摘 """""要：黃酮化合物在臨床治療、保健養(yǎng)生等領(lǐng)域具有舉足輕重的地位，是一類受到業(yè)界追捧的明星分子。Oxa-Michael加成反應(yīng)廣泛應(yīng)用于構(gòu)建C-O鍵反應(yīng)中，在分子內(nèi)反應(yīng)中能夠有效構(gòu)建成環(huán)。從以上2個(gè)角度出發(fā)，歸納總結(jié)2-羥基查爾酮底物和2-羥基炔基酮底物通過(guò)分子內(nèi)Oxa-Michael反應(yīng)構(gòu)建黃酮骨架化合物的研究進(jìn)展，對(duì)比分析各催化方式的優(yōu)缺點(diǎn)以及對(duì)未來(lái)合成方法做進(jìn)一步展望。

關(guān) "鍵 "詞：Oxa-Michael反應(yīng)；查爾酮；黃酮；抗癌活性；

中圖分類號(hào)：O623.52 """"文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A """"文章編號(hào)： 1004-0935（2024）07-1045-06

黃酮化合物通常指具有C₆-C₃-C₆骨架的多羥基芳環(huán)化合物，可分為黃酮、異黃酮、黃烷酮、黃酮醇、查爾酮等，廣泛存在于各類天然植物中，因其豐富的官能團(tuán)使其具有多種生物活性。常見(jiàn)黃酮類藥物分子結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。文獻(xiàn)中^[1-4]報(bào)道白楊素（chrysin）可抑制芳香化酶，也抑制潛伏感染模型中HIV的激活，是合成抗癌、降血脂、防心腦血管疾病等藥物的原料；芹菜素（apigenin）是天然抗氧化劑，有降血壓和舒張血管、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、抑制腫瘤、利尿、調(diào)節(jié)血壓和抗菌消炎等作用；木犀草素（luteolin）屬于弱酸性四羥基黃酮類化合物，具有抗腫瘤、抗纖維化、抗生育與激素作用和神經(jīng)保護(hù)作用，是一種強(qiáng)抗氧化劑和自由基清除劑；乙酯黃酮（efloxate）一種血管擴(kuò)張劑，能治療慢性冠脈機(jī)能不全和心絞痛；烏哌多辛（upidosin）是一種腎上腺素受體拮抗劑，在尿道和前列腺有更高的親和力，可用于尿道梗阻的研究。目前黃酮骨架的合成方法主要為C-H活化偶聯(lián)、Oxa-Michael環(huán)合構(gòu)建和氧化法^[5]。Oxa-Michael加成反應(yīng)是指氧作為親核試劑對(duì)受體發(fā)生1，4-加成反應(yīng)，在眾多構(gòu)建碳-雜原子鍵方法中是十分經(jīng)典有效且較為廣泛使用的方法之一。Du^[6]和Sánchez-Roselló課題組^[7]分別對(duì)近年來(lái)有機(jī)催化的Oxa-Michael串聯(lián)環(huán)合構(gòu)建氧雜環(huán)化合物的研究進(jìn)展做了詳細(xì)綜述，介紹了分子間、分子內(nèi)構(gòu)建手性五元、六元環(huán)和螺環(huán)等工作。查爾酮和炔基酮也是黃酮類的一種，廣泛應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)且具有許多有用的轉(zhuǎn)化^[8]。但是通過(guò)2-羥基查爾酮和2-羥基炔基酮分子內(nèi)Oxa-Michael加成構(gòu)建黃酮化合物的進(jìn)展綜述鮮有報(bào)道。因此，本文針對(duì)2000—2022年以來(lái)，2-羥基查爾酮和2-羥基炔基酮底物，分別發(fā)生分子內(nèi)Oxa-Michael加成環(huán)合構(gòu)建黃酮的進(jìn)展作歸納總結(jié)和研究展望。

1 "查爾酮骨架底物

1.1 "金屬催化類型

在2005年，Lier課題組^[9]開(kāi)發(fā)了硅膠-InCl₃或InBr₃催化劑，能夠在無(wú)溶劑條件下快速便捷高效地將2-羥基查爾酮底物1以高達(dá)98%的收率轉(zhuǎn)化成多取代的黃酮化合物2。如圖2，該反應(yīng)底物能夠兼容不同電負(fù)性的取代基，如雙鍵所連苯環(huán)可兼容氟代、氯代、溴代、氮甲基取代或甲氧基取代，但是羰基所連苯環(huán)只兼容給電子基團(tuán)，如甲氧基。值得注意的是，該催化體系還能將黃烷酮骨架底物以75%的產(chǎn)率氧化成黃酮。當(dāng)黃烷酮骨架底物上R¹、R²和R⁴取代基均為羥基時(shí)，該反應(yīng)也能順利進(jìn)行，產(chǎn)率為65%。

