【摘要】 目的：研究達(dá)比加群酯聯(lián)合替格瑞洛對(duì)老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛患者凝血功能及心肌指標(biāo)的影響。方法：選取2020年1月—2023年6月廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院97例老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組（n=49）與對(duì)照組（n=48）。對(duì)照組行華法林聯(lián)合替格瑞洛治療，研究組行達(dá)比加群酯聯(lián)合替格瑞洛治療，兩組均持續(xù)治療12個(gè)月。比較兩組治療前后凝血功能[凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、血漿活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）]、心肌指標(biāo)[血漿肌鈣蛋白I（troponin I，cTnI）、N端氨基腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血清脂蛋白（a）]，統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：研究組治療后的TT、PT、APTT、INR均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；研究組治療后的cTnI、NT-proBNP、脂蛋白（a）均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：相較于華法林聯(lián)合替格瑞洛方案，達(dá)比加群酯聯(lián)合替格瑞洛方案更加有益于老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛患者凝血功能的改善，有助于患者心肌損傷的預(yù)防，安全性更好。

【關(guān)鍵詞】 心房顫動(dòng) 不穩(wěn)定型心絞痛 華法林 達(dá)比加群酯 替格瑞洛 凝血功能 心肌損傷

Effect of Dabigatran Etexilate Combined with Ticagrelor on Coagulation Function and Myocardial Indicators in Elderly Patients with Atrial Fibrillation and Unstable Angina Pectoris/YANG Shaojun， ZHU Jielin， WANG Xiaoxia. //Medical Innovation of China， 2024， 21（33）： 0-030

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Dabigatran Etexilate combined with Ticagrelor on coagulation function and myocardial indicators in elderly patients with atrial fibrillation and unstable angina pectoris. Method： A total of 97 elderly patients with atrial fibrillation and unstable angina pectoris at Zhongshan Hospital Affiliated to Xiamen University from January 2020 to June 2023 were selected as the study subjects. They were divided into study group （n=49） and control group （n=48） by random number table method. The control group was treated with Warfarin combined with Ticagrelor， while the study group was treated with Dabigatran Etexilate combined with Ticagrelor. Both groups were treated for 12 months. The coagulation function [thrombin time （TT）， prothrombin time （PT）， plasma activated partial thromboplastin time （APTT）， international normalized ratio （INR）]， myocardial indicators [plasma troponin I （cTnI）， N-terminal pro brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， serum lipoprotein （a）] of the two groups before and after treatment were compared. The incidence of adverse reactions in the two groups was analyzed. Result： The TT， PT， APTT and INR of the study group were lower than those of the control group after treatment， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The cTnI， NT-proBNP and lipoprotein （a） levels in the study group were lower than those in the control group after treatment， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： Compared with the combination of Warfarin and Ticagrelor， the combination of Dabigatran Etexilate and Ticagrelor is more beneficial for improving coagulation function in elderly patients with atrial fibrillation and unstable angina， helping to prevent myocardial injury， and has better safety.

[Key words] Atrial fibrillation Unstable angina pectoris Warfarin Dabigatran Etexilate Ticagrelor Coagulation function Myocardial injury

First-author's address： Department of Cardiovascular Medicine， Zhongshan Hospital Affiliated to Xiamen University， Xiamen 361000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.33.007

