Effectiveness of integrated traditional Chinese and Western medicine in relieving symptoms of chemotherapy-induced peripheral neuropathy： a network Meta-analysis

ZHENG Wenxin，JIN Yaxian，SHEN Mingyan，WANG Xiaoyan，HE Tian，SHI Zuxin，CUI JinShulan International Medical College，Zhejiang Shuren University，Zhejiang 310015 ChinaCorresponding Author JIN Yaxian，E-mail：yaxian.jin@shulan.com

Abstract Objective：To evaluate the efficacy of external traditional Chinese medicine （TCM） nursing therapy in relieving the symptoms of chemotherapy-induced peripheral neuropathy （CIPN） through network Meta-analysis.Methods：The randomized controlled trials （RCTs） on the effectiveness of external TCM nursing therapy in relieving CIPN symptoms were retrieved from Chinese and English databases，including PubMed，the Cochrane Library，EMbase，Web of Science，CNKI，WanFang Database，and VIP，from the database was established to August 15， 2023.Two researchers independently screened the literature，extracted data，and assessed quality.Network Meta-analysis was performed using Stata 17.0 software.Results：A total of 32 RCTs were included in this study with 2 492 CIPN patients，involving a variety of integrated traditional Chinese and Western medicine therapies such as acupoint application，traditional Chinese medicine fumigation + methylcobalamin combined treatment，and acupoint acupuncture + methylcobalamin combined treatment.The network Meta-analysis results shows that the overall effective rate of traditional Chinese medicine fumigation + methylcobalamin treatment and acupoint acupuncture + methylcobalamin treatment was better;the quality of life index of traditional Chinese medicine fumigation + methylcobalamin treatment and acupoint acupuncture + methylcobalamin treatment was better. Conclusions：Existing evidence showes that the effectiveness of six types of integrated traditional Chinese and Western medicine treatments is higher than conventional nursing and two types of simple western medicine treatments.The two types of integrated traditional Chinese and western medicine are traditional Chinese medicine fumigation + methylcobalamin treatment and acupoint acupuncture + methylcobalamin treatment，which showes the more excellent therapeutic effect.

Keywords chemotherapy-induced peripheral neuropathy;external TCM nursing;integrated traditional Chinese and Western medicine;acupoint application;traditional Chinese medicine fumigation;acupoint acupuncture;methylcobalamin;network Meta-analysis

摘要 目的：通過網狀Meta分析評價中醫(yī)外治療法緩解化療誘導外周神經病變（CIPN）癥狀的療效。方法：檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science、中國知網、萬方數(shù)據庫、維普數(shù)據庫等中英文數(shù)據庫中有關中醫(yī)外治療法緩解CIPN癥狀的隨機對照試驗，檢索時限為各數(shù)據庫建庫到2023年8月15日。由2名研究者獨立篩選文獻、提取數(shù)據及文獻質量評價。應用Stata 17.0軟件進行網狀Meta分析。結果：共納入32項隨機對照試驗，共計2 492例CIPN病人，涉及穴位貼敷、中藥熏洗+甲鈷胺聯(lián)合治療、穴位針灸+甲鈷胺聯(lián)合治療等多種中西醫(yī)結合療法。網狀Meta分析結果顯示：總有效率療效較好的為中藥熏洗+甲鈷胺治療和穴位針灸大類+甲鈷胺治療；生活質量指數(shù)較優(yōu)的為中藥熏洗、穴位針灸大類+甲鈷胺治療。結論：現(xiàn)有證據顯示，6種中西醫(yī)結合治療有效率高于常規(guī)護理和兩種單純西醫(yī)治療，且中藥熏洗+甲鈷胺治療、穴位針灸大類+甲鈷胺治療兩類中西醫(yī)結合治療療效較好。