2008年，Lamba和Makrandi等報(bào)道^[10]了一種在微波條件下都可適用的高效的氧化劑。如圖3，該氧化劑為硒酸鈉-二甲基亞砜（Na₂SeO₃-DMSO）體系，在微波下僅需短短幾分鐘就能夠?qū)?-羥基查爾酮底物3轉(zhuǎn)化成目標(biāo)黃酮產(chǎn)物4，產(chǎn)率高達(dá)85%。作者發(fā)現(xiàn)，該方法還適用于將安息香底物或黃烷酮骨架底物將以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率分別氧化成聯(lián)苯甲?；螯S酮。但遺憾的是，作者所展示的以上3種底物范圍時(shí)均只包含給電子基團(tuán)取代的查爾酮底物。

如圖4，2011年，Wang課題組^[11]采用碘化亞銅（CuI）催化，不選用傳統(tǒng)有機(jī)溶劑，而是離子液體[Bmim][NTf₂]作為溶劑，不需要高溫，在0.1 MPa的氧氣氛圍下就能以92%的收率得到目標(biāo)結(jié)構(gòu)分子6。該反應(yīng)耗時(shí)短、效率高，底物兼容性強(qiáng)，不光兼容含有各種電負(fù)性的苯基，還兼容呋喃基、噻吩基和萘基等。機(jī)理實(shí)驗(yàn)證明，反應(yīng)底物中的羥基先與銅物種絡(luò)合形成中間體I。中間體I發(fā)生分子內(nèi)Oxa-Michael加成后得到黃烷酮中間體II。黃烷酮中間體II再進(jìn)一步氧化即可得到黃酮產(chǎn)物6。

在2016年，Tan課題組^[12]開(kāi)發(fā)了一種硅膠支持下硫酸鈰（Ce（SO₄）₂）催化2-羥基查爾酮底物7在高溫下環(huán)合成多取代黃酮化合物8的方法，見(jiàn)圖5。該方法同樣無(wú)需有機(jī)溶劑，操作簡(jiǎn)單便捷，產(chǎn)率最高可達(dá)95%，雖然需要使用2.5當(dāng)量的催化劑，但是催化劑經(jīng)簡(jiǎn)單處理便可回收重復(fù)利用。

1.2 "非金屬催化類型

如圖6，Varala研究小組^[13]在2013年公開(kāi)了一種以催化量的碘化銨（NH₄I）作為催化劑先加成到雙鍵上，后在無(wú)溶劑條件下加熱便可將2-羥基查耳酮底物9環(huán)化為相應(yīng)的黃酮化合物10的方法。該方法收率優(yōu)異，最高可達(dá)94%，能夠避免直接使用毒性較強(qiáng)的碘單質(zhì)，可以作為黃酮合成方法的綠色替代方案之一。作者通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，溶劑的加入反而會(huì)降低反應(yīng)的產(chǎn)率，如當(dāng)選用二甲基亞砜時(shí)，收率在88%，而選用乙醇時(shí)，收率僅有10%，尤其是選用二甘醇作溶劑時(shí)，該反應(yīng)則無(wú)法順利進(jìn)行。

圖7所示，Lahyani和Trabelsi等在2016年報(bào)道^[14]了紫外條件下氯化碘-二甲基亞砜（ICl-DMSO）催化底物11發(fā)生分子內(nèi)Oxa-Michael加成環(huán)合以高達(dá)97%的產(chǎn)率得到黃酮12的方法。相比傳統(tǒng)方法，紫外照射具有縮短反應(yīng)時(shí)間、降低反應(yīng)溫度和提高反應(yīng)產(chǎn)率的優(yōu)點(diǎn)。在機(jī)理研究中，作者認(rèn)為DMSO起著活化氯化碘形成氯離子的作用。因此反應(yīng)進(jìn)程可能為查爾酮底物11先經(jīng)氯離子加成、鄰羥基脫酸環(huán)合和β-消除后得到了目標(biāo)黃酮產(chǎn)物12。