心房顫動(dòng)作為當(dāng)前臨床最為常見(jiàn)的一種持續(xù)性心律失常，在導(dǎo)致患者心悸、胸悶等臨床癥狀的同時(shí)還會(huì)面臨心功能惡化、心力衰竭、癡呆、卒中等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者生活質(zhì)量及生命安全均造成嚴(yán)重威脅[1-2]。且心房顫動(dòng)的發(fā)病率隨人群年齡增長(zhǎng)而增加，統(tǒng)計(jì)顯示該病的年齡（≥18歲）標(biāo)準(zhǔn)化患病率高達(dá)1.6%，80歲以上人群中該病發(fā)病率已達(dá)5.9%[3]。藥物治療是當(dāng)前臨床針對(duì)心房顫動(dòng)患者的主要方案，可針對(duì)患者心室率控制、復(fù)律、預(yù)防血栓栓塞等選擇對(duì)應(yīng)藥物，選擇華法林、達(dá)比加群酯等抗凝藥物對(duì)預(yù)防心房顫動(dòng)導(dǎo)致的患者血栓栓塞等并發(fā)癥有積極效果[4]。值得注意的是，上述抗凝藥物在與抗血小板藥物（如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等）聯(lián)合治療的情況下可進(jìn)一步減少心房顫動(dòng)缺血及血栓風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)提升心血管疾病患者的抗凝療效有積極作用[5-6]。基于此，本研究選取心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛患者為對(duì)象，將達(dá)比加群酯、華法林二者分別與替格瑞洛聯(lián)合用于此類患者治療中并對(duì)其療效進(jìn)行對(duì)比分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2023年6月廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院97例老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[7]《老年人非瓣膜性心房顫動(dòng)診治中國(guó)專家建議（2016）》、文獻(xiàn)[8]《高齡老年冠心病診治中國(guó)專家共識(shí)》中心房顫動(dòng)及不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究前6個(gè)月內(nèi)有出血病史；處于昏迷狀態(tài)或長(zhǎng)期臥床狀態(tài)；伴惡性腫瘤疾病、認(rèn)知功能障礙；對(duì)本次研究中所用藥物過(guò)敏。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組（n=49）與對(duì)照組（n=48）?；颊呒凹覍倬橥獠⒑炇鹬橥鈺?shū)。本次研究經(jīng)廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患者入院后均行常規(guī)藥物治療，包括β受體阻滯劑、他汀類藥物等。

對(duì)照組同時(shí)行華法林（生產(chǎn)廠家：Orion Corporation Orion Pharma，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20171095，規(guī)格：3 mg）聯(lián)合替格瑞洛（生產(chǎn)廠家：Astrazeneca AB，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130020，規(guī)格：90 mg）治療。治療中華法林以3 mg為初始劑量，依照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ration，INR）進(jìn)行用藥劑量調(diào)整，INR每周檢查一次，用藥劑量增加0.75 mg/次，直至患者INR到達(dá)2.0～3.0，以此劑量為維持劑量，1次/d；替格瑞洛90 mg/次，2次/d。

研究組則行達(dá)比加群酯（生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co.KG，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130064，規(guī)格：110 mg）聯(lián)合替格瑞洛治療。治療中達(dá)比加群酯110 mg/次，2次/d；替格瑞洛90 mg/次，2次/d。

兩組上述用藥方案均持續(xù)12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）凝血功能：治療前后均以凝固法檢測(cè)兩組凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、血漿活化部分凝血酶時(shí)間（activated partial thrombin time，APTT）、INR。（2）心肌指標(biāo)：治療前后均以酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血漿肌鈣蛋白I（troponin I，cTnI）、N端氨基腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-pro BNP）、血清脂蛋白（a）。（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況：統(tǒng)計(jì)兩組治療期間出血相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，包括上消化道出血、皮膚出血、口腔及鼻腔出血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

研究組中男26例，女23例；年齡60～88歲，平均（68.96±5.37）歲；體重指數(shù)19.5～24.5 kg/m2，平均（22.38±1.31）kg/m2；心房顫動(dòng)血栓危險(xiǎn)程度評(píng)分（CHA2DS2-VASc）[9]2～5分，平均（2.97±0.49）分。對(duì)照組中男28例，女20例；年齡60～89歲，平均（69.52±5.51）歲；體重指數(shù)19.2～24.8 kg/m2，平均（22.56±1.29）kg/m2；CHA2DS2-VASc評(píng)分2～5分，平均（2.98±0.54）分。兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 凝血功能

治療前，兩組TT、PT、APTT、INR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組治療后TT、PT、APTT、INR均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；研究組治療后的TT、PT、APTT、INR均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 心肌指標(biāo)

治療前，兩組cTnI、NT-proBNP、脂蛋白（a）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組治療后cTnI、NT-proBNP、脂蛋白（a）均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。研究組治療后cTnI、NT-proBNP、脂蛋白（a）均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 不良反應(yīng)