關鍵詞 化療誘導外周神經病變；中醫(yī)外治療法；中西醫(yī)結合；穴位貼敷；中藥熏洗；穴位針灸；甲鈷胺；網狀Meta分析

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.17.001

隨著癌癥病人數(shù)量的不斷增加，化療在癌癥治療中起著至關重要的作用［1］?；熕幬锟梢砸鸲喾N較嚴重的不良反應，化療誘導的外周神經病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是不良反應中較為高發(fā)的也是較為嚴重的一種。臨床癥狀包括四肢對稱性疼痛、麻木、精細運動障礙［2-3］，發(fā)展至晚期可限制身體活動，更有甚者可導致嚴重殘疾［4］?，F(xiàn)有研究表明，CIPN患病率占總體化療病人的40%～70%，且發(fā)病率呈不斷上升趨勢［5-6］。目前，CIPN尚無特異性的西藥治療方法，僅能應用甲鈷胺等神經營養(yǎng)類藥物緩解癥狀，但療效較差［7］。近年來，中醫(yī)治療在癌癥相關癥狀治療中越來越普遍與適用。中醫(yī)外治護理作為中醫(yī)療法的延伸，在改善病人臨床癥狀、提高化療療效、減少副作用方面具有獨特的優(yōu)勢。CIPN的臨床癥狀主要發(fā)生于四肢，人體末梢血流較緩慢，穴位貼敷、中藥熏洗和針灸等治療措施能夠促進四肢血液循環(huán)［8］，減輕化療藥物對四肢外周神經的損傷，促進外周神經功能的恢復。近年來，也有不少學者開展了相關方面的隨機對照研究，但迄今為止尚未形成規(guī)范性的臨床治療與護理模式。因此，本研究評價多種中醫(yī)外治護理緩解CIPN癥狀的臨床效果，通過網狀Meta分析得出最佳治療措施，旨在為中醫(yī)外治療法緩解CIPN癥狀的規(guī)范化治療提供更高質量的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

1）研究類型：國內外已完成并公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；2）研究對象：年齡gt;18歲，接受化療的腫瘤病人；3）干預措施：試驗組采用穴位貼敷、穴位貼敷+隔鹽灸+甲鈷胺三聯(lián)治療、中藥熏洗、中藥熏洗+甲鈷胺聯(lián)合治療、穴位針灸及延伸治療、穴位針灸+甲鈷胺聯(lián)合治療；空白對照組采用常規(guī)護理；陽性對照組采用甲鈷胺治療、維生素B（Vit-B）及其他鎮(zhèn)痛藥物治療；4）結局指標：總體療效（含周圍神經毒性分級和療效比較）及生活質量指數(shù)［采用Karnofsky（KPS）評分］。

1.1.2 排除標準

1）病人存在其他可能導致周圍神經病變的疾病，如糖尿病；2）非中英文文獻；3）無法獲取所需數(shù)據，以及數(shù)據難以提取和合并的文獻；4）文獻質量等級評定為C級的文獻；5）重復發(fā)表的文獻。

1.2 文獻檢索策略

通過計算機檢索PubMed 、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方數(shù)據庫、維普數(shù)據庫，獲取中醫(yī)外治療法改善CIPN病人癥狀效果的RCT，檢索時限均為各數(shù)據庫建庫至2023年 8 月 15 日。檢索采取主題詞與自由詞相結合的模式進行。英文檢索詞包括chemotherapy-induced peripheral neuropathy、CIPN、chemotherapy causes peripheral neurotoxicity、peripheral nerve toxicity due to chemotherapy、acupoint application、herbal fumigation、pricking、cupping、acupuncture、pharmacopuncture、medicated bath等，英文檢索詞通過PubMed MeSH Database等數(shù)據庫查詢獲取。中文檢索詞包括化療誘導周圍神經病變、化療導致外周神經毒性、化療藥物誘導周圍神經病、化療所致周圍神經毒性、中藥穴位貼敷、穴位貼敷、穴位貼敷治療、穴位貼敷療法、穴位敷貼、中藥熏洗、中藥熏洗治療、熏洗治療、中藥熏洗坐浴、中藥熏洗法、中藥熏蒸、中藥外敷、中藥坐浴法、中藥冷敷劑、中醫(yī)外洗、中藥外洗、刺絡拔罐、刺血拔罐、刺絡拔罐法、刺絡放血拔罐、刺絡放血、針刺治療、針灸治療、拔罐治療、刺絡拔罐療法、火針、拔罐、針灸圍刺、圍刺、刺血療法、毫火針療法、藥浴療法、中藥藥浴、中藥浴、中藥洗浴、中醫(yī)藥浴、浴療法等，中文檢索詞通過中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)等數(shù)據庫查詢獲取。以PubMed數(shù)據庫為例，英文檢索策略如下。

