摘" 要" 當(dāng)前經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation， tDCS）的鎮(zhèn)痛效果不佳且存在較大的個體差異， 可能與疼痛神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性及當(dāng)前tDCS調(diào)控靶點(diǎn)單一有關(guān)。為提高tDCS緩解疼痛的效果， 本研究使用雙盲、隨機(jī)對照的實(shí)驗(yàn)設(shè)計， 采用雙靶點(diǎn)tDCS技術(shù)， 對背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex， DLPFC）和初級運(yùn)動皮層（primary motor cortex， M1）進(jìn)行同步刺激， 通過調(diào)節(jié)DLPFC和M1所屬不同的疼痛傳導(dǎo)通路， 探究雙靶點(diǎn)tDCS的鎮(zhèn)痛效果及優(yōu)勢。結(jié)果表明， 與假刺激對照組相比， 雙靶點(diǎn)tDCS組對中等強(qiáng)度短時熱痛、辣椒素誘發(fā)的持續(xù)性疼痛以及壓痛閾限具有顯著的調(diào)控效應(yīng)， 且調(diào)控效應(yīng)優(yōu)于單靶點(diǎn)tDCS組。同時， 雙靶點(diǎn)tDCS的鎮(zhèn)痛效應(yīng)與被試的疼痛恐懼特質(zhì)顯著相關(guān)， 即被試疼痛恐懼量表評分越高， 鎮(zhèn)痛效果越好。綜上， 本研究揭示了雙靶點(diǎn)tDCS對短時熱痛和持續(xù)性疼痛的穩(wěn)定鎮(zhèn)痛效果， 支持了疼痛神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的并行處理理論， 也為雙靶點(diǎn)tDCS在疼痛治療中的潛在應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞" 經(jīng)顱直流電刺激， 雙靶點(diǎn)tDCS， 鎮(zhèn)痛， 背外側(cè)前額葉皮層， 初級運(yùn)動皮層

分類號" B849 R395

1" 引言

“中國疼痛醫(yī)學(xué)發(fā)展報告”顯示， 我國有超過3億名患者經(jīng)受著慢性疼痛的困擾， 每年給國家造成數(shù)千億人民幣的巨額經(jīng)濟(jì)損失（Yu et al.， 2012; Zhang et al.， 2016）。而在全球范圍內(nèi)， 慢性疼痛患者占成年人口的五分之一（Goldberg amp; McGee， 2011; Rice et al.， 2016）， 患者的身心健康和生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。目前， 藥物干預(yù)是臨床疼痛治療的主要手段， 但藥物治療存在著耐受性、依賴性、成癮性甚至致命性等問題（Benyamin et al.， 2008; Compton et al.， 2021）。

神經(jīng)調(diào)控是一種非藥物和非成癮性治療手段， 其通過侵入式或非侵入式技術(shù)， 將電、磁、化學(xué)制劑等刺激物靶向傳遞至體內(nèi)特定神經(jīng)部位， 對神經(jīng)活動進(jìn)行興奮性或抑制性調(diào)節(jié)， 有望減輕患者疼痛、改善機(jī)體功能狀態(tài)、提高患者生活質(zhì)量（Costa et al.， 2019; Deer et al.， 2014; Krames et al.， 2009; Li et al.， 2023; Sakas et al.， 2007）。其中， 經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation， tDCS）是一種安全性較高的非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)， 其通過向目標(biāo)腦區(qū)施加低強(qiáng)度、恒定的直流電（通常在1～2 mA范圍內(nèi)）來調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元的興奮性， 進(jìn)而調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)的活動以緩解疼痛， 具有可逆、安全性高、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)， 是一種備受關(guān)注的非藥物鎮(zhèn)痛手段。

既往的研究主要將tDCS施加在背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex， DLPFC）或初級運(yùn)動皮層（primary motor cortex， M1）進(jìn)行疼痛調(diào)節(jié)。來自神經(jīng)影像的證據(jù)表明， M1是處理疼痛感覺的腦區(qū)， 與丘腦、腦干、扣帶回、前額葉皮層和島葉等結(jié)構(gòu)密切相關(guān)（Garc??a-Larrea et al.， 1999; Garcia- Larrea amp; Peyron， 2007; Peyron et al.， 1995）。tDCS調(diào)控M1， 可能通過影響疼痛上行傳導(dǎo)通路（Pagano et al.， 2012）、激活疼痛下行抑制通路（DaSilva et al.， 2012; Pagano et al.， 2012）、調(diào)節(jié)疼痛加工網(wǎng)絡(luò)的功能連接（Cummiford et al.， 2016; Peyron et al.， 2007）以及誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的改變（Schmidt-Wilcke， 2015）， 從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。DLPFC是疼痛下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的關(guān)鍵腦區(qū)， 它不僅與疼痛評價有關(guān)， 還在疼痛抑制和維持疼痛抑制過程中起著至關(guān)重要的作用（Seminowicz amp; Moayedi， 2017）。tDCS調(diào)控DLPFC可能通過影響其與其他疼痛相關(guān)腦區(qū)的連接性（Lin et al.， 2017; Tu et al.， 2021）和調(diào)節(jié)適應(yīng)不良的神經(jīng)可塑性（Seminowicz amp; Moayedi， 2017）， 最終影響疼痛感知。已有大量研究發(fā)現(xiàn)tDCS對實(shí)驗(yàn)室誘發(fā)的疼痛[如熱、冷、電、壓力等刺激誘發(fā)的疼痛（Aslaksen et al.， 2014; Boggio et al.， 2008; Reidler et al.， 2012; Zandieh et al.， 2013）]及臨床疼痛[如術(shù)后痛、患肢痛、纖維肌痛、慢性腰背痛、偏頭痛等（Jiang et al.， 2020; Khedr et al.， 2017; Kikkert et al.， 2019; Przeklasa- Muszyńska et al.， 2017; Stamenkovic et al.， 2020）]均展現(xiàn)出了積極的干預(yù)效果。并且， tDCS干預(yù)多種慢性疼痛的有效性在多項(xiàng)元分析（Meta）研究中得到了進(jìn)一步證實(shí)（Lloyd et al.， 2020; Vaseghi et al.， 2014; Wen et al.， 2022）。然而， 也有少量研究顯示， 與假刺激對照組相比， tDCS干預(yù)未顯示出顯著的鎮(zhèn)痛效果（Jürgens et al.， 2012; Luedtke et al.， 2015）。最近一項(xiàng)綜述研究也指出， tDCS緩解慢性疼痛的證據(jù)質(zhì)量較低， 且鎮(zhèn)痛效果在不同類型疼痛間存在較大差異（Knotkova et al.， 2021）。

tDCS的鎮(zhèn)痛效果不佳且存在較大個體差異的原因， 可能與疼痛的復(fù)雜性及當(dāng)前tDCS調(diào)控靶點(diǎn)單一有關(guān)。疼痛是一種涉及感覺、認(rèn)知和情緒多個維度的復(fù)雜感覺和情感體驗(yàn)， 疼痛信息的加工涉及上行傳導(dǎo)和下行調(diào)節(jié)兩種通路， 與多個大腦結(jié)構(gòu)的活動有關(guān)， 這些大腦結(jié)構(gòu)共同構(gòu)成了疼痛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)， 并對疼痛的不同維度進(jìn)行編碼。例如， 疼痛的感覺辨別維度（刺激位置， 強(qiáng)度和持續(xù)時間）主要由初級感覺皮層、次級感覺皮層和后腦島等腦區(qū)進(jìn)行編碼處理（Peyron et al.， 2000）; 而疼痛的情感動機(jī)維度的加工則與內(nèi)側(cè)丘腦核、前扣帶皮層、前腦島和前額葉皮層等腦區(qū)有關(guān)（Peltz et al.， 2011）。此外， 一項(xiàng)綜述研究指出， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中， 傷害性信息的加工以高度分布的方式進(jìn)行， 即傷害性信息的加工并不是信息流從一個腦區(qū)依次傳遞到其他腦區(qū)的串行處理， 而是信息流經(jīng)一個腦區(qū)以平行路徑的方式傳遞至其他腦區(qū)的并行處理， 這種并行處理中一個腦區(qū)的活動受到影響并不會破壞傷害性信息的加工過程（Coghill， 2020）。然而， 當(dāng)前的tDCS鎮(zhèn)痛研究主要以M1為靶點(diǎn)調(diào)節(jié)疼痛感覺， 或以DLPFC為靶點(diǎn)調(diào)節(jié)疼痛認(rèn)知， 這種單一靶點(diǎn)的刺激方式難以對分布范圍較廣的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)施加調(diào)控， 對并行的傷害性處理過程無法產(chǎn)生全局性的影響， 因此調(diào)控效果缺乏穩(wěn)定性。基于此， 我們認(rèn)為對處理疼痛感覺和認(rèn)知的腦區(qū)進(jìn)行雙靶點(diǎn)同步調(diào)控， 可以提高tDCS對疼痛的緩解效果。

