[摘要]"膿毒癥急性腎損傷（septic"acute"kidney"injury，SAKI）是重癥監(jiān)護(hù)病房的常見危重癥疾病，其預(yù)后比單純膿毒癥或急性腎損傷患者均差。目前尚無(wú)針對(duì)性的臨床、影像學(xué)或生化指標(biāo)可用于直接診斷SAKI。因此早期診斷并及時(shí)采取必要的治療措施對(duì)SAKI患者的預(yù)后至關(guān)重要。腦啡肽原119-159（proenkephalin"A"119-159，penKid）是腦啡肽家族中的一員，研究發(fā)現(xiàn)其在SAKI患者中水平升高，且與預(yù)后有關(guān)。本文就penKid的生理及penKid與SAKI的關(guān)系展開綜述，并進(jìn)一步闡述其在臨床中的應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]"膿毒癥；急性腎損傷；腦啡肽原119-159；生物標(biāo)志物

[中圖分類號(hào)]"R692""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.025

膿毒癥患者的常見并發(fā)癥之一是急性腎損傷（acute"kidney"injury，AKI），發(fā)生率可達(dá)19%～51%，稱為膿毒癥急性腎損傷（septic"acute"kidney"injury，SAKI）[1]。SAKI無(wú)明確的診斷指標(biāo)，病情進(jìn)展迅速、死亡率高，在臨床上的診療效果并不樂觀。腦啡肽原119-159（proenkephalin"A"119-159，penKid）是一種相對(duì)穩(wěn)定的前腦啡肽裂解片段，在危重癥患者發(fā)生腎功能損傷時(shí)升高。本文對(duì)penKid在SAKI中的診斷、預(yù)后、臨床應(yīng)用等進(jìn)行綜述。

1""SAKI

1.1""SAKI概述

根據(jù)《膿毒癥和感染性休克第三次國(guó)際共識(shí)》[2]定義，膿毒癥為因宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙[2]。AKI根據(jù)《改善全球腎臟病預(yù)后組織2020共識(shí)》被定義為7d內(nèi)血清肌酐水平升高≥50%，或2d內(nèi)血清肌酐升高≥0.3mg/dl，或至少6h內(nèi)尿量減少[3]。SAKI是指在膿毒癥診斷后7d內(nèi)發(fā)生的AKI，該定義由2023年急性疾病和質(zhì)量倡議小組提出[4]。SAKI又分為早期SAKI和晚期SAKI。早期SAKI指膿毒癥診斷后48h內(nèi)發(fā)生AKI，晚期SAKI指在膿毒癥發(fā)生后48h至7d內(nèi)發(fā)生AKI[4]。與單純膿毒癥或AKI相比，SAKI患者的住院時(shí)間更長(zhǎng)、并發(fā)癥更嚴(yán)重、死亡率更高[5-6]。

1.2""SAKI的診斷

SAKI的診斷包括患者病史、臨床查體、實(shí)驗(yàn)室檢查（血清肌酐、尿量、血培養(yǎng)）等。通常情況下，鑒別AKI的病因需結(jié)合臨床判斷、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查，甚至還需腎活檢[4，"7]。適當(dāng)補(bǔ)液、避免使用腎毒性物質(zhì)和使用血管加壓藥物維持平均動(dòng)脈壓等干預(yù)措施可使SAKI好轉(zhuǎn)[4]。此外，及時(shí)開始腎臟替代療法也至關(guān)重要。

2""penKid

2.1""penKid的生理

腦啡肽于1975年由Kosterlitz和Hughes首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道，是與嗎啡受體相互作用而生成的內(nèi)源性阿片肽[8]。腦啡肽分泌廣泛，作用于局部表達(dá)的阿片受體，特別是δ阿片受體，其與δ阿片受體結(jié)合后可刺激尿鈉和利尿。腦啡肽廣泛表達(dá)于腎臟、心臟、骨骼肌和肺等多個(gè)臟器組織中，參與痛覺調(diào)節(jié)、細(xì)胞生長(zhǎng)、免疫功能和炎癥等生理過程[9-11]。然而腦啡肽半衰期短，具有不穩(wěn)定性，不利于研究。penKid是一種含41個(gè)氨基酸的肽，是腦啡肽A的前體肽裂解的副產(chǎn)物片段。除penKid外，該前體分子的裂解還產(chǎn)生其他幾種具有生物活性的腦啡肽，如亮氨酸腦啡肽、蛋氨酸腦啡肽[12-14]。因?yàn)閜enKid在血漿中可至少穩(wěn)定48h且是自由循環(huán)的，水平不受年齡或性別的干擾，所以檢測(cè)具有準(zhǔn)確性，近年來其被作為穩(wěn)定可靠的腦啡肽替代標(biāo)志物應(yīng)用于多項(xiàng)研究[13]。相關(guān)研究表明，penKid水平與嚴(yán)重?zé)齻⑸窠?jīng)功能障礙、心力衰竭、心臟手術(shù)后患者的預(yù)后有關(guān)[15-19]。