#1 （chemotherapy-induced peripheral neuropathy ［Title/Abstract］） OR （CIPN［Title/Abstract］） OR （chemotherapy causes peripheral neurotoxicity［Title/Abstract］） OR （peripheral nerve toxicity due to chemotherapy［Title/Abstract］）

#2 acupoint application of Chinese medicine［Title/Abstract］

#3 herbal fumigation［Title/Abstract］

#4 （pricking［Title/Abstract］） OR （cupping［Title/Abstract］） OR （acupuncture［Title/Abstract］） OR （pharmacopuncture［Title/Abstract］）

#5 medicated bath［Title/Abstract］

#6 #2 OR #3 OR #4 OR #5

#7 #1 AND #6

根據研究目的和納入、排除標準，去除重復發(fā)表的文獻；閱讀題目和摘要，去除與本研究對象或研究目的不符的文獻；閱讀全文，去除無法提取有效數(shù)據、研究設計不嚴謹、質量欠佳、評定等級為C級的文獻。所有文獻均由2名課題研究人員獨立篩選。如有分歧，則根據篩選依據與第3方討論協(xié)商后裁定。采取統(tǒng)一的資料提取表格對納入的文獻進行資料提取，提取內容主要包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、干預措施、結局指標等。

1.3 納入文獻的偏倚風險評估

由2名研究者獨立采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊［9］獨立評價文獻質量。文獻質量評價圍繞6個方面展開，分別是隨機分配、分配隱藏、盲法（參與者、干預者和評估者）、結果數(shù)據完整性、選擇性報道、其他偏倚。每項評價可分為低風險、高風險、不清楚。若質量評價全部為低風險為A級，部分低風險為B級，各項目均未達到低風險為C級，若文獻評定等級為C級則應去除。2名研究者完成評價后比對評價結果，如遇分歧，則由第3方進行再次評判。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Stata 17.0 中的Mvmeta 程序包和Network程序包及相關命令對數(shù)據進行計算處理，隨后繪制網狀關系圖和Meta分析圖等。導入數(shù)據中，二分類變量數(shù)據采用相對危險比（relative risk，RR）為效應模型；連續(xù)性變量采用標準化均數(shù)差（standard" mean difference，SMD）為效應模型進行統(tǒng)計量分析，各效應量均提供95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。采取節(jié)點分析方法進行非一致性檢驗，若差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），采取一致性模型進行分析并進行結果排序，反之則采取非一致性模型進行分析，同時采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚和異質性分析。通過累計排序概率圖下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）展現(xiàn)每個干預措施成為最佳干預措施的可能性。SUCRA為100%時，提示干預措施絕對有效；SUCRA為0則提示干預措施絕對無效［10］。根據SUCRA值進行干預措施優(yōu)劣的排序［11］。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果

初步檢索獲得相關文獻606篇，經人工剔除重復及研究內容不符文獻后，初步篩選獲得256篇文獻，通過閱讀標題和摘要排除明顯不符合納入標準的文獻，余下的114篇文獻經閱讀全文，最終納入符合標準的文獻32篇，包括29篇中文文獻和3篇英文文獻［12-43］。累計納入病人2 492例，涉及9種不同的干預措施。文獻篩選流程及結果見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征（見表1）