研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.261，P=0.039），見(jiàn)表3。

3 討論

不穩(wěn)定型心絞痛作為一種非ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，其與心房顫動(dòng)互為影響因素的情況下兩者疾病常合并存在，是導(dǎo)致患者心源性休克、心律失常、心力衰竭等終末性心臟疾病的重要病因[10-11]。雖然當(dāng)前臨床尚無(wú)不穩(wěn)定型心絞痛患者與心房顫動(dòng)共病患者的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，但相關(guān)研究顯示冠心病患者群體中合并心房顫動(dòng)的比例為6%～21%，而心房顫動(dòng)患者群體中合并冠心病的比例高達(dá)20%～30%[12]。在兩者疾病的治療過(guò)程中，冠心病患者需要接受抗血小板治療方案以預(yù)防心肌缺血事件的發(fā)生，而心房顫動(dòng)患者則需要接受抗凝治療以預(yù)防缺血和血栓栓塞事件的發(fā)生，因此兩者共病存在時(shí)需要接受抗血小板與抗凝雙重治療（總稱為抗栓治療）以保證和提升患者預(yù)后效果[13]。此前心房顫動(dòng)伴冠心病患者的抗栓治療中，其多使用以華法林為主的二聯(lián)方案或三聯(lián)方案。其中二聯(lián)方案的降低出血風(fēng)險(xiǎn)效果更好，對(duì)患者不良心血管事件的發(fā)生率亦無(wú)明顯影響[14-15]。

本研究中在老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛患者的抗栓治療中亦使用二聯(lián)方案，研究組行達(dá)比加群酯聯(lián)合替格瑞洛治療，而對(duì)照組行華法林聯(lián)合替格瑞洛治療。選擇達(dá)比加群酯的原因在于該藥屬于直接凝血酶抑制劑，在人體中的應(yīng)用能與凝血酶的特異性結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行選擇性結(jié)合反應(yīng)，阻斷纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的分解過(guò)程，從而參與凝血途徑并發(fā)揮抑制血栓形成的功能，與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林相比有起效速度更快、出血風(fēng)險(xiǎn)更低、過(guò)程可逆等特點(diǎn)[16-17]。同時(shí)該藥在抗栓治療中無(wú)需對(duì)患者INR進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，更無(wú)需肝素矯正，因此使用過(guò)程更加簡(jiǎn)單和舒適，適宜用于老年心房顫動(dòng)伴冠心病患者的抗栓治療中。最終本結(jié)果中兩組治療后的TT、PT、APTT、INR均高于治療前，同時(shí)研究組均低于對(duì)照組（Plt;0.05）。說(shuō)明達(dá)比加群酯與華法林均有助于老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛患者凝血功能的改善，但達(dá)比加群酯能避免此類患者凝血功能的過(guò)度加強(qiáng)。結(jié)合研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（Plt;0.05）的結(jié)果，能說(shuō)明達(dá)比加群酯對(duì)老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛患者凝血功能的改善更加適度和安全，有益于患者凝血功能的綜合控制，總體安全性更好，與文獻(xiàn)[18-19]結(jié)果相近。同時(shí)本結(jié)果中研究組治療后的cTnI、NT-proBNP、脂蛋白（a）均低于對(duì)照組（Plt;0.05）。亦可說(shuō)明達(dá)比加群酯對(duì)老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛患者的心肌損傷情況有更好的改善效果，與文獻(xiàn)[20-21]結(jié)果相近。但需要注意的是，本研究有未能進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪的局限性，后續(xù)應(yīng)對(duì)老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛患者的長(zhǎng)期預(yù)后效果進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以便更加深入的觀察達(dá)比加群酯對(duì)此類患者的預(yù)后改善效果。

綜上所述，達(dá)比加群酯聯(lián)合替格瑞洛有助于老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛患者的凝血功能改善及心肌指標(biāo)改善，其安全性更好。

參考文獻(xiàn)

[1]中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，等.急性心房顫動(dòng)中國(guó)急診管理指南（2024）[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2024，33（8）：1063-1090.

