在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用潛力，為未來(lái)的研究方向提供了新的思路。

2.3 中藥提取物減少化療藥物的副作用

中藥提取物通過(guò)鐵死亡途徑是腫瘤治療研究中的一個(gè)重要方向，即減少化療藥物副作用方面的作用[31]?；熕幬镫m然對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接的殺傷作用，但其副作用對(duì)患者的生活質(zhì)量影響巨大，包括但不限于惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少、神經(jīng)系統(tǒng)副作用等。中藥提取物因其相對(duì)較低的副作用和廣泛的藥理活性，成為一個(gè)有前景的輔助治療選項(xiàng)。郭大闖等[32]研究發(fā)現(xiàn)，白楊素能通過(guò)抑制鐵死亡的方式減輕腦出血（ICH）后的神經(jīng)損傷。通過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蘆薈素能夠通過(guò) Nrf2/GPX4軸降低了細(xì)胞內(nèi)鐵死亡的標(biāo)志物Fe2+的含量和GPX4的蛋白表達(dá)抑制氧化應(yīng)激和鐵死亡來(lái)減輕大鼠心肌細(xì)胞的缺氧損傷[33]?？傊兴幪崛∥锿ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡途徑，可能對(duì)減少化療藥物的副作用具有重要意義。一方面，中藥提取物可以通過(guò)調(diào)節(jié)鐵代謝，減少鐵離子的細(xì)胞內(nèi)累積，從而減少鐵依賴(lài)性活性氧的產(chǎn)生，這有助于減少鐵死亡的發(fā)生。另一方面，中藥提取物中的活性成分能夠影響與鐵死亡相關(guān)的信號(hào)通路，如調(diào)節(jié)脂質(zhì)活性氧的生成、抑制GPX4的活性等，進(jìn)而減少鐵死亡的程度。此外，中藥提取物通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，可能對(duì)化療藥物的副作用具有一定的保護(hù)作用。張夢(mèng)琪[34]研究報(bào)道，青蒿素可以通過(guò)誘導(dǎo)T細(xì)胞淋巴瘤鐵死亡，提高抗程序性細(xì)胞死亡-配體1

（PD-L1）免疫治療的效果。某些中藥提取物能夠增強(qiáng)患者的免疫功能，提高機(jī)體的整體抗疲勞能力和自愈能力，有助于患者更好地承受化療的壓力。盡管中藥提取物在通過(guò)鐵死亡途徑減少化療藥物副作用方面具有潛在價(jià)值，但目前的研究仍然處于初級(jí)階段。未來(lái)的工作需要深入探索中藥提取物的具體作用機(jī)制，包括其在分子水平上如何調(diào)節(jié)鐵死亡途徑，以及如何優(yōu)化其與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用方案，以期最大化治療效果的同時(shí)減輕患者的副作用。

3 中藥提取物在腫瘤耐藥性治療中的應(yīng)用

胃腸道惡性腫瘤治療的發(fā)展需求新的策略來(lái)提高療效并克服腫瘤細(xì)胞的耐藥性。中藥提取物因其具有多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)，在誘導(dǎo)鐵死亡方面展現(xiàn)了潛在的治療價(jià)值。研究表明，青蒿素類(lèi)衍生物等中藥提取物能夠通過(guò)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性來(lái)提高化療藥物等傳統(tǒng)治療方法的效果[35]。此外，中藥提取物還可通過(guò)減少腫瘤細(xì)胞對(duì)治療的抵抗性來(lái)減少耐藥性的發(fā)展，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿與索拉非尼聯(lián)合應(yīng)用，能夠通過(guò)抑制Notch1信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞EMT表型，改善索拉非尼耐藥性[36]。這對(duì)于提高治療成功率、縮短治療周期、減少治療相關(guān)副作用等具有重要意義。然而，中藥提取物通過(guò)鐵死亡途徑在腫瘤治療及耐藥性研究中仍面臨一些挑戰(zhàn)。

