通信作者：周桂琴，zhouguiqin@ccmu.edu.cn（ORCID：0000-0002-1035-0181）

摘要：目的對(duì)抗線粒體抗體（AMA）陰性與陽性原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者免疫與生化指標(biāo)進(jìn)行分析，比較其臨床特征的差異。方法收集2013年1月—2022年12月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院的PBC患者的臨床資料，分為AMA陰性組（139例，24.5%）及AMA陽性組（428例，75.5%），以年齡及性別為匹配因素，匹配容差設(shè)置為0.06，進(jìn)行1∶1傾向性評(píng)分匹配，分析入院時(shí)肝功能、凝血、免疫等指標(biāo)，同時(shí)分析治療6個(gè)月的肝功能等指標(biāo)變化及治療6、12個(gè)月時(shí)對(duì)于熊去氧膽酸（UDCA）的應(yīng)答情況。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。結(jié)果傾向性評(píng)分匹配后AMA陰性及AMA陽性PBC患者各139例。AMA陰性組與陽性組入院時(shí)比較：AMA陰性組DBil、球蛋白（Glo）低于AMA陽性組，Alb、白蛋白/球蛋白（A/G）、前白蛋白（pre-A）、纖維蛋白原（FIB）高于AMA陽性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均lt;0.05）。應(yīng)用UDCA治療6個(gè)月后，AMA陰性組與陽性組比較，Glo、pre-A水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均lt;0.05）。AMA陰性組與陽性組治療6個(gè)月后pre-A較入院時(shí)均有上升，但上升程度不同，AMA陰性組上升更明顯（U=41.00，P=0.015）。應(yīng)用UDCA治療6、12個(gè)月后，AMA陰性組和陽性組患者對(duì)UDCA治療應(yīng)答差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均gt;0.05）。結(jié)論在年齡及性別匹配條件下，AMA陰性PBC患者相對(duì)AMA陽性患者，肝臟炎癥損傷程度輕，經(jīng)UDCA治療后炎癥改善更明顯，肝臟合成能力改善更明顯，對(duì)于UDCA應(yīng)答顯現(xiàn)更佳趨勢(shì)。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性膽汁性膽管炎；抗線粒體抗體；球蛋白；前白蛋白

基金項(xiàng)目：國家中醫(yī)藥管理局高水平中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（zyyzdxk-2023005）

Clinical features of primary biliary cholangitis patients with negative or positive anti-mitochondrial antibody：A comparative study

QIAO Kexin1，ZHOU Guiqin1，LIU Yaxing2，F(xiàn)ENG Ying1，LIU Yao1，LI Bin1，WANG Xianbo1.（1.Department of Integrative Medicine，Beijing Ditan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100015，China；2.Department of Comprehensive Internal Medicine，Chifeng Traditional Chinese Medicine and Mongolian Medicine Hospital，Chifeng，Inner Mongolia 024000，China）

Corresponding author：ZHOU Guiqin，zhouguiqin@ccmu.edu.cn（ORCID：0000-0002-1035-0181）

Abstract：Objective To investigate the differences in clinical features between the primary biliary cholangitis（PBC）patients with negative or positive anti-mitochondrial antibody（AMA）by analyzing related immune and biochemical parameters.Methods This study was conducted among the patients who attended Beijing Ditan Hospital，Capital Medical University，from January 2013 to December 2022 and were diagnosed with PBC，and they were divided into AMA negative group with 139 patients（24.5%）and AMA positive group with 428 patients（75.5%）.Propensity score matching at a ratio of 1∶1 was performed with age and sex as matching factors and a matching tolerance of 0.06.Liver function，coagulation，and immune parameters on admission were analyzed，as well as the changes in liver function and other indicators after 6 months of treatment and the response to ursodeoxycholicacid（UDCA）at 6 and 12 months of treatment.The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups，and the Mann-Whitney U rank sum test was used for comparison of non-normallydistributed continuous data between two groups；the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups.Results There were 139 AMA-negative PBC patients and 139 AMA-positive PBC patients after propensity score matching.Compared with the AMA positive group on admission，the AMA negative group had significantly lower levels of direct bilirubin and globulin（Glo）and significantly higher levels of albumin，albumin/globulin ratio，prealbumin，and fibrinogen（all Plt;0.05）.After 6 months of UDCA treatment，there were significant differences in Glo and prealbumin between the AMA negative group and the AMA positive group（Plt;0.05）.Both the AMA negative group and the AMA positive group had an increase in prealbumin after 6 months of treatment，and the AMA negative group had a significantly greater increase than the AMA positive group（U=41.00，P=0.015）.After UDCA treatment for 6 and 12 months，there was no significant difference in treatment response to UDCA between the AMA negative group and the AMA positive group（all Pgt;0.05）.Conclusion After matching for age and sex，compared with the AMA-positive PBC patients，the AMA-negative PBC patients tend to have a milder degree of liver inflammation and damage，significantly greater improvements in inflammation and liver synthesis ability after UDCA treatment，and better response to UDCA.