2.3 納入文獻質量評價結果

納入的32篇文獻中，4篇［25，27，29-30］質量較高，其余文獻質量一般。20篇文獻說明了具體的隨機方法，13篇采用隨機數(shù)字表法進行隨機分組［14，17-22，24，28，30，37-38，43］，1篇采用抽樣法［23］，1篇采用動態(tài)隨機法［25］，1篇采用小球抽簽法［26］，3篇采用軟件隨機生成法［27，39-40］，1篇采用分層隨機區(qū)組［29］，均評為低風險；11篇文獻只提及隨機字樣［12-13，15-16，31-32，34-36，41-42］，評為風險不清楚；1篇文獻按病例隨機表［33］，評為高風險。由于中醫(yī)外治療法的特性，在治療中較難實施盲法，僅有4篇文獻提及了實施相關盲法［25，27，29-30］。另外，也僅有5篇文獻進行了分配隱藏［25，27，30，39-40］。結果見表2。

2.4 網狀關系分析結果

納入干預措施包括常規(guī)護理措施、穴位貼敷、穴位貼敷+隔鹽灸+甲鈷胺三聯(lián)治療、中藥熏洗、中藥熏洗+甲鈷胺聯(lián)合治療、穴位針灸及延伸治療、穴位針灸+甲鈷胺聯(lián)合治療、甲鈷胺治療、Vit-B及其他鎮(zhèn)痛藥物治療9種。網狀關系圖顯示，中藥熏洗與常規(guī)護理措施比較的研究最多；中藥熏洗以及與穴位針灸大類+甲鈷胺聯(lián)合治療兩類干預措施與甲鈷胺治療的比較研究較多；其余比較研究較少。中藥熏洗、穴位針灸大類、甲鈷胺治療與常規(guī)護理措施之間形成閉環(huán)，說明上述幾類干預措施之間既存在直接比較，又存在間接比較；而其他干預措施之間沒有直接比較的證據。見圖2。

2.5 網狀Meta分析結果

2.5.1 不一致性檢驗

經節(jié)點不一致性模型檢驗，結果顯示，P=0.174 8（gt;0.05），表明直接比較和間接比較結果一致，研究中不一致性檢驗不顯著，可以采用一致性模型進行分析。

2.5.2 總體療效網狀 Meta 分析結果

網狀Meta 分析結果顯示，與空白對照常規(guī)護理（A）比較，中藥熏洗（E）［MD=0.72，95%CI（0.54，0.90）］、穴位針灸大類（G）［MD=0.54，95%CI（0.30，0.77）］均優(yōu)于常規(guī)護理；與第一類陽性對照甲鈷胺治療（C）相比，穴位針灸大類+甲鈷胺治療（H）［MD=0.42，95%CI（0.16，0.68）］、中藥熏洗（E）［MD=0.35，95%CI（0.18，0.51）］、穴位針灸大類（G）［MD=0.16，95%CI（-0.03，0.36）］、穴位貼敷+隔鹽灸+甲鈷胺治療（D）［MD=0.15，95%CI（-0.15，0.44）］均優(yōu)于甲鈷胺治療；第二類陽性對照Vit-B或其他止痛藥治療（I）與穴位針灸大類（G）比較［MD=-0.35，95%CI（-0.79，0.09）］，穴位針灸優(yōu)于Vit-B或其他止痛藥治療?？傮w療效網狀Meta分析森林圖見圖3，總體療效網狀Meta分析聯(lián)賽圖見圖4。

2.5.3 總體療效網狀Meta分析結果排序

總體療效網狀Meta分析結果SUCRA值顯示，各試驗組緩解CIPN癥狀的療效優(yōu)劣順序依次為：中藥熏洗+甲鈷胺治療（94.4%）、穴位針灸大類+甲鈷胺治療（76.3%）、穴位貼敷（74.1%）、中藥熏洗（69.5%）、穴位針灸大類（46.7%）、穴位貼敷+隔鹽灸+甲鈷胺治療（44.1%）、甲鈷胺治療（含安慰劑）（25.9%）、Vit-B或其他止痛藥治療（16.2%）、完全空白對照（含安慰劑）（2.8%）。見圖5。