[2]康洪玲，閆繼英，張春燕.心房顫動(dòng)患者癥狀群與生活質(zhì)量的相關(guān)性研究[J].北京醫(yī)學(xué)，2022，44（1）：5-9.

[3] SHI S，TANG Y，ZHAO Q，et al.Prevalence and risk of atrial fibrillation in China：a national cross-sectional epidemiological study[J].Lancet Reg Health West Pac，2022，23（4）：100439.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社，等.心房顫動(dòng)基層合理用藥指南[J].中華全科醫(yī)師雜志，2021，20（2）：166-174.

[5]白穎，王建旗，史旭波，等.心房顫動(dòng)合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者抗凝治療現(xiàn)狀調(diào)查[J].中國(guó)醫(yī)藥，2021，16（8）：1130-1134.

[6] COLLET J P，THEIELE H，BARBATO E，et al.2020 ESC Guidelines of the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation[J].Eur Heart J，2021，42（14）：1289-1367.

[7]《老年人心房顫動(dòng)診治中國(guó)專家建議》寫作組.老年人非瓣膜性心房顫動(dòng)診治中國(guó)專家建議（2016）[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2016，35（9）：915-928.

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)，高齡老年冠心病診治中國(guó)專家共識(shí)寫作組.高齡老年冠心病診治中國(guó)專家共識(shí)[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2016，35（7）：683-691.

[9]劉文武，朱曉晴，羅顯元，等.CHA2DS2-VASc評(píng)分預(yù)測(cè)持續(xù)性心房顫動(dòng)病人頸動(dòng)脈斑塊的臨床價(jià)值[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2020，18（16）：2642-2646.

[10]中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì).老年冠心病慢病管理指南[J].中西醫(yī)結(jié)合研究，2023，15（1）：30-42.

[11]馬凌云，馮廣智，丁國(guó)斌，等.缺血性心肌病患者臨床特征及預(yù)后影響因素分析[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2022，14（2）：214-216.

[12]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).冠心病合并心房顫動(dòng)患者抗栓管理中國(guó)專家共識(shí)[J].中華心血管病雜志，2020，48（7）：552-564.

[13]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心律分會(huì).心房顫動(dòng)診斷和治療中國(guó)指南[J].中華心血管病雜志，2023，51（6）：572-618.

[14]于焱，馬宇飛，盧若谷，等.老年穩(wěn)定性冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)患者不同抗栓方案的有效性和安全性分析[J].中華老年心腦血管病雜志，2023，25（5）：481-484.

[15]張青.三聯(lián)及二聯(lián)抗凝用于冠心病合并心房顫動(dòng)患者冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后的療效[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2022，31（4）：455-460.

[16]鄭俊晨，李林娟，馮小智.達(dá)比加群酯對(duì)比華法林二聯(lián)抗凝方案在高齡心房顫動(dòng)合并冠心病患者抗栓治療中的效果評(píng)估[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2022，30（12）：1065-1070.

[17]梁蕊，張文玉，趙曉菲，等.達(dá)比加群酯膠囊在中國(guó)健康受試者中的生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2023，39（22）：3326-3330.

[18]劉雅楠，李國(guó)杰.達(dá)比加群酯聯(lián)合替格瑞洛對(duì)老年心房顫動(dòng)合并不穩(wěn)定型心絞痛患者的治療效果[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2021，16（6）：10-12.

[19]楊蕾，杜秋紅.達(dá)比加群酯在冠心病PCI合并心房顫動(dòng)高出血風(fēng)險(xiǎn)患者抗栓治療中的作用[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2020，28（1）：54-58.

[20]袁源，李和平.達(dá)比加群酯聯(lián)合替格瑞洛片治療老年心房顫動(dòng)伴不穩(wěn)定型心絞痛的效果觀察[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2022，22（15）：10-12.

[21]許承志，崔惠康，鄧濤，等.達(dá)比加群酯膠囊聯(lián)合替格瑞洛片治療老年心房顫動(dòng)合并不穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2022，38（9）：891-894.

（收稿日期：2024-09-03） （本文編輯：田婧）