目前， 經(jīng)顱電刺激已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)同步對多個靶點(diǎn)進(jìn)行刺激， 使得對疼痛的調(diào)控可以擴(kuò)展到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平。Kold等人首次使用雙靶點(diǎn)tDCS技術(shù)， 探究其對健康人群疼痛及體感敏感性的影響。該項(xiàng)研究僅關(guān)注雙靶點(diǎn)tDCS對閾限以下的疼痛的調(diào)控效應(yīng)， 并未發(fā)現(xiàn)顯著的鎮(zhèn)痛效果（Kold amp; Graven- Nielsen， 2021）。隨后， 其他研究者使用雙靶點(diǎn)tDCS或多靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)tDCS技術(shù)也未發(fā)現(xiàn)其可以緩解健康被試的疼痛感受（Gregoret et al.， 2021; Gregoret et al.， 2023; Gurdiel-álvarez et al.， 2021）。綜合來看， 雖然前述部分研究顯示雙靶點(diǎn)tDCS可以在一定程度上影響腦響應(yīng)， 但在行為層面未顯著降低被試的主觀疼痛體驗(yàn)， 未呈現(xiàn)顯著的鎮(zhèn)痛效果。一個可能的原因是， 部分研究未充分考慮靶點(diǎn)位于同一側(cè)腦區(qū)電流的交互作用， 從而干擾了調(diào)控效應(yīng)。同時， 值得注意的是， Gurdiel-álvarez等人的研究采用的是傳統(tǒng)的雙極排布的tDCS， 電極面積較大（10 cm2 / 25 cm2）， 電場分布彌散， 刺激影響區(qū)域比較廣不夠精準(zhǔn)（Gurdiel-álvarez et al.， 2021）。還有可能是部分研究中僅調(diào)節(jié)了加工疼痛感覺維度的腦區(qū)（雙側(cè)M1）， 而未涉及疼痛加工的認(rèn)知維度， 因而不足以產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛效果（Gregoret et al.， 2021; Gregoret et al.， 2023）。此外， 這些研究沒有對閾限以上不同強(qiáng)度的疼痛進(jìn)行鎮(zhèn)痛效果的檢驗(yàn)， 也未考察同時調(diào)控疼痛感覺及認(rèn)知維度對于更接近臨床條件的持續(xù)性疼痛的影響。

為解決以上問題， 本研究使用電場聚焦性更好的高精度雙靶點(diǎn)tDCS技術(shù)， 通過同時對左側(cè)DLPFC及右側(cè)M1進(jìn)行刺激， 實(shí)現(xiàn)對不同疼痛傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)， 探究雙靶點(diǎn)tDCS對閾限以上疼痛的鎮(zhèn)痛效果及優(yōu)勢， 以期提高tDCS緩解疼痛的效果。為避免療效評估受到臨床疼痛中與疾病相關(guān)的心理、認(rèn)知、社會等混淆因素的影響（Staahl amp; Drewes， 2004）， 本研究擬使用控制良好的被廣泛用于研究人體痛覺、鎮(zhèn)痛效果及生理機(jī)制的實(shí)驗(yàn)室疼痛模型。此外， 為探究雙靶點(diǎn)tDCS的鎮(zhèn)痛效果是否受疼痛持續(xù)時間及疼痛模態(tài)的影響， 本研究將采用接觸式熱刺激誘發(fā)的短時疼痛、辣椒素誘發(fā)的持續(xù)性疼痛、壓力誘發(fā)的疼痛三種疼痛模型。疼痛刺激施加于被試的非利手（左手）， 因此調(diào)控感覺的靶點(diǎn)選取對側(cè)（右側(cè)）M1。既往的經(jīng)顱磁刺激及tDCS的鎮(zhèn)痛研究表明， 刺激左側(cè)DLPFC表現(xiàn)出了更優(yōu)的鎮(zhèn)痛效果， 并且這種鎮(zhèn)痛效果不受疼痛刺激施加在左手還是右手的影響（Brighina et al.， 2011; Deldar et al.， 2018; Taylor et al.， 2012）。因此， 為充分發(fā)揮tDCS的鎮(zhèn)痛效果， 并避免DLPFC與M1刺激靶點(diǎn)位于同側(cè)腦區(qū)而產(chǎn)生電流的交互作用干擾調(diào)控效應(yīng)， 本研究同時選擇左側(cè)DLPFC作為調(diào)控靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)1采用假刺激對照組間雙盲設(shè)計， 通過設(shè)置4個tDCS組（lDLPFC + rM1雙靶點(diǎn)組、lDLPFC單靶點(diǎn)組、rM1單靶點(diǎn)組、假刺激組）探究雙靶點(diǎn)tDCS對不同強(qiáng)度短時熱痛的鎮(zhèn)痛效果， 以及雙靶點(diǎn)tDCS與兩個單靶點(diǎn)tDCS鎮(zhèn)痛效果的差異。同時， 為進(jìn)一步探究tDCS對不同程度疼痛的調(diào)控效果， 并防止被試對固定疼痛強(qiáng)度的適應(yīng)或疼痛敏感化影響效果評估， 實(shí)驗(yàn)1中設(shè)置了中等疼痛強(qiáng)度和高痛強(qiáng)度兩個水平的疼痛刺激。對實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出假設(shè)1：雙靶點(diǎn)tDCS對短時疼痛產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛效果， 并且效果優(yōu)于兩個單靶點(diǎn)組。實(shí)驗(yàn)2使用辣椒素誘發(fā)的持續(xù)性疼痛模型， 通過參考前人運(yùn)用辣椒素開展疼痛研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計（Lin et al.， 2017）， 采用假刺激對照組內(nèi)雙盲設(shè)計， 最大程度降低辣椒素反應(yīng)的個體差異對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。實(shí)驗(yàn)2設(shè)置3種tDCS處理（lDLPFC + rM1雙靶點(diǎn)組、lDLPFC或rM1單靶點(diǎn)組、假刺激組）探究雙靶點(diǎn)tDCS對持續(xù)性疼痛的鎮(zhèn)痛效果， 以及其與單靶點(diǎn)tDCS鎮(zhèn)痛效果的差異。對實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出假設(shè)2：雙靶點(diǎn)tDCS對持續(xù)性疼痛產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛效果， 且鎮(zhèn)痛效果顯著優(yōu)于單靶點(diǎn)組。