Halve小組^[15]在2019年使用三氯氧磷（POCl₃）催化2-羥基查耳酮底物13時(shí)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)催化劑為當(dāng)量時(shí)能以98%的收率得到了黃烷酮中間產(chǎn)物，若為3當(dāng)量時(shí)便能以95%的收率得到了黃酮目標(biāo)產(chǎn)物14。如圖8所示，該反應(yīng)條件溫和，僅需控制催化劑用量就分別能以高收率得到不同的產(chǎn)物。作者通過(guò)機(jī)理試驗(yàn)證實(shí)POCl₃-H₂O先使底物環(huán)合加成得到黃烷酮，再進(jìn)一步氧化得到黃酮產(chǎn)物。

在2020年，Bordoloi課題組^[16]選用兩種農(nóng)業(yè)食品廢物（Banana peel ash）作為催化劑，在室溫條件下成功地以高達(dá)89%的產(chǎn)率將多取代2-羥基查爾酮底物15環(huán)合成黃酮骨架產(chǎn)物16。如圖9，該方法環(huán)保高效、成本低廉且環(huán)境友好，合理充分地提高資源利用率。作者提出，該催化劑體系（Banana peel ash）實(shí)質(zhì)是為反應(yīng)提供了堿性環(huán)境，從而使反應(yīng)順利進(jìn)行。

2013年，Krayushkin^[17]課題組在碘代查爾酮化合物17的二甲基亞砜溶劑中添加了過(guò)量的碳酸鉀（K₂CO₃）后并且加熱至60 ℃反應(yīng)就能在短時(shí)間內(nèi)脫除底物的碘后發(fā)生Oxa-Michael加成環(huán)合反應(yīng)，以中等收率得到黃酮化合物18。見(jiàn)圖10。

Lokhande等^[18]在2018年公開(kāi)了以烯丙基取代的2-羥基查爾酮19為底物，碘單質(zhì)為催化劑，二甲基亞砜（DMSO）為溶劑的合成黃酮化合物18的新方法，見(jiàn)圖11。該方法產(chǎn)率高、時(shí)間短。但值得注意的是，隨著催化劑用量的增多和反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，黃酮產(chǎn)物18雙鍵上的氫就會(huì)被碘代。底物烯丙基在此起著離去基團(tuán)作用。

2 "炔基酮骨架底物

2.1 "堿催化類型

在2011年，Doi課題組^[19]選4-二甲基氨基吡啶（DMAP）作為催化劑，二甲基甲酰胺（DMF）作為溶劑，在室溫下能以高達(dá)96%的收率得到多取代目標(biāo)產(chǎn)物黃酮分子22，如圖12。

作者在條件篩選時(shí)發(fā)現(xiàn)，另一類常見(jiàn)的親核試劑三苯基膦（PPh₃）作為催化劑時(shí)會(huì)大幅降低反應(yīng)的區(qū)域選擇性，不僅發(fā)生6-endo加成得到黃酮目標(biāo)產(chǎn)物，也發(fā)生5-exo加成得到橙酮（aurones）副產(chǎn)物，兩者比例接近1∶1，黃酮目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率僅僅只有31%。并且作者選用乙醇作為溶劑時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率僅為68%。該方法的底物兼容性強(qiáng)，不僅適用于苯基、萘基，還適用于長(zhǎng)鏈烷基、環(huán)己基和大位阻的叔丁基。

如圖13，在2012年，Chang和Wu^[20]課題組選用乙酰基取代的2-羥基炔基酮底物23，甲醇鉀（CH₃OK）作為催化劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑18-冠-6（18-crown-6）存在下以高達(dá)94%的收率得到了黃酮骨架化合物24。在該反應(yīng)路徑中，相轉(zhuǎn)移催化劑能夠大幅提升甲醇負(fù)離子的親核性，從而控制著反應(yīng)路徑朝著黃酮產(chǎn)物方向進(jìn)行。因此，作者在條件優(yōu)化過(guò)程中發(fā)現(xiàn)叔丁醇鉀、三氟乙醇鉀、醋酸鉀和氟化鉀都不能達(dá)到類似的反應(yīng)收率的這一現(xiàn)象也能佐證此觀點(diǎn)。該反應(yīng)底物同樣能兼容不同電負(fù)性的芳基以及長(zhǎng)鏈烷基和大位阻環(huán)己基、叔丁基等。