2.5.4 次要結局指標生活質量指數(shù)（KPS評分）網狀 Meta 分析結果排序

生活質量指數(shù)（KPS評分）網狀Meta分析結果中的SUCRA值顯示，各試驗組病人生活質量（KPS評分）優(yōu)劣順序依次為：中藥熏洗（72.2%）、穴位針灸大類+甲鈷胺治療（63.4%）、穴位貼敷（60.1%）、穴位針灸大類（45.3%）、完全空白對照（含安慰劑）（42.8%）、甲鈷胺治療（16.2%）。見圖6。

2.6 文獻發(fā)表偏倚分析

采用Stata 17.0軟件繪制網狀Meta分析的漏斗圖，總有效率漏斗圖顯示，大部分散點位于三角形的中上部，同時大致分布于垂直線兩側，存在些許不對稱，對稱軸存在一定程度偏向右下角的傾斜，有2個點位于漏斗圖外側，1個散點位于漏斗圖底部，說明存在少量研究的異質性影響，存在一定程度的發(fā)表偏倚，但此次研究發(fā)表偏倚相對較小。后經過仔細分析數(shù)據，推測上述偏倚不是實驗方法及統(tǒng)計方法造成的，仍應納入分析。

3 討論

3.1 中西醫(yī)結合治療能夠有效改善CIPN癥狀

網狀Meta分析結果顯示，中醫(yī)外治療法與西醫(yī)藥物治療相結合的模式較單一西醫(yī)治療能夠有效改善CIPN癥狀，其中中藥熏洗+甲鈷胺治療成為緩解CIPN病人癥狀的最佳干預措施的概率最高，其次是穴位針灸大類+甲鈷胺治療。中藥熏洗療法是利用中草藥在煎煮過程中產生的蒸汽或藥液熏洗全身或局部患處肌膚的一種治療措施。其作用機制是中草藥中的小分子活性物質經煎煮后溶解通過彌散作用進入皮膚及黏膜內豐富的血管網絡，使小分子活性物質借助熱力的作用，共同調節(jié)機體的生理、病理過程，改善局部營養(yǎng)，促進新陳代謝、疏通經絡，達到治療疾病的目的［44］。針灸是我國一種古老的治療措施，通過將金屬細針插入特定的解剖部位，刺激周圍和中樞神經系統(tǒng)達到緩解疾病癥狀的效果。針灸已經在多項臨床試驗中被證明可以有效減輕癌癥病人化療的毒副作用［45］?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，針灸可以激活多種傳入纖維，使刺激信號通過脊柱腹外側柱傳導至大腦的感覺運動皮層從而加速神經再生［46-47］；同時通過抗氧化途徑減輕化療誘導的神經性疼痛［48］，提高大腦神經生長因子的利用率［49］。此外，有研究表明，針灸對由糖尿病引起的神經病變也具有較好的療效［50］。上述中醫(yī)外治療法與具有營養(yǎng)神經、促進末梢神經修復的西藥甲鈷胺合用可以更好地改善CIPN癥狀。

3.2 中藥熏洗+甲鈷胺治療是緩解CIPN癥狀的最佳干預措施

網狀Meta分析結果顯示，中藥熏洗+甲鈷胺治療是緩解CIPN病人癥狀的最佳干預措施。現(xiàn)有中醫(yī)對疾病辯證的研究顯示，熏洗藥物選用溫經散寒、活血化瘀、清熱利濕、調和營衛(wèi)之藥材，如楊春娣［51］選用加入黃芪、當歸后的新版桂枝細辛方等。熏洗的方式大多采用原生藥材煎熬出藥汁，倒入足浴桶后，加入一定量的50～70 ℃熱水稀釋，將支架放入桶內，讓病人將患肢駕于支架上，后用浴巾覆蓋患肢及桶口，利用攜帶小分子藥物活性物質的水汽進行熏蒸。熏蒸一段時間后用水溫計測試水溫，待藥液溫度降至40 ℃時，取掉足浴桶內支架開始浸泡患肢，先手后足，同時要注意測量藥液的溫度，當藥液偏涼時應隨時更換或添加藥液［52］。中藥熏洗療法能夠有效疏通腠理、活血化瘀、行氣止痛，對CIPN所引起的肢體麻木及運動能力降低有較好的療效，同時通過口服或注射甲鈷胺營養(yǎng)受損的神經，促進其修復，從而緩解癥狀。中藥熏洗+甲鈷胺治療適用于多種化療藥物引起的輕中度外周神經病變病人，以及需進行預防CIPN的病人。中藥熏洗不僅對CIPN癥狀具有較好的緩解作用，還能在其還未發(fā)生時起到良好的預防作用。值得注意的是，外傷病人或皮膚完整性受損的病人應視病情選擇合適的中藥方劑予以熏洗或暫停熏洗治療，避免創(chuàng)口感染病情加重。同時在治療時應視病人耐受程度調節(jié)熏洗水溫，嚴防燙傷發(fā)生。