2" 實(shí)驗(yàn)1：雙靶點(diǎn)tDCS對短時疼痛的調(diào)控效果

2.1" 方法

2.1.1" 樣本量和被試入組

本實(shí)驗(yàn)為被試間前后測雙盲設(shè)計， 使用G-Power軟件進(jìn)行樣本量估算。以中等效應(yīng)量（d = 0.5）， 期望功效值（1 – β = 0.80）以及顯著性水平（α = 0.05）為基礎(chǔ)， 計算需要總樣本量不少于74人。鑒于可能發(fā)生樣本脫落的情況， 本研究共招募健康被試88名， 年齡18～30歲， 右利手， 視力（或矯正視力）正常， 頭部沒有受過傷或做過手術(shù)， 體內(nèi)無植入式醫(yī)療器械或設(shè)備， 個人及親屬無神經(jīng)、精神類疾病史， 近一周內(nèi)沒有接受過其他經(jīng)顱電刺激實(shí)驗(yàn)、未服用過阿司匹林等鎮(zhèn)痛藥物。被試被隨機(jī)分配到lDLPFC+ rM1-tDCS、lDLPFC-tDCS、rM1-tDCS及假刺激中的一組。其中3名被試因疼痛耐受性過高， 刺激強(qiáng)度超出了熱刺激儀器的安全溫度范圍， 終止實(shí)驗(yàn); 1名被試因注意力不集中， 終止實(shí)驗(yàn); 4名被試因疼痛敏化退出實(shí)驗(yàn)。最終， 我們保留了80名被試的有效數(shù)據(jù)， 其中l(wèi)DLPFC+rM1-tDCS組被試數(shù)量為21名（男性11名， 女性10名; 年齡：23.71 ± 0.58歲）， lDLPFC-tDCS組被試數(shù)量為20名（男性9名， 女性11名; 年齡：24.10 ± 0.60歲）， rM1-tDCS組被試數(shù)量為20名（男性和女性各10名; 年齡：22.30 ± 0.60歲）， 假刺激組被試數(shù)量為19名（男性10名， 女性9名; 年齡：24.50 ± 0.61歲）。所有被試在實(shí)驗(yàn)開始前均被告知了研究程序， 并簽署了知情同意書。

2.1.2" 實(shí)驗(yàn)流程

實(shí)驗(yàn)開始前， 被試填寫疼痛特質(zhì)系列量表， 包括疼痛恐懼量表、疼痛災(zāi)難化量表、疼痛敏感性量表， 以及狀態(tài)焦慮量表。在實(shí)驗(yàn)過程中， 被試將接受持續(xù)20分鐘的tDCS調(diào)控， 在調(diào)控前后， 被試需要完成一個疼痛評分任務(wù)（見2.1.3）， 并接受一次壓痛閾限測試。此外， 在tDCS調(diào)控前后， 被試還需填寫正性和負(fù)性情緒量表以評估情緒狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后， 被試填寫經(jīng)顱電刺激感覺問卷（Palm et al.， 2013）。在疼痛評分任務(wù)開始前， 被試將進(jìn)行疼痛強(qiáng)度評分測試， 以確定其高、中等強(qiáng)度對應(yīng)的溫度值。

2.1.3" 傷害性刺激及實(shí)驗(yàn)任務(wù)

本實(shí)驗(yàn)使用接觸性熱刺激器（contact heat evoked potential stimulator， CHEPs， Medoc Ltd， Ramat Yishai， Israel）施加熱刺激， 該設(shè)備配備了面積為5.73 cm2的可以快速升溫（最高70℃/s）及快速降溫（最高40 ℃/s）的探頭， 探頭表面的基線溫度為32 ℃。熱痛刺激施加于被試的左手臂（非利手）內(nèi)側(cè)， 距離腕橫紋約10 cm處（圖1A）。正式實(shí)驗(yàn)開始之前， 對被試個體化疼痛刺激物理強(qiáng)度進(jìn)行評估。測試程序使用持續(xù)時間為4 s的熱刺激， 溫度從40℃到50℃， 按照每次1℃間隔依次遞增或遞減的方式進(jìn)行熱刺激。具體而言， 實(shí)驗(yàn)包括一個上升序列、一個下降序列， 以及再一個上升序列。被試被要求使用數(shù)字評估量表（NRS， 0～10分）報告他們的主觀疼痛感受， 其中0分表示不痛， 1～3分為輕度痛， 4～6分為中度痛， 7～9為重度痛， 10分表示難以忍受的疼痛。在疼痛評分之后， 選擇三個序列中NRS評分為5對應(yīng)的溫度均值作為中等疼痛強(qiáng)度（Moderate pain level， MP）， NRS評分為8對應(yīng)的溫度均值作為高痛強(qiáng)度（High pain level， HP）。

正式實(shí)驗(yàn)中， 在tDCS調(diào)控前及調(diào)控后， 均要求被試完成一次熱痛評分任務(wù)， 并接受壓痛閾限測試（圖1A）。在熱痛評分任務(wù)中， 被試將接受共計30個試次的持續(xù)4 s熱刺激， 其中包括中等強(qiáng)度（MP）和高痛強(qiáng)度（HP）各15個試次， 順序隨機(jī)。每個試次中， 刺激結(jié)束后2 s， 被試需用右手在4 s內(nèi)對感知到的疼痛強(qiáng)度及不愉悅程度進(jìn)行按鍵評分（NRS， 0～10分）， 試次之間的間隔為12～14 s （圖1B）。每10個試次組成一個模塊， 被試可以在模塊間休息2 min。在壓痛閾限測試中， 要求被試將左手大拇指指腹朝下， 平放在桌子邊緣， 使用手持式壓痛儀（Wagner， FPX， USA）垂直向下， 勻速按壓被試大拇指指甲蓋根部的位置。告知被試在剛剛開始感覺到疼痛的時候口頭報告“疼”， 然后停止按壓， 記錄壓痛儀儀表顯示的壓力值， 重復(fù)測量三次。取三次壓力的均值作為被試該次測試的壓痛閾限值。

2.1.4" 經(jīng)顱直流電刺激

實(shí)驗(yàn)中， 使用M×N-33多通道電刺激儀器（Soterix， USA）， 對被試施加持續(xù)20 min的經(jīng)顱直流電刺激。本研究采用1個中心電極加4個外周電極的高精度電極排布方式。4個tDCS組的電極排布方式及電流強(qiáng)度設(shè)置如圖2所示， lDLPFC-tDCS組的中心電極位于國際10-20系統(tǒng)中F3位置， 外周電極位于AF3、F5、FC3、F1位置。rM1-tDCS組中心電極位于國際10-20系統(tǒng)中C4位置， 外周電極位于FC2、FC6、CP2、CP6位置。本實(shí)驗(yàn)中， 中心電極電流強(qiáng)度設(shè)置為1.52 mA， 各外周電極電流強(qiáng)度設(shè)置為?0.38 mA。

為實(shí)現(xiàn)tDCS刺激組的主試及被試雙盲， 我們首先采用以下電極排布方式：4組tDCS條件的電極排布均按照lDLPFC+rM1-tDCS雙靶點(diǎn)組方式排布， 但lDLPFC-tDCS組及rM1-tDCS組僅刺激對應(yīng)的單側(cè)腦區(qū)， 另一側(cè)各電極點(diǎn)電流強(qiáng)度設(shè)置為0 mA。lDLPFC+rM1-tDCS組與假刺激組使用相同的電流強(qiáng)度設(shè)置， 但假刺激組僅在刺激開始后30 s及結(jié)束前30 s有持續(xù)上升或下降的電流。再者， 在tDCS設(shè)備刺激參數(shù)協(xié)議的管理方面， 一名獨(dú)立實(shí)驗(yàn)管理人員使用管理員賬戶（可修改參數(shù)， 顯示參數(shù)）設(shè)置各組電極的電流強(qiáng)度和刺激時長參數(shù)， 并以數(shù)字“1～4”為各組刺激協(xié)議進(jìn)行命名， 但具體的組別對應(yīng)關(guān)系僅由該實(shí)驗(yàn)管理人員知曉。實(shí)驗(yàn)過程中， 施加tDCS的主試使用操作員賬戶（僅刺激， 不顯示刺激參數(shù)）進(jìn)行刺激的施加。所有數(shù)據(jù)采集完成后， 實(shí)驗(yàn)管理人員給主試揭盲。此外， 在tDCS結(jié)束后， 被試被要求填寫一份tES主觀感覺評分問卷， 通過統(tǒng)計問卷評分， 我們可以評估雙盲控制的成功與否及tDCS可能產(chǎn)生的副作用。