2017年，Lee^[21]課題組采用兩步法，先將2-羥基炔基酮底物25與2-吡啶硫化鈉（2-PySNa）在冰浴下反應(yīng)，讓硫試劑加成到炔鍵上，再使用強(qiáng)堿脫除硫試劑并進(jìn)一步環(huán)合得到多取代黃酮產(chǎn)物26，如圖14。在作者進(jìn)行條件優(yōu)化過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，2-PySNa明顯優(yōu)于2-PySMgCl與2-PySLi，但是底物苯環(huán)的取代基只兼容給電子基團(tuán)。該反應(yīng)即使是一鍋兩步法，仍然有著高達(dá)91%的產(chǎn)率。

2.2 "非堿催化類型

Doi課題組^[22]在2011年公開(kāi)了以2-羥基炔基酮27為底物，二氯乙烷為溶劑，三氟乙酸（TfOH）為催化劑合成黃酮骨架化合物28的簡(jiǎn)便方法，如圖15。該方法幾乎沒(méi)有5-exo環(huán)合產(chǎn)物生成，均為6-endo產(chǎn)物28。作者在底物拓展時(shí)發(fā)現(xiàn)底物炔基相連苯環(huán)即使換成環(huán)己基、叔丁基或長(zhǎng)鏈烷基等均可兼容。值得一提的是，當(dāng)酚羥基苯環(huán)的R⁴為甲氧基時(shí)，作者觀察到環(huán)合時(shí)會(huì)得到去甲基的現(xiàn)象。

如圖16，Lee^[23]課題組在2018年選擇用對(duì)甲苯磺酸鉈（Tl（p-OTs）₃）作為催化劑，甲醇為溶劑，同樣能夠以80%至96%的收率實(shí)現(xiàn)了黃酮30的合成。作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)選用其他金屬試劑作為催化劑，如三氟乙酸銅、溴化銅、氯化鐵、溴化鎂、氯化錫和氯化銦都不能得到較好的結(jié)果，而使用四氫呋喃或乙腈作為溶劑時(shí)，該反應(yīng)基本完全不進(jìn)行。

2022年，Kang、Chaudhary和Jung等^[24]采用二甲基亞砜（DMSO）作為催化劑，實(shí)現(xiàn)了2-羥基炔酮底物31的6-endo-dig環(huán)合，以高達(dá)99%的收率得到了黃酮骨架產(chǎn)物32，如圖17。作者發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)濃度只要不超過(guò)0.05摩爾每升，該反應(yīng)的區(qū)域選擇性和產(chǎn)率都能得到很好地保持。反應(yīng)底物羥基所在苯環(huán)含有吸電子基團(tuán)時(shí)，該反應(yīng)產(chǎn)物與副產(chǎn)物的區(qū)域選擇性比例能夠大于99∶1，但是含有給電子基時(shí)，如甲基、甲氧基、叔丁基，其區(qū)域選擇性最低僅有4∶1。反應(yīng)底物R¹能夠兼容各類電負(fù)性的苯基、芳雜基、氫原子、長(zhǎng)鏈烷基和環(huán)丙基。機(jī)理研究中，作者認(rèn)為DMSO始終在以多重氫鍵作用控制反應(yīng)進(jìn)程朝著6-endo-dig環(huán)合方向進(jìn)行，具體路線如下圖，并通過(guò)DFT理論計(jì)算證實(shí)在熱力學(xué)上6-endo-dig環(huán)合優(yōu)于5-exo-dig環(huán)合方式。

在2022年，Samanta和Mal^[25]報(bào)道了使用四溴化碳（CBr₄）作為催化劑，乙醇作為溶劑，在加熱12小時(shí)的條件下順利地將2-羥基查爾酮底物33以92%的收率轉(zhuǎn)化成黃烷酮化合物34，如圖18。作者發(fā)現(xiàn)苯、甲苯、二甲基甲酰胺、四氫呋喃等有機(jī)溶劑并不適用于該反應(yīng)，但是底物的范圍較廣，能夠兼容各類電負(fù)性的芳香基、芳雜基、萘基等。在相同條件下，底物換成2-羥基炔基酮35后，該反應(yīng)仍能順利進(jìn)行。黃酮18的產(chǎn)率為73%。