2.2""penKid對(duì)早期診斷SAKI的價(jià)值

目前臨床對(duì)SAKI的診斷仍具有落后性，因此研究者開始探討相關(guān)生物標(biāo)志物用于SAKI患者以方便早期進(jìn)行干預(yù)，如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂鈣蛋白（neutrophil"gelatinase-associated"lipocalin，NGAL）、金屬蛋白酶-2和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7的組織抑制劑、生物活性腎上腺髓質(zhì)素和penKid。一項(xiàng)包括929例AKI患者的Meta分析顯示，penKid對(duì)AKI的早期診斷具有較高敏感度（69%）和特異性（76%），受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）顯示合并診斷準(zhǔn)確率為77%，penKid的截?cái)嘀禐?7.3pmol/L"[20]。另有研究顯示在SAKI患者中penKid具有一定的早期診斷價(jià)值[20]。在一項(xiàng)對(duì)膿毒癥患者的初步研究中發(fā)現(xiàn)血漿penKid濃度與成人膿毒癥患者的腎小球?yàn)V過率密切相關(guān)，penKid可反映危重患者非穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下的腎功能，對(duì)SAKI的早期發(fā)現(xiàn)具有一定的臨床意義[21]。在另一項(xiàng)以入住重癥監(jiān)護(hù)病房的膿毒癥患者為對(duì)象的前瞻性研究中，SAKI患者的penKid血漿濃度與未發(fā)生AKI的膿毒癥患者之間存在顯著差異。曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）為0.884，此時(shí)penKid的截?cái)嘀禐?6.97pmol/L，敏感度為60.87%，特異性為100%[22]。研究表明penKid對(duì)48h內(nèi)出現(xiàn)發(fā)生的SAKI（即早期SAKI）也有預(yù)測(cè)價(jià)值[23]。由此可見，penKid對(duì)SAKI的早期診斷具有較高的參考意義；相比其他生物標(biāo)志物，penKid在SAKI發(fā)生的預(yù)測(cè)研究中表現(xiàn)出優(yōu)越性。Kim等[24]研究發(fā)現(xiàn)penKid預(yù)測(cè)SAKI和腎臟替代治療優(yōu)于NGAL；該研究對(duì)167例患者的SAKI診斷進(jìn)行ROC比較，發(fā)現(xiàn)penKid的判別能力（AUC=0.725）高于NGAL（AUC=0.675）[24]。Gayat等[25]研究發(fā)現(xiàn)，重癥監(jiān)護(hù)病房患者入科時(shí)penKid水平與AKI發(fā)生的相關(guān)性高于金屬蛋白酶-2和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7的組織抑制劑（ROC：0.908"vs."0.668）。綜上，penKid有望成為準(zhǔn)確預(yù)測(cè)SAKI發(fā)生的生物標(biāo)志物，為早期診斷提供參考價(jià)值。

2.3""penKid對(duì)SAKI預(yù)后的價(jià)值

penKid對(duì)SAKI患者的預(yù)后判斷具有一定價(jià)值。Rosenqvist等[23]對(duì)急診科患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)penKid水平與SAKI患者的28d全因死亡率有關(guān)，經(jīng)年齡、性別調(diào)整后仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。Kim等[26]和Frigyesi等[27]通過觀察性研究得出相似結(jié)果且發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者penKid與腎功能降低有關(guān)，penKid濃度越高患者30d死亡率越高，預(yù)后越差。另一項(xiàng)對(duì)兩個(gè)大型重癥監(jiān)護(hù)病房患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)penKid與28d死亡率相關(guān)，penKid低表達(dá)患者的死亡率、腎臟替代治療的需求略低于penKid升高的患者，說明penKid水平與SAKI患者的預(yù)后相關(guān)[28]。Verras等[29]研究發(fā)現(xiàn)penKid水平與膿毒癥的嚴(yán)重程度相關(guān)，與膿毒癥患者比較，膿毒癥休克患者的penKid水平明顯升高；penKid水平也與代謝、腎臟及炎癥標(biāo)志物相關(guān)，logpenKid是院內(nèi)死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[29]。然而在一項(xiàng)關(guān)于30d死亡率的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)生物活性腎上腺髓質(zhì)素的預(yù)測(cè)能力優(yōu)于penKid[30]。這說明與其他生物標(biāo)志物比較，penKid的預(yù)后能力較弱，但不可否認(rèn)的是，penKid對(duì)SAKI患者的病情嚴(yán)重程度、死亡率有預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.4""penKid與SAKI的相關(guān)機(jī)制