2.1.5" 統(tǒng)計分析

使用RStudio統(tǒng)計分析軟件包（BruceR）進(jìn)行統(tǒng)計分析。在4個tDCS組中， 對每個被試分別求MP強(qiáng)度和HP強(qiáng)度條件下的疼痛強(qiáng)度評分、不愉悅度評分的均值。此外， 計算了每個被試的疼痛評分變化值（調(diào)控后均值?調(diào)控前均值）， 以及壓痛閾限變化值（調(diào)控后均值?調(diào)控前均值）作為鎮(zhèn)痛效應(yīng)的指標(biāo)。這些變量的正負(fù)值表示疼痛強(qiáng)度、不愉悅度、壓痛閾限的變化方向， 當(dāng)疼痛強(qiáng)度和不愉悅度評分減小且變化幅度越大時， 表示鎮(zhèn)痛效應(yīng)越強(qiáng); 當(dāng)壓痛閾限增大且變化幅度越大時， 表示鎮(zhèn)痛效應(yīng)越強(qiáng)。

使用4×2混合設(shè)計方差分析對前述的熱痛鎮(zhèn)痛效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計分析， 其中組間變量為4個tDCS組（lDLPFC+rM1-tDCS組、lDLPFC-tDCS組、rM1-tDCS組、假刺激組）， 組內(nèi)變量為2個熱刺激強(qiáng)度（MP和HP）， 當(dāng)主效應(yīng)或者交互作用顯著時， 進(jìn)行簡單效應(yīng)分析， 并使用錯誤發(fā)現(xiàn)率法（False Discovery Rate， FDR）來校正多次比較結(jié)果。使用單因素方差分析或卡方檢驗(yàn)比較壓痛閾限鎮(zhèn)痛指標(biāo)、問卷、量表得分、被試性別、年齡及tDCS主觀感覺評分在4個tDCS條件間的差異， 并使用FDR來校正多次比較結(jié)果。此外， 由于疼痛恐懼不僅會對個體的疼痛感知、疼痛有關(guān)的注意和回避行為產(chǎn)生影響， 還會影響慢性疼痛患者的鎮(zhèn)痛治療效果（George et al.， 2006; Hirsh et al.， 2008; Markfelder amp; Pauli， 2020; Volders et al.， 2015）。因此我們對產(chǎn)生顯著鎮(zhèn)痛效應(yīng)的tDCS組， 進(jìn)行鎮(zhèn)痛效應(yīng)指標(biāo)與疼痛恐懼量表評分的斯皮爾曼相關(guān)分析， 探索tDCS鎮(zhèn)痛效果存在個體差異的原因。由于疼痛災(zāi)難化特質(zhì)在疼痛發(fā)展中也起到重要作用， 我們也將疼痛災(zāi)難化評分與tDCS的鎮(zhèn)痛效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行了相關(guān)分析， 探索其與tDCS鎮(zhèn)痛效果的個體差異性之間的關(guān)系。

2.2" 結(jié)果

2.2.1" 人口學(xué)變量及量表結(jié)果

如表1所示， 4個tDCS組中被試的性別和年齡無顯著差異， 表明實(shí)驗(yàn)組間的被試性別、年齡分布是匹配的。此外， 在用于誘發(fā)疼痛的熱刺激強(qiáng)度方面， 各tDCS組之間也沒有顯著差異， 確保了物理刺激強(qiáng)度的一致性。對于疼痛恐懼量表、疼痛災(zāi)難化量表、疼痛敏感性量表、狀態(tài)焦慮量表得分， 各組之間均未觀察到顯著差異。這意味著被試在這些方面的基線特征是相似的， 可以排除這些因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。此外， 正性負(fù)性量表評分前后測得分變化值各組之間差異不顯著， 表明各組tDCS對正性負(fù)性情緒的影響一致。tDCS主觀感覺評分顯示（lDLPFC+rM1-tDCS組： 16.86 ± 0.75， lDLPFC- tDCS組： 17.05 ± 0.77， rM1-tDCS組： 17.55 ± 0.77， 假刺激組： 19.11 ± 0.78）， 各組之間差異不顯著， F（3， 76） = 1.71， p = 0.171。這一結(jié)果表明， tDCS引起的副作用在不同組間沒有顯著差異， 也一定程度上驗(yàn)證了雙盲控制的有效性。

2.2.2" 短時疼痛和疼痛閾限的調(diào)控效果

tDCS對疼痛強(qiáng)度評分的調(diào)控效應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果如圖3A所示。tDCS組別主效應(yīng)不顯著， 強(qiáng)度主效應(yīng)不顯著， 組別×強(qiáng)度交互效應(yīng)顯著， F（3， 76） = 3.88， p = 0.012， η2p = 0.13， 表明不同tDCS組在不同疼痛強(qiáng)度下的疼痛調(diào)控效應(yīng)存在差異。簡單效應(yīng)分析結(jié)果表明， 在熱刺激為MP強(qiáng)度時， lDLPFC+ rM1-tDCS組的疼痛強(qiáng)度評分變化幅度顯著高于lDLPFC-tDCS組（?0.77 ± 0.18 vs. 0.12 ± 0.18， p-fdr = 0.004）及假刺激組（?0.77 ± 0.18 vs. 0.03 ± 0.18， p-fdr = 0.007）， 兩個單靶點(diǎn)組（lDLPFC-tDCS組或rM1- tDCS組）與假刺激組相比疼痛強(qiáng)度評分變化幅度沒有顯著差異; 在熱刺激為HP強(qiáng)度時， 各組之間鎮(zhèn)痛效應(yīng)沒有顯著性差異。

tDCS對疼痛不愉悅度的調(diào)控效應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果如圖3B所示。tDCS組主效應(yīng)、強(qiáng)度主效應(yīng)及組別×強(qiáng)度交互效應(yīng)均不顯著。即各組tDCS對疼痛不愉悅度的調(diào)控效應(yīng)無顯著差異。

tDCS對壓痛閾限的調(diào)控效應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果如圖3C所示。tDCS組主效應(yīng)顯著， F（3， 76） = 3.59， p = 0.017， η2p = 0.12， 表明各組tDCS對壓痛閾限的調(diào)控效應(yīng)存在顯著差異。事后檢驗(yàn)結(jié)果顯示， lDLPFC+rM1- tDCS組的鎮(zhèn)痛效應(yīng)顯著高于rM1-tDCS組（0.59 ± 0.15 vs. 0.06 ± 0.15， p-fdr = 0.042）及假刺激組（0.59 ± 0.15 vs. ?0.03 ± 0.15， p-fdr = 0.029）。

lDLPFC+rM1-tDCS組對MP強(qiáng)度熱痛產(chǎn)生了顯著的鎮(zhèn)痛效應(yīng)， 但是這種鎮(zhèn)痛效應(yīng)在個體間存在明顯差異（圖3D）。對lDLPFC+rM1-tDCS組疼痛評分變化值與疼痛恐懼量表評分的相關(guān)分析結(jié)果如圖3E所示， 結(jié)果表明tDCS的疼痛評分變化值與疼痛恐懼評分呈現(xiàn)顯著的負(fù)相關(guān)（r = ?0.47， p = 0.032， 95% CI = [?0.61， 0.23]）， 即被試的疼痛恐懼評分越高， lDLPFC+rM1-tDCS產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)越強(qiáng)。而lDLPFC+rM1-tDCS組疼痛評分變化值與疼痛災(zāi)難化量表評分之間并未顯示顯著相關(guān)關(guān)系（圖3F）。