3 "結(jié) 論

本文詳細(xì)介紹了自21世紀(jì)以來(lái)（1）2-羥基查爾酮底物通過(guò)分子內(nèi)Oxa-Michael加成環(huán)合反應(yīng)轉(zhuǎn)化成黃酮骨架化合物的10種方法。按照金屬催化和非金屬催化進(jìn)行分類，分別闡釋比較了這些方法的優(yōu)缺點(diǎn)；（2）還介紹了2-羥基炔基酮底物經(jīng)分子內(nèi)Oxa-Michael加成環(huán)合反應(yīng)生成黃酮骨架化合物的7種方法，以堿催化和非堿催化類型進(jìn)行區(qū)分，闡述和對(duì)比了各種催化方式的優(yōu)缺點(diǎn)。無(wú)論是查爾酮底物還是炔基酮底物，均需要嚴(yán)格控制反應(yīng)條件，選擇合適的催化劑和溶劑等以達(dá)到調(diào)控環(huán)合反應(yīng)路徑有利于6-endo-dig方向，得到目標(biāo)黃酮骨架產(chǎn)物。盡管以上報(bào)道極大豐富了黃酮骨架化合物的合成研究，但是反應(yīng)路徑仍舊較為傳統(tǒng)單一。并且，是否有可能經(jīng)過(guò)不對(duì)稱催化的方式得到軸手性黃酮產(chǎn)物，仍需業(yè)界進(jìn)一步探索。經(jīng)過(guò)本文的總結(jié)概述與展望，以期對(duì)從事黃酮藥物分子設(shè)計(jì)、活性研究和臨床診治的科研工作者們提供合成路徑上的選擇幫助以及進(jìn)一步的路線設(shè)計(jì)啟發(fā)。

參考文獻(xiàn)：

[1]"JIANG N， DOSEFF A I， GROTEWOLD E. Flavones： from bio-synthesis to health henefits[J]. Plants， 2016， 5（2）： 27.

[2]"SINGH M， KAUR M， SILAKARI O."Flavones："an important scaffold for medicinal chemistry[J]. European Journal of Medicinal Chemistry， 2014， 84（12）： 206-239.

[3]"JEONG S H， KIM H H， HA S E， et al."Flavones："six selected flavones and their related signaling pathways that induce apoptosis in cancer[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2022， 23（18）： 10965.

[4]"張成華，呂寧，蓋凱旋，等.白楊素合成工藝優(yōu)化[J].當(dāng)代化工，2022，"51（10）：2316-2321.

[5]"TIAN S， LUO T， ZHU Y，"et al."Recent advances in the diversification of chromones"and flavones by direct C-H bond activation or functionalization[J]. Chinese Chemical Letters， 2020， 31（12）： 3073-"3082.

[6]"WANG Y， DU D. Recent advances in organocatalytic"asymmetric oxa‐Michael addition triggered cascade reactions[J]. Organic Chemistry Frontiers，"2020，"7（20）： 3266-3283.

[7]"SáNCHEZ-ROSELLó M. Cross-metathesis/intramolecular （hetero-）"Michael addition： a convenient sequence for the generation of carbo- and heterocycles[J]. Synthesis， 2017， 49（13）： 2787-2802.

[8]"ZHANG C， ZHANG W， SHENG C，"et al."Chalcone： A Privileged Structure in Medicinal Chemistry[J]."Chemical Reviews，"2017，"117（12）：7762-7810.

[9]"AHMED N， ALI H， LIER J E. Silica gel supported InBr₃"and InCl₃： new catalysts for the facile and rapid oxidation of 2′-hydroxychalcones"and flavanones to their corresponding flavones under solvent free conditions[J]. Tetrahedron Letter， 2005， 46（2）： 253-256．

[10]"LAMBA M， MAKRANDI J K. Sodium selenite-dimethylsulfoxide： a highly efficient reagent for dehydrogenation[J]. Journal of Chemical Research， 2008， 2008（2）： 225-226.

[11]"DU Z， NG H， ZHANG K，"et al."Ionic liquid mediated Cu-catalyzed cascade oxa-Michael-oxidation： efficient synthesis of flavones under mild reaction conditions[J]. Organic amp; Biomolecular Chemistry， 2011， 9（20）： 6930-6933.

[12]"LIU R， ZHANG Y， XU K，"et al."Silica gel supported-Ce（SO₄）₂·4H₂O mediated cyclization of 2′-amino and 2′-hydroxychalcones"under solvent-free conditions[J]. Synthetic Communications，"2017，"47（1）： 1-9.