目前，關(guān)于SAKI的發(fā)病機(jī)制仍存在爭(zhēng)議。多種病理生理機(jī)制可能同時(shí)導(dǎo)致SAKI，包括全身和腎臟炎癥、補(bǔ)體激活、腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)失調(diào)、線粒體功能障礙、代謝重編程、微循環(huán)功能障礙和大循環(huán)異常[4]。其中免疫炎癥相關(guān)機(jī)制是SAKI防治的熱點(diǎn)。在膿毒癥過程中，人體對(duì)病原微生物感染的反應(yīng)是過度炎癥。在內(nèi)毒素或內(nèi)毒素樣物質(zhì)的作用下，嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞在復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)中反應(yīng)，釋放出大量?jī)?nèi)源性炎癥介質(zhì)（如細(xì)胞因子、趨化因子、氧自由基、急性期反應(yīng)物質(zhì)、血管活性物質(zhì)、血纖溶物），導(dǎo)致炎癥反應(yīng)逐步放大并無(wú)法控制。大批炎癥介質(zhì)和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低，腎小管上皮細(xì)胞和腎血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，腎髓質(zhì)內(nèi)血液重新分布等一系列病理改變，最終導(dǎo)致SAKI的發(fā)生[31-33]。penKid參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)。penKid水平升高導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子增加，同時(shí)伴有B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的顯著增殖及巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的激活增強(qiáng)。最終導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的過度激活和過度失調(diào)[11，"34]；這兩者可能源于共同的細(xì)胞機(jī)制（如炎癥）觸發(fā)AKI和penKid釋放到血液中[11，"35]。

2.5""penKid的臨床意義

與單純AKI患者相比，SAKI患者的預(yù)后更差，住院死亡率更高，長(zhǎng)期發(fā)病率更高[5-6]。膿毒癥患者可因嚴(yán)重感染致體液丟失或因靜脈輸液過多致血液稀釋，在發(fā)生AKI后的24～48h血清肌酐水平不升高，這不利于SAKI患者的早期診斷。在這種情況下，患者可能已發(fā)生腎功能損害而血清肌酐并未升高。因此，臨床中應(yīng)提高對(duì)SAKI患者的關(guān)注。目前臨床上對(duì)SAKI患者的常規(guī)診斷方式并不理想。

penKid是一種小分子（4.5kDa）物質(zhì)，可被腎小球自由濾過[12]。與基于血清肌酐的方法相比，penKid可更準(zhǔn)確地反映真實(shí)的腎小球?yàn)V過率[21]。目前一種可在床邊準(zhǔn)確且快速測(cè)量penKid的設(shè)備較適合對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房SAKI患者進(jìn)行腎功能的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)[35-36]。綜上，penKid有望成為SAKI患者的特異性生物標(biāo)志物。將penKid納入臨床監(jiān)測(cè)有助于醫(yī)生更早識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群，更早進(jìn)行干預(yù)，如停用腎毒性藥物、在使用造影劑前預(yù)防性靜脈補(bǔ)液等。

3""小結(jié)與展望

SAKI是重癥監(jiān)護(hù)病房常見的危重癥疾病。如何早期診斷、及時(shí)采取措施并判斷預(yù)后、降低死亡率是臨床研究的重點(diǎn)。penKid是一項(xiàng)比血清肌酐更敏感的腎功能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)標(biāo)志物，可用于SAKI患者的早期診斷，同時(shí)也可作為SAKI患者預(yù)后的重要參考指標(biāo)，具有一定臨床意義。目前SAKI患者中penKid與其他生物標(biāo)志物的比較研究尚有限；且penKid在SAKI患者中升高的機(jī)制尚不明確。未來需更多研究進(jìn)一步探討penKid與SAKI患者的內(nèi)在聯(lián)系。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–21）

（修回日期：2024–11–06）