3" 實(shí)驗(yàn)2：雙靶點(diǎn)tDCS對持續(xù)性疼痛的調(diào)控效果

3.1" 方法

3.1.1" 樣本量和被試入組

實(shí)驗(yàn)2采用被試內(nèi)前后測雙盲設(shè)計， 在G-Power軟件中進(jìn)行樣本量估算， 使用中等效應(yīng)量（d = 0.5）， 期望的功效值（1 – β = 0.80）以及顯著性水平（α = 0.05）， 計算需要總樣本量不少于21人。鑒于可能會出現(xiàn)樣本脫落情況， 共計招募30名健康被試， 年齡18～30歲， 男女不限， 女生處于非生理期， 視力（或矯正視力）正常， 頭部沒有受過傷或做過手術(shù)， 體內(nèi)無植入式醫(yī)療器械或設(shè)備， 個人及親屬無神經(jīng)、精神類疾病史， 近一周內(nèi)沒有接受過其他經(jīng)顱電刺激實(shí)驗(yàn)、未服用過阿司匹林等鎮(zhèn)痛藥物， 非過敏性皮膚。每名被試均要接受三種tDCS （雙靶點(diǎn)tDCS （lDLPFC+rM1-tDCS）、單靶點(diǎn)tDCS （lDLPFC- tDCS或rM1-tDCS）、假刺激）的調(diào)控， 三種調(diào)控方式的順序隨機(jī)， 兩次調(diào)控間隔時間大于7天。其中3名被試中途退出實(shí)驗(yàn)， 1名被試涂抹辣椒素后沒有反應(yīng)， 最終納入26名有效被試數(shù)據(jù)（男性和女性各13名; 年齡：21.85 ± 0.14歲）。所有被試在研究開始前均被告知了實(shí)驗(yàn)程序， 并簽署了知情同意書。

3.1.2" 傷害性刺激及實(shí)驗(yàn)任務(wù)

實(shí)驗(yàn)開始前， 被試填寫疼痛特質(zhì)系列量表， 包括疼痛恐懼量表、疼痛災(zāi)難化量表、疼痛敏感性量表， 以及狀態(tài)焦慮量表。在實(shí)驗(yàn)過程中， 被試將接受持續(xù)20 min的tDCS調(diào)控。此外， 在tDCS調(diào)控前后， 被試還需填寫正性和負(fù)性情緒量表以評估情緒狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后， 被試填寫經(jīng)顱電刺激感覺問卷。

正式實(shí)驗(yàn)分3次進(jìn)行， 傷害性刺激施加于被試左手臂內(nèi)側(cè)腕橫紋下方10 cm處（圖1C）， 使用0.3毫升濃度為0.1%的辣椒素軟膏均勻涂抹于被試手臂3 cm×3 cm的皮膚表面積上， 等待5至20分鐘時間， 讓辣椒素生效誘發(fā)持續(xù)性疼痛。當(dāng)疼痛強(qiáng)度評分達(dá)到4分時， 對被試施加20 min的tDCS調(diào)控， 期間要求被試每5 min報告一次辣椒素誘發(fā)的疼痛強(qiáng)度評分及疼痛不愉悅度評分。tDCS結(jié)束后， 被試再感受30 min辣椒素誘發(fā)的持續(xù)性疼痛， 并每5 min報告一次疼痛強(qiáng)度及疼痛不愉悅度評分。每次實(shí)驗(yàn)流程相同（圖1D）。

3.1.3" 經(jīng)顱直流電刺激

tDCS的施加方式與實(shí)驗(yàn)1相同， 對被試施加持續(xù)20 min的tDCS調(diào)控。tDCS的電極排布方式及電流強(qiáng)度設(shè)置如圖2所示。雙靶點(diǎn)tDCS組同實(shí)驗(yàn)1的lDLPFC+rM1-tDCS組; 單靶點(diǎn)tDCS組中， 被試隨機(jī)接受lDLPFC-tDCS調(diào)控或者rM1-tDCS調(diào)控（一半被試接受lDLPFC-tDCS調(diào)控， 一半被試接受rM1-tDCS調(diào)控， 同實(shí)驗(yàn)1對應(yīng)的單靶點(diǎn)組）; 假刺激組同實(shí)驗(yàn)1假刺激組。

3.1.4" 統(tǒng)計分析

使用RStudio統(tǒng)計分析軟件包（BruceR）進(jìn)行統(tǒng)計分析。在3個tDCS組中， 對各個時間點(diǎn)辣椒素誘發(fā)的疼痛強(qiáng)度及疼痛不愉悅度評分進(jìn)行3 （tDCS組） × 10 （時間點(diǎn)）的重復(fù)測量方差分析， 當(dāng)主效應(yīng)或者交互作用顯著時， 進(jìn)行簡單效應(yīng)分析， 并使用FDR校正方法來校正多次比較結(jié)果。此外， 為確定調(diào)控過程中各個tDCS組對疼痛評分的影響， 分別對各組調(diào)控中4個時間點(diǎn)的評分?jǐn)?shù)據(jù)求平均值進(jìn)行統(tǒng)計。使用單因素重復(fù)測量方差分析tDCS調(diào)控過程中疼痛評分?jǐn)?shù)據(jù)均值、狀態(tài)量表評分、tDCS主觀感覺評分在3個tDCS條件間的差異， 并使用FDR校正方法來校正多次比較結(jié)果。

3.2" 結(jié)果

3.2.1" 問卷統(tǒng)計結(jié)果

問卷統(tǒng)計分析結(jié)果如表2所示， 同一被試在接受3種tDCS干預(yù)條件下， 狀態(tài)焦慮量表評分無顯著差異， 表明被試基線焦慮狀態(tài)無差異。正性負(fù)性量表評分前后測得分變化值沒有顯著差異， 表明各個tDCS干預(yù)條件對正性負(fù)性情緒的影響一致。tDCS主觀感覺評分顯示（雙靶點(diǎn)tDCS： 16.54 ± 0.68， 單靶點(diǎn)tDCS： 16.35 ± 0.54， 假刺激組： 17.31 ± 0.57）， 各個干預(yù)條件之間差異不顯著， F（2， 50） = 1.58， p = 0.215， 表明雙盲控制成功。

3.2.2" 持續(xù)性疼痛的調(diào)控效果

tDCS對持續(xù)性疼痛強(qiáng)度的調(diào)控效應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果如圖4A所示。組別主效應(yīng)不顯著， 時間點(diǎn)主效應(yīng)顯著， 表明隨著時間的推移， 持續(xù)性疼痛強(qiáng)度產(chǎn)生了顯著變化; 組別×?xí)r間點(diǎn)交互效應(yīng)顯著， F（18， 450） = 2.00， p = 0.009， η2p = 0.07， 表明各組在不同的時間點(diǎn)表現(xiàn)出了不同的效應(yīng)。簡單效應(yīng)分析結(jié)果表明， 雙靶點(diǎn)tDCS組在tDCS調(diào)控持續(xù)10分鐘（5.92 ± 0.34 vs. 6.73 ± 0.31， p-fdr = 0.010）和15分鐘（5.62 ± 0.40 vs. 6.69 ± 0.34， p-fdr = 0.004）、以及調(diào)控后5分鐘（5.19 ± 0.36 vs. 5.89 ± 0.37， p-fdr = 0.034）的時間點(diǎn)上， 其疼痛強(qiáng)度評分顯著低于假刺激組。此外， 在tDCS調(diào)控持續(xù)15分鐘（5.62 ± 0.40 vs 6.58 ± 0.33， p-fdr = 0.035）和調(diào)控后5分鐘（5.19 ± 0.36 vs. 5.85 ± 0.41， p-fdr = 0.048）的時間點(diǎn)上， 雙靶點(diǎn)tDCS組的疼痛強(qiáng)度評分也顯著低于單靶點(diǎn)tDCS組。tDCS調(diào)控過程中疼痛強(qiáng)度評分均值統(tǒng)計結(jié)果如圖4B所示， 組別主效應(yīng)顯著， F（2， 50） = 4.17， p = 0.021， η2p = 0.14， 說明各組在整個調(diào)控過程中的疼痛強(qiáng)度存在顯著差異。事后檢驗(yàn)的結(jié)果顯示， 雙靶點(diǎn)tDCS組的評分顯著低于假刺激組（5.80 ± 0.34vs. 6.61 ± 0.31， p-fdr = 0.016）， 進(jìn)一步支持了雙靶點(diǎn)tDCS組在調(diào)控持續(xù)性疼痛中的顯著效應(yīng)。

tDCS對持續(xù)性疼痛不愉悅度的調(diào)控效應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果如圖4C所示。組別主效應(yīng)顯著， 說明各組在整個調(diào)控過程中的疼痛不愉悅度存在顯著差異。時間點(diǎn)主效應(yīng)顯著， 表明隨著時間的推移， 疼痛不愉悅度在各組之間產(chǎn)生了顯著變化。然而組別×強(qiáng)度交互效應(yīng)不顯著， 即各組在不同時間點(diǎn)對疼痛不愉悅度的調(diào)控效應(yīng)沒有顯著差異。tDCS調(diào)控過程中疼痛不愉悅度評分均值統(tǒng)計結(jié)果如圖4D所示， 組別主效應(yīng)顯著， F（2， 50） = 3.31， p = 0.045， η2p = 0.12， 說明各組在整個調(diào)控過程中的疼痛不愉悅度存在顯著差異。事后檢驗(yàn)結(jié)果表明， 雙靶點(diǎn)tDCS組評分顯著低于假刺激組（4.50 ± 0.43 vs 5.33 ± 0.50， p-fdr = 0.049）。