[13]"KULKARNI P S， KONDHARED D D， VARALA R."et al."Cyclization of 2′-hydroxychalcones"to flavones using ammonium iodide as an iodine source–an eco-friendly approach[J]. Journal of the Serbian"Chemical Society， 2013， 78（7）： 909-916.

[14]"LAHYANI A， TRABELSI M. Ultrasonic-assisted synthesis of flavones by oxidative cyclization of 2′-hydroxychalcones"using iodine monochloride[J]. Ultrasonics Sonochemistry，"2016，31（2016）： 626-630.

[15]"VIMAL M， PATHAK U， HALVE A K. Water-mediated phosphorylative"cyclodehydrogenation： An efficient preparation of flavones and flavanones[J]."Synthetic Communications，"2019， 49（21）： 2805-2814.

[16]"TAMULI K J， SAHOO R K， BORDOLOI M. Biocatalytic"green alternative to existing hazardous reaction media： synthesis of chalcone and flavone derivatives via the Claisen–Schmidt reaction at room temperature[J]. New Journal of Chemistry，"2020，"44（48）： 20956-20965.

[17]"SEMENOVA I S， YAROVENKO V N， LEVCHENKO K S，"et al."Synthesis of 1，3-thioxoketones"from salicylaldehyde[J]. Russian Chemical Bulletin Internation Edition，"2013，"62（4）： 1022-1025.

[18]"PATIL A M， KAMBLE D A， LOKHANDE P D. Iodine-mediated direct synthesis of 3-iodoflavones[J]."Synthetic Communications，"2018， 48（11）： 1299-1307.

[19]"YOSHIDA M，"FUJINO"Y，"SAITO K，"et al."Regioselective synthesis of flavone derivatives via DMAP-catalyzed cyclization of o-alkynoylphenols[J]. Tetrahedron，"2011，"67（51）：9993-9997.

[20] CHUANG D"W，"EL-SHAZLY"M，"BALAJI B，"et al."Synthesis of flavones and γ-benzopyranones"using mild sonogashira"coupling and 18-Crown-6 ether mediated 6-endo cyclization[J]. Eur. J. Org. Chem.，"2012， 2012（24）：4533-4540.

[21]"LEE J"I. Novel synthesis of flavones by regioselective cyclization of 1-（2-hydroxyphenyl）-3-phenyl-2-propyn-1-ones derived from 2-hydroxybenzoic acids[J]. Bull. Korean Chem. Soc.，"2017，"38（6）： 675-678.

[22]"YOSHIDA M，"FUJINO Y，DOI"T. Synthesis of γ-benzopyranone"by TfOH-promoted regioselective cyclization of o-alkynoylphenols[J]."Org."Lett.，"2011，"13（17）：4526-4529.

[23]"LEE J"I，KIM"H"N. Synthesis of flavones by thallium（III） p-tosylate-catalyzed regioselective cyclization of o-（alkynon-1-yl）"phenols[J]."Bull. Korean Chem. Soc.，"2018，"39（9）：1113-1116.

[24]"JUNG C， LI S， LEE K，"et al."Reagent-free intramolecular hydrofunctionalization： a regioselective 6-endo-dig cyclization of o-alkynoylphenols[J]. Green Chem.，"2022，"24（6）：2376-2384.

[25]"BERA S"K， MAHARANA"R"R， SAMANTA"K，"et al."CBr₄"catalyzed activation of α，β-unsaturated ketones[J]."Org."Biomol."Chem.，"2022，"20（35）： 7085-7091.

Research Progress in Synthesis of Flavonoids by Intramolecular

Oxa-Michael Reaction of α，β-Unsaturated Ketones

CHEN Zhizhou

（Minjiang Teachers College， Fuzhou Fujian"350018，"China）

Abstract：""Flavonoids play a pivotal role in clinical treatment， health care and other fields， and are a class of star molecules sought after by the industry. Oxa-Michael addition reaction is widely used in the construction of C—O bonds， and it can effectively build rings in intramolecular reactions. From the above two perspectives， the research progress of constructing flavonoid skeleton compounds from"2- hydroxy chalcone substrate and 2- hydroxy alkynyl ketone substrate by intramolecular Oxa-Michael reaction was summarized. The advantages and disadvantages of each catalytic method were compared and analyzed， and the future synthesis methods were prospected.