3.1 中藥提取物對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥性的影響

中藥提取物通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡在腫瘤治療中顯示出獨(dú)特的作用，尤其是在克服腫瘤的耐藥性方面表現(xiàn)出潛在價(jià)值。中藥中的多個(gè)活性分子能夠與鐵死亡的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)相互作用，影響鐵死亡的發(fā)生發(fā)展。鐵死亡的核心事件是鐵代謝異常導(dǎo)致的脂質(zhì)過(guò)氧化物的過(guò)量積累。中藥提取物中的活性物質(zhì)，如黃芩苷、葛根素、黃芪多糖等，能夠直接或間接調(diào)節(jié)鐵死亡的發(fā)生[24，37]。例如，黃芩苷能夠通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)鐵的積累，降低鐵死亡的發(fā)生。葛根素則通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡的調(diào)控因子，如提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性，減少活性氧（ROS）的產(chǎn)生，從而抑制鐵死亡[38]。在腫瘤治療中，中藥提取物通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡來(lái)提高治療的敏感性。例如，高薇等[39]發(fā)現(xiàn)鴉膽子苦醇可能通過(guò)抑制Nrf2/HO-1通路，使細(xì)胞內(nèi)ROS、細(xì)胞內(nèi)鐵含量增多及LPO水平升高，從而誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡抑制胃癌細(xì)胞HGC-27的增殖?？傊?，中藥資源的深入探索和利用，有望為胃腸道惡性腫瘤耐藥性治療提供新的策略。

3.2 中藥提取物通過(guò)鐵死亡逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性

中藥提取物通過(guò)鐵死亡途徑對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥性的影響是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及多個(gè)分子靶點(diǎn)和信號(hào)通路。研究表明，中藥提取物能夠通過(guò)促進(jìn)鐵死亡，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，甚至逆轉(zhuǎn)由鐵死亡途徑被抑制而導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞耐藥性[40]。多藥耐藥（MDR）是指腫瘤細(xì)胞對(duì)于多種結(jié)構(gòu)不同的抗腫瘤藥物產(chǎn)生的耐藥性。中藥提取物通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡在多藥耐藥中的影響逐漸成為研究的熱點(diǎn)。中藥提取物對(duì)鐵死亡的調(diào)節(jié)作用，能夠影響腫瘤細(xì)胞對(duì)多種治療藥物的敏感性，并有可能逆轉(zhuǎn)耐藥性。例如，某些中藥成分如紫草素、青蒿素及其衍生物等，已被發(fā)現(xiàn)可以激活鐵死亡通路，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，紫草素作為一種中藥提取物，在聯(lián)合不同化療藥物（如阿霉素、吉非替尼、奧沙利鉑、紫杉醇等）時(shí)，可以逆轉(zhuǎn)腫瘤的耐藥性，提高化療藥物的療效。具體機(jī)制包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制EMT、增加ROS水平等。此外，據(jù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，紫草素作為一種中藥提取物，紫草素聯(lián)合化療藥物可以通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路的機(jī)制降低腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，其具有逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的潛力，為臨床克服腫瘤治療耐藥性提供了新的研究思路和可能的治療策略[11]。有相關(guān)研究證實(shí)，青蒿素可能通過(guò)Nrf2和GPX4蛋白表達(dá)水平的降低來(lái)促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，從而逆轉(zhuǎn)該細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶的耐藥性[41]。這表明中藥提取物通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡可能成為克服多藥耐藥的有效策略。總而言之，在逆轉(zhuǎn)多藥耐藥方面，中藥提取物通過(guò)調(diào)控鐵死亡的具體機(jī)制包括：（1）提高鐵死亡敏感性，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)治療藥物的敏感性；（2）減少鐵死亡抑制因子的表達(dá)，增強(qiáng)鐵死亡相關(guān)蛋白的活性；（3）改善鐵代謝和脂質(zhì)代謝，優(yōu)化鐵死亡的觸發(fā)條件。綜上所述，中藥提取物通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡在多藥耐藥的影響是一個(gè)有希望的研究方向。通過(guò)深入研究中藥提取物的作用機(jī)制，不僅可以為腫瘤治療提供新的策略，也為克服多藥耐藥問(wèn)題提供了新的思路。

4 結(jié)論

中藥提取物作為一種潛在的非西方醫(yī)藥治療手段，其在腫瘤治療中的應(yīng)用受到了廣泛關(guān)注。鐵死亡為一種鐵依賴(lài)性的細(xì)胞死亡方式，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療反應(yīng)有關(guān)。中藥提取物通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡途徑，展現(xiàn)出對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制、死亡誘導(dǎo)等多重生物學(xué)效應(yīng)，為克服傳統(tǒng)化療藥物的耐藥性提供了新的策略。綜上所述，中藥提取物通過(guò)鐵死亡途徑在腫瘤治療及耐藥性研究中具有重要的應(yīng)用潛力。未來(lái)的研究需要深入探索中藥提取物中具體的活性成分及其作用機(jī)制，以及這些成分通過(guò)鐵死亡途徑在腫瘤治療中的應(yīng)用前景，從而為腫瘤患者提供更安全、有效的治療選擇。

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（收稿日期：2024-10-11） （本文編輯：馬嬌）