4" 討論

本研究采用了雙盲實(shí)驗(yàn)設(shè)計， 系統(tǒng)研究了同時刺激左側(cè)前額葉皮層（lDLPFC）和右側(cè)運(yùn)動區(qū)域（rM1）的雙靶點(diǎn)tDCS對短時和持續(xù)性疼痛的鎮(zhèn)痛效果。在實(shí)驗(yàn)1中， tDCS對短時熱痛的調(diào)控結(jié)果顯示（圖3A）， 當(dāng)疼痛刺激為中等強(qiáng)度時， lDLPFC+ rM1-tDCS組的主觀疼痛強(qiáng)度評分降低幅度顯著大于假刺激組及l(fā)DLPFC-tDCS組; 而在高強(qiáng)度刺激下， 各個tDCS組之間的主觀疼痛強(qiáng)度評分降低幅度沒有顯著差異。此外， 對壓痛閾限的調(diào)控結(jié)果顯示（圖3C）， lDLPFC+rM1-tDCS組壓痛閾限上升幅度顯著高于假刺激組及rM1-tDCS組。這些結(jié)果表明， 雙靶點(diǎn)tDCS對中等強(qiáng)度短時熱痛和壓痛閾限具有顯著的鎮(zhèn)痛效應(yīng)， 且鎮(zhèn)痛效應(yīng)優(yōu)于lDLPFC- tDCS或rM1-tDCS組。在實(shí)驗(yàn)2中， tDCS對持續(xù)性疼痛的調(diào)控結(jié)果顯示（圖4A及圖4B）， 在調(diào)控過程中及調(diào)控后， 雙靶點(diǎn)tDCS組的主觀疼痛強(qiáng)度評分顯著低于假刺激組及單靶點(diǎn)tDCS組， 這表明雙靶點(diǎn)tDCS對持續(xù)性疼痛有顯著緩解作用。

首先， 研究結(jié)果顯示雙靶點(diǎn)tDCS能顯著緩解短時疼痛及持續(xù)性疼痛， 同時能顯著提高被試疼痛閾限， 且鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單靶點(diǎn)tDCS組（圖3A及圖3C）。這為雙靶點(diǎn)tDCS同時參與多個系統(tǒng)的疼痛調(diào)節(jié)提供了證據(jù)支持。Coghill提出的分布式傷害感知理論認(rèn)為， 傷害性信息在大腦中以并行方式傳遞和加工。首先， 除了通過脊髓丘腦束傳遞到皮層的途徑外， 脊髓傳來的信息還會平行地傳導(dǎo)到其他腦區(qū)， 如腦橋?延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、臂旁核、藍(lán)斑、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、蒼白球、杏仁核和下丘腦等。這些腦區(qū)再將信息傳遞至丘腦或其他區(qū)域， 進(jìn)一步影響傷害性信息的傳遞和加工。其次， 多個大腦皮層區(qū)域接收來自丘腦的平行輸入， 并且這些皮層區(qū)域高度互聯(lián)， 信息在其間相互平行流動。這種廣泛的并行結(jié)構(gòu)使得傷害性信息在大腦中進(jìn)行了復(fù)雜的加工（Coghill， 2020）。因此， 靶向單個腦區(qū)的調(diào)控可能無法全面干預(yù)傷害性信息的傳遞和加工過程， 從而難以有效緩解疼痛。本研究中發(fā)現(xiàn)， 雙靶點(diǎn)tDCS能夠有效地緩解疼痛， 這表明其可能同時參與調(diào)節(jié)了多個疼痛系統(tǒng)。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步加深了我們對多腦區(qū)在疼痛加工中協(xié)同作用的理解。DLPFC與情緒調(diào)控和疼痛認(rèn)知密切相關(guān)（Seminowicz amp; Moayedi， 2017）， M1則直接參與疼痛感知（De Ridder et al.， 2021）。同時刺激這兩個腦區(qū)可能引發(fā)疼痛信號在感覺、情緒和認(rèn)知評價等維度上的協(xié)同響應(yīng)， 如通過增強(qiáng)皮質(zhì)脊髓興奮性（Vaseghi et al.， 2015b）、促進(jìn)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的釋放（DosSantos et al.， 2012; DosSantos et al.， 2014）、降低疼痛處理相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮性 （Knotkova et al.， 2013; Lefaucheur et al.， 2017）等， 從而對疼痛加工處理過程產(chǎn)生多系統(tǒng)調(diào)控， 促進(jìn)疼痛緩解。而單一靶點(diǎn)的刺激方式難以實(shí)現(xiàn)對分布范圍較廣的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)施加調(diào)控， 因而未能顯著改善疼痛感知。這一結(jié)果與Kold等人的研究中單靶點(diǎn)tDCS的鎮(zhèn)痛效果一致。他們采用與本研究類似的組間雙盲的實(shí)驗(yàn)設(shè)計， 對健康人進(jìn)行連續(xù)三次的高精度tDCS調(diào)控， tDCS調(diào)控組為左側(cè)DLPFC+左側(cè)M1-tDCS組、左側(cè)DLPFC-tDCS組、左側(cè)M1-tDCS組和假刺激組四組， 探究不同tDCS組對感覺和疼痛敏感性的影響。研究結(jié)果顯示， 與假刺激組相比， 兩個單靶點(diǎn)tDCS組對感覺辨別和疼痛閾限均無顯著影響。然而， 他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并未顯示雙靶點(diǎn)tDCS組對疼痛閾限的顯著提高作用， 與我們雙靶點(diǎn)tDCS研究的結(jié)果不一致（Kold amp; Graven-Nielsen， 2021）。造成這種不一致性的原因， 可能與感覺測試的習(xí)慣化有關(guān)。在該研究中， 每個被試接受連續(xù)三次tDCS調(diào)控， 并在每次tDCS調(diào)控前后進(jìn)行感覺辨別及疼痛閾限測試， 重復(fù)多次接受相同的測試可能逐漸降低了感覺的新異性， 導(dǎo)致被試注意力降低， 從而產(chǎn)生不強(qiáng)烈的感覺體驗(yàn)（Kucyi et al.， 2013）。此外， 本研究與Kold等人的研究在雙靶點(diǎn)設(shè)置方式上存在差異。本研究為降低靶點(diǎn)之間電流交互作用的影響， 兩個靶點(diǎn)分別設(shè)置于大腦左側(cè)（lDLPFC）及右側(cè)（rM1） （圖2A）。而Kold等人的研究中， 兩個靶點(diǎn)均設(shè)置于大腦左側(cè)， 靶點(diǎn)之間的距離較近， 電極分布位置存在交叉， 因此兩個靶點(diǎn)的電流之間必然存在較強(qiáng)的相互干擾， 這可能是造成該研究中tDCS調(diào)控疼痛有效性降低的原因之一。