3.3 中藥熏洗與穴位針灸大類+甲鈷胺治療能夠有效提高化療病人的生活質量指數(shù)

生活質量指數(shù)網狀Meta研究結果顯示，中藥熏洗與穴位針灸大類+甲鈷胺治療分別位列干預措施的第1位和第2位，與總療效的網狀Meta分析結果相互印證了中藥熏洗與穴位針灸對CIPN病人癥狀有較好的緩解作用。夏寧俊等［53］采用制草烏、制川烏、桂枝、透骨草、艾葉、紅花、生黃芪、老鸛草、川牛膝、懷牛膝等中草藥組成的中藥熏洗方，對CIPN病人進行治療，干預組病人KPS評分為（80.00±6.71）分，對照組病人KPS評分為（77.75±5.70）分，表明CIPN病人經過中藥熏洗治療后生活質量明顯提升。田艷萍等［54］通過溫針灸治療對CIPN病人進行干預，結果顯示，CIPN病人經過針灸治療后生活質量有所提升。中藥熏洗與穴位針灸能夠活血通絡，改善CIPN病人四肢神經系統(tǒng)微循環(huán)，減輕化療藥物對四肢外周神經的損傷，同時通過口服或注射甲鈷胺營養(yǎng)受損的神經，從而促進外周神經功能的恢復，緩解CIPN病人癥狀，提高病人生活質量。

3.4 本研究的局限性

本研究采用網狀Meta分析對多種用于緩解CIPN病人癥狀的中西醫(yī)結合治療方法進行效果評價和排序，具有一定的臨床實踐意義，但還存在一定的局限性：1）中醫(yī)外治療法作為我國特有的醫(yī)學技術，現(xiàn)有研究結果基本來源于國內，國際研究較少，導致納入范圍相對較窄，國際認可度較低。2）由于中醫(yī)外治的特性，治療中較難實施盲法和進行分配隱藏，僅有4篇文獻提及了實施相關盲法，5篇文獻進行了分配隱藏，納入研究整體質量不高，僅有4篇為A級。3）納入的研究中穴位貼敷及相關干預措施的研究較少，可能產生偏倚。4）不同研究間的干預時間、干預頻次大多不一致，部分研究樣本量過少，導致各研究間異質性較高。

4 小結

本研究結果表明，在緩解CIPN病人癥狀時，中藥熏洗+甲鈷胺聯(lián)合干預與穴位針灸大類+甲鈷胺聯(lián)合干預優(yōu)于其他干預措施。在未來的臨床實踐中，可根據CIPN病人的實際需要，應用循證醫(yī)學證據選擇中藥熏洗+甲鈷胺聯(lián)合干預方式或穴位針灸大類+甲鈷胺聯(lián)合干預方式。但因本研究的局限性，后續(xù)仍需進行高質量、大樣本的多中心RCT進一步驗證。同時在后續(xù)的臨床研究中也可以開展多種不同的中醫(yī)外治療法與現(xiàn)有一線用藥的多聯(lián)干預試驗，進一步探究更為適合的治療方案。

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（收稿日期：2024-05-28；修回日期：2024-08-09）

（本文編輯張建華）