其次， 實(shí)驗(yàn)1中雙靶點(diǎn)tDCS僅在疼痛強(qiáng)度較低時表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛效應(yīng)（圖3A）。這一發(fā)現(xiàn)表明， 盡管雙靶點(diǎn)tDCS在鎮(zhèn)痛方面是具有一定的效果， 但其效應(yīng)受疼痛強(qiáng)度影響。這提示我們， 在評估tDCS的鎮(zhèn)痛效應(yīng)時， 應(yīng)考慮不同強(qiáng)度的疼痛可能涉及不同的神經(jīng)處理機(jī)制， 對疼痛強(qiáng)度加以區(qū)分后進(jìn)行評估。在疼痛強(qiáng)度較高時， 雙靶點(diǎn)tDCS鎮(zhèn)痛效應(yīng)不顯著， 可能是由于疼痛強(qiáng)度較高時， 引發(fā)了大腦疼痛加工網(wǎng)絡(luò)的廣泛和高度激活。在這種情況下， 僅施加一次雙靶點(diǎn)tDCS所產(chǎn)生的調(diào)控效應(yīng)不足以緩解疼痛。既往臨床疼痛研究表明， tDCS的鎮(zhèn)痛效果存在累積效應(yīng)， 連續(xù)多次的tDCS調(diào)控才能顯著有效地緩解疼痛（Fregni et al.， 2006; Mori et al.， 2010; Valle et al.， 2009）。未來研究可以關(guān)注連續(xù)多次的tDCS調(diào)控對緩解高強(qiáng)度疼痛的有效性。

再次， 實(shí)驗(yàn)2中tDCS對持續(xù)性疼痛的調(diào)控結(jié)果， 進(jìn)一步驗(yàn)證了雙靶點(diǎn)tDCS的顯著鎮(zhèn)痛效應(yīng)及相較單靶點(diǎn)tDCS的鎮(zhèn)痛優(yōu)勢。在tDCS持續(xù)10分鐘和15分鐘以及刺激后5分鐘時， 雙靶點(diǎn)tDCS組的持續(xù)性疼痛強(qiáng)度評分均顯著低于假刺激組（圖4A）。這表明， 雙靶點(diǎn)tDCS在持續(xù)刺激10分鐘時即產(chǎn)生了明顯的調(diào)控效果， 并且這種效果能夠在刺激結(jié)束后的5分鐘內(nèi)保持。盡管在刺激過程中持續(xù)20分鐘時， 三個tDCS組之間的疼痛強(qiáng)度評分沒有顯著差異， 但我們對刺激過程中疼痛強(qiáng)度評分及不愉悅度評分均值的分析結(jié)果顯示， 雙靶點(diǎn)tDCS的疼痛評分及不愉悅度評分顯著低于假刺激組， 說明雙靶點(diǎn)tDCS在調(diào)控過程中產(chǎn)生了顯著的鎮(zhèn)痛效應(yīng)（圖4B及圖4D）。

最后， 本研究還對雙靶點(diǎn)tDCS鎮(zhèn)痛效應(yīng)的個體差異原因進(jìn)行了探索， 發(fā)現(xiàn)可能與被試的疼痛恐懼特質(zhì)有關(guān)， 表現(xiàn)為被試越恐懼疼痛， 調(diào)控效果越好（圖3E）。既往研究表明， 當(dāng)疼痛病人有較多的疼痛恐懼想法時， 他們會更加注意疼痛（Crombez et al.， 2012）。關(guān)于疼痛恐懼形成的神經(jīng)基礎(chǔ)研究表明， 疼痛恐懼形成過程中伴隨著前額葉皮層、杏仁核和腦島的激活， 其中， 前額皮層主要負(fù)責(zé)調(diào)控注意， 在個體準(zhǔn)備接受疼痛刺激時， 整合對疼痛刺激的預(yù)期并提高對刺激的認(rèn)知評價（Gramsch et al.， 2014; Icenhour et al.， 2015）。雙靶點(diǎn)tDCS調(diào)控同時刺激DLPFC及M1， 這一過程可能具有雙重效果：刺激DLPFC可能抑制被試注意力和認(rèn)知資源分配的不平衡， 從而改變個體對疼痛的不良認(rèn)知并降低疼痛恐懼思維（Seminowicz amp; Moayedi， 2017）; 另一方面， 刺激M1直接調(diào)節(jié)疼痛感知。兩者的協(xié)同作用最終共同緩解疼痛。本研究中， 單獨(dú)刺激DLPFC或單獨(dú)刺激M1均未展現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛效果。這一結(jié)果與部分現(xiàn)有研究結(jié)果相符， 這些研究采用了類似的刺激方案， 同樣未觀察到單獨(dú)刺激DLPFC或單獨(dú)刺激M1的鎮(zhèn)痛作用（Jiang et al.， 2022; Kold amp; Graven-Nielsen， 2021）。然而， 也有研究者的研究結(jié)果顯示， 單獨(dú)刺激DLPFC或M1對疼痛緩解是有效的（Boggio et al.， 2008; Vaseghi et al.， 2015）。這一分歧說明tDCS對單一腦區(qū)的鎮(zhèn)痛效果并不穩(wěn)定， 且進(jìn)一步支持了疼痛信息加工的并行處理理論， 表明單一腦區(qū)的tDCS可能無法全面干預(yù)傷害性信息的傳遞和加工過程， 因而療效不佳。

目前雙靶點(diǎn)神經(jīng)調(diào)控的研究仍處于新興階段， 已發(fā)表的研究較少。在疼痛研究領(lǐng)域之外， 目前主要應(yīng)用于對老年人的步態(tài)和平衡問題進(jìn)行調(diào)節(jié)并產(chǎn)生了積極效果（Zhou et al.， 2021）， 并發(fā)現(xiàn)雙靶點(diǎn)tDCS可以改善帕金森患者中輕微至中等嚴(yán)重程度步態(tài)凍結(jié)問題的自報告癥狀（Manor et al.， 2021）。此外， 一項(xiàng)研究報告指出， 雙靶點(diǎn)tDCS相較單靶點(diǎn)組， 可以更有效地改善健康人群的反應(yīng)抑制（Guo et al.， 2022）。這些研究提示， 雙靶點(diǎn)tDCS是一種可以有效增強(qiáng)調(diào)控效應(yīng)的電極排布方式， 有望在實(shí)驗(yàn)室及臨床研究中發(fā)揮顯著療效。因?yàn)槲覀兊难芯颗c以上研究領(lǐng)域不同， 不能直接進(jìn)行創(chuàng)新性的比較， 然而在tDCS調(diào)控技術(shù)層面， 我們的研究使用了更高精度的雙靶點(diǎn)技術(shù)， 即每個靶點(diǎn)獨(dú)立為一組（5個電極， 其中1個陽極， 4個陰極; 兩組共10個電極）。相比于傳統(tǒng)的雙極tDCS及步態(tài)研究中兩個腦區(qū)6個電極的排布方式， 我們所使用的刺激方式有更高的精度和電場強(qiáng)度。

然而， 本研究尚存在一些不足。首先， 實(shí)驗(yàn)中的被試為健康大學(xué)生群體， 盡管我們在健康被試中確定了雙靶點(diǎn)tDCS在鎮(zhèn)痛方面的有效性及其優(yōu)勢， 為其在臨床應(yīng)用中提供了數(shù)據(jù)支撐， 但慢性疼痛患者與健康被試在生理和心理層面存在較大差異。生理層面， 患者經(jīng)歷長時間的疼痛， 可能導(dǎo)致大腦結(jié)

構(gòu)、功能以及神經(jīng)可塑性發(fā)生復(fù)雜的變化。在心理層面， 患者可能伴發(fā)焦慮、抑郁、睡眠及社交障礙等問題。并且臨床慢性疼痛的治療通常是一個長期的過程， 而不是簡單的一次性干預(yù)。因此， 雙靶點(diǎn)tDCS對慢性疼痛的治療起效機(jī)制可能和健康人有差異， 其在不同類型慢性疼痛中的治療效果， 需要進(jìn)行更廣泛的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。其次， 本研究中， 雙靶點(diǎn)tDCS相對于單靶點(diǎn)tDCS需要施加更大的電場于頭皮表面， 雙靶點(diǎn)tDCS更為穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果有可能是較大的電流刺激所產(chǎn)生的， 未來研究應(yīng)探究更為完善合理的對照來排除這一問題。此外， 盡管我們?yōu)殡p靶點(diǎn)tDCS的鎮(zhèn)痛作用提供了行為證據(jù)， 但未測量神經(jīng)生理學(xué)數(shù)據(jù)以評估鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制。未來的研究應(yīng)該充分利用先進(jìn)的神經(jīng)影像技術(shù)， 建立tDCS同步神經(jīng)影像平臺， 以更全面、立體地解析腦活動。通過考察刺激前的基礎(chǔ)腦活動、刺激過程中腦活動的變化以及刺激后持續(xù)的腦響應(yīng)， 深入揭示tDCS在鎮(zhèn)痛方面的生理機(jī)制， 為其在慢性疼痛治療中的應(yīng)用提供理論支持。

5" 結(jié)論

本研究揭示了雙靶點(diǎn)tDCS對短時熱痛和持續(xù)性疼痛的穩(wěn)定鎮(zhèn)痛效果， 支持了疼痛神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的并行處理理論?？傮w而言， 我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明， 雙靶點(diǎn)tDCS組通過同時刺激lDLPFC和rM1， 可能綜合地調(diào)節(jié)了疼痛的情感通路和感覺運(yùn)動通路， 對短時疼痛、持續(xù)性疼痛及疼痛閾限產(chǎn)生了顯著的鎮(zhèn)痛效應(yīng)， 且鎮(zhèn)痛效應(yīng)優(yōu)于單靶點(diǎn)tDCS組。這為雙靶點(diǎn)tDCS在疼痛治療中的潛在應(yīng)用提供了有力支持。未來的研究可以結(jié)合先進(jìn)的神經(jīng)影像技術(shù)深入研究其神經(jīng)機(jī)制， 為慢性疼痛患者提供更為個體化、更有效的治療方案。

參" 考" 文" 獻(xiàn)

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Analgesic effect of dual-target transcranial direct current stimulation on transient

pain and sustained pain： A double-blind， randomized controlled study

QIU Yi1，2， CHANG Xiang-Yu1， TU Yi-Heng1，2

（1 CAS Key Laboratory of Mental Health， Institute of Psychology， Chinese Academy of Science， Beijing 100101， China）

（2 Department of Psychology， University of Chinese Academy of Science， Beijing 100049， China）

Abstract

Transcranial direct current stimulation （tDCS） is a non-invasive neuromodulation technique known for its reversibility， high safety， and patient compliance. It holds promise as a potential non-pharmacological method for analgesia. Previous studies have primarily focused on applying tDCS to the dorsolateral prefrontal cortex （DLPFC） or the primary motor cortex （M1） for pain modulation. However， the analgesic effect of tDCS has shown unsatisfactory results with significant variation among individuals， possibly due to the complexity of the pain neural network and the limited targeting of previous tDCS interventions. To improve the efficacy of tDCS in pain relief， the present study used dual-target tDCS technology to simultaneously modulate the DLPFC and M1， with the aim of investigating the analgesic effects and advantages of this approach.

In Experiment 1， a total of 80 healthy participants were double-blind， randomly allocated to receive either lDLPFC+rM1-tDCS， lDLPFC-tDCS， rM1-tDCS， or Sham-tDCS. The perception of transient pain induced by thermal stimulation and pressure pain thresholds were assessed before and after tDCS application. Dual-target tDCS demonstrated a significant analgesic effect on moderate-intensity transient pain and pressure pain thresholds， surpassing the effects observed in the lDLPFC-tDCS or rM1-tDCS groups. Furthermore， we found a significant correlation between the analgesic effects of dual-target tDCS on transient pain and participants' pain fear trait. Specifically， the higher the scores on the participants' fear of pain questionnaire， the greater the analgesic effects.

In Experiment 2， a total of 26 participants double-blinded underwent three distinct intervention conditions： lDLPFC+rM1-tDCS （Dual-target）， lDLPFC or rM1-tDCS （Single-target）， and Sham. The sequence of these conditions was randomized， with a minimum interval of seven days between sessions. The perception of sustained pain induced by capsaicin was assessed during tDCS modulation and 30 minutes post-stimulation. During and after the tDCS modulation， the pain intensity scores in the dual-target tDCS group were significantly lower than those in the sham stimulation group and the single-target tDCS group.

Data from Experiments 1 and 2 demonstrated that dual-target tDCS exhibited a significant analgesic effect on transient pain， sustained pain， and pressure pain thresholds. This analgesic effect was superior to that observed in the single-target tDCS group， supporting the theory of multi-pathway parallel processing in the pain neural network and providing evidence for the potential application of dual-target tDCS in pain treatment.

Keywords" transcranial direct current stimulation， dual-target tDCS， analgesic， dorsolateral prefrontal cortex， primary motor cortex.

附錄：本文的補(bǔ)充材料：

文章中使用的問卷和量表

（1）下列條目描述了一些疼痛事件。請閱讀每一條內(nèi)容并且思考您對每條內(nèi)容提到的與疼痛相關(guān)的事件有多恐懼。如果您沒有經(jīng)歷過其中某些疼痛， 回答時請根據(jù)假如您經(jīng)歷過這樣的事件， 您估計自己會有多恐懼。對每一項(xiàng)事件的疼痛恐懼評分， 并將您的評分（1至5中的一個數(shù)）填在每項(xiàng)條目前。

“正確”的答題法：評價對情境產(chǎn)生的“疼痛”的恐懼;

“錯誤”的答題法：評價對“情境”的恐懼。

（2）我們想了解當(dāng)您疼痛時出現(xiàn)的思想及感受， 請在下列13項(xiàng)可能與疼痛有關(guān)的思想及感受的句子前， 用以下的量表， 在每項(xiàng)條目前寫上您疼痛時它們出現(xiàn)的程度。

當(dāng)疼痛發(fā)作時， 我

1. " "我整天擔(dān)憂我的疼痛， 不知何時能結(jié)束。

2. " "我覺得我不能繼續(xù)工作了。

3. " "疼痛感受非常槽糕， 并且我覺得我的疼痛永遠(yuǎn)都不會減輕。

4. " "疼痛非?？膳?， 并且我覺得疼痛會把我打倒。

5. " "對疼痛， 我覺得我再也忍受不了了。

6. " "我害怕疼痛會變得更嚴(yán)重。

7. " "我整天想著關(guān)于疼痛的事情。

8. " "我急切地盼望可以擺脫疼痛。

9. " "我無法擺脫與疼痛有關(guān)的想法。

10. " "我整天想著疼痛會有多少損害。

11. " "我一直在想怎樣能擺脫疼痛

12. " "我無法減輕疼痛的程度。

13. " "我擔(dān)憂有不好的事情發(fā)生。

（3）這個問卷包含了一系列的問題， 你應(yīng)該想象自己處于這些特定的情形里。你將決定這些情況是否會讓你感到疼痛; 如果是， 則疼痛程度為多少。設(shè)定0代表沒有疼痛， 1代表僅僅能察覺的疼痛， 10代表你所能想象或認(rèn)為有可能的最嚴(yán)重疼痛。

請在量表內(nèi)你認(rèn)為最符合你感受的分?jǐn)?shù)上打圈 “O”。請謹(jǐn)記， 所有答案沒有“對”與“錯”之分， 僅代表你個人對特定情況的感受。請盡量不要讓你對該假想情況的恐懼或厭惡情緒影響你對疼痛的評估。

（4）指導(dǎo)語：下面列出的是一些人們常常用來描述他們自己的陳述， 請閱讀每一個陳述， 然后在右邊適當(dāng)?shù)娜ι洗蚬磥肀硎灸F(xiàn)在最恰當(dāng)?shù)母杏X， 也就是您此時此刻最恰當(dāng)?shù)母杏X。沒有對或錯的回答， 不要對任何一個陳述花太多的時間去考慮， 但所給的回答應(yīng)該是您現(xiàn)在最恰當(dāng)?shù)母杏X。

（5）請根據(jù)下列單詞表達(dá)您當(dāng)下的感受。對每一個形容詞只能在五種選擇中選出一項(xiàng)最符合您的實(shí)際情況感受， 并在相應(yīng)的小方塊內(nèi)打“√”。

（6）請在下表中對你在經(jīng)顱電刺激過程中的感覺進(jìn)行評分。