Key words：Primary Biliary Cholangitis；Antimitochondrial Antibody；Globulin；Prealbumin

Research funding：National Administration of Traditional Chinese Medicine High Level Key Discipline Construction Project of Traditional Chinese Medicine（zyyzdxk-2023005）

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）又稱原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種自身免疫性疾病，好發(fā)于中老年女性［1］。PBC發(fā)病隱匿，早期臨床表現(xiàn)為瘙癢、乏力等，甚至無明顯臨床表現(xiàn)，常得不到及時(shí)診斷及治療，最終導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化，甚至死亡的發(fā)生［2］。抗線粒體抗體（anti mitochondrial antibody，AMA）是診斷PBC的一個(gè)特異性指標(biāo)，共分為9個(gè)亞型（M1～M9），其中M2亞型診斷PBC的敏感度與特異度均gt;95%，具有重要診斷意義［3］。然而，5%～10%的患者中AMA顯示為陰性［4］。對(duì)于AMA陰性患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后仍缺少較為完善的研究。本研究通過回顧性對(duì)照分析AMA陰性及陽性PBC患者臨床資料，以比較二者的臨床特征差異及對(duì)于熊去氧膽酸（UDCA）的應(yīng)答反應(yīng)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象選取2013年1月—2022年12月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院的PBC患者為研究對(duì)象。

1.2 PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南》［5］，符合下列3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)即可診斷為PBC：（1）存在膽汁淤積的生物化學(xué)證據(jù)（主要是ALP和GGT升高），且影像學(xué)檢查排除了肝外或肝內(nèi)大膽管梗阻；（2）AMA/AMA-M2陽性，或其他PBC特異性自身抗體（抗gp210抗體、抗sp100抗體）陽性；（3）組織學(xué)上有非化膿性破壞性膽管炎和小膽管破壞的證據(jù)。

UDCA應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南》［5］，早期PBC（Ⅰ～Ⅱ期）患者采用巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)（UDCA治療1年，生化指標(biāo)達(dá)到ALPlt;1.5×ULN、ASTlt;1.5×ULN和TBillt;17.1μmol/L），晚期PBC（Ⅲ～Ⅳ期）患者采用巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)（UDCA治療1年，生化指標(biāo)達(dá)到ALPlt;3×ULN、ASTlt;2×ULN和TBillt;17.1μmol/L）。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并其他肝病，如病毒性肝病、自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷等；（2）診斷為原發(fā)性肝癌或合并其他惡性腫瘤；（3）肝移植術(shù)后。

1.4數(shù)據(jù)收集納入明確診斷為PBC并系統(tǒng)應(yīng)用UDCA治療的患者，UDCA劑量為13～15 mg·kg?1·d?1，隨訪12個(gè)月，患者入組時(shí)、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月、治療12個(gè)月時(shí)進(jìn)行相關(guān)檢驗(yàn)及檢查。詳細(xì)記錄患者的臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、服藥情況等一般情況，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及隨訪至12個(gè)月患者的肝功能指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括：血常規(guī)、肝功能、血脂系列、凝血系列、腫瘤標(biāo)志物、腎功能及血氨、免疫學(xué)指標(biāo)等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1傾向性評(píng)分匹配結(jié)果納入明確診斷為PBC患者567例。567例患者中AMA陽性（包括AMA、AMA-M2、AMA-M4、抗線粒體M2融合蛋白BPO抗體等免疫學(xué)指標(biāo)陽性）428例，AMA陰性［包括AMA、AMA-M2、AMA-M4、BPO等AMA免疫學(xué)指標(biāo)陰性，gp210、sp100等抗核抗體（ANA）免疫學(xué)指標(biāo)陽性的患者，或所有自身抗體陰性，但肝穿刺活檢提示PBC及ALP、GGT等提示膽汁淤積的指標(biāo)升高患者］139例（24.5%）。

以年齡及性別作為匹配因素進(jìn)行1∶1傾向性評(píng)分匹配，設(shè)置匹配容差為0.06［6］，共匹配成功139對(duì)，AMA陰性及陽性PBC患者各139例。

2.2兩組患者一般資料比較匹配隊(duì)列平均年齡為（57.07±13.04）歲，以女性為主，共236例（84.9%）。匹配后兩組患者性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均gt;0.05）（表1），具有可比性。

2.3兩組患者基線實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較以入院時(shí)第1次檢測(cè)的肝功能、血常規(guī)、凝血系列、免疫學(xué)指標(biāo)等臨床數(shù)據(jù)作為基線數(shù)據(jù)，AMA陰性與AMA陽性組基線DBil、Alb、球蛋白（Glo）、白蛋白/球蛋白比（A/G）、前白蛋白（pre-A）、纖維蛋白原（FIB）水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均lt;0.05）（表2、3）。

2.4治療6個(gè)月后AMA陰性及陽性組患者肝功能指標(biāo)比較治療6個(gè)月后，AMA陰性組Glo水平低于AMA陽性組、pre-A水平高于AMA陽性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均lt;0.05）（表4）。

將兩組患者治療6個(gè)月后的肝功能指標(biāo)與基線時(shí)作差值，對(duì)兩組患者的肝功能指標(biāo)變化值進(jìn)行比較，AMA陰性組患者pre-A水平的升高較AMA陽性組患者顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）（表5）。

2.5 AMA陰性及AMA陽性組患者UDCA應(yīng)答情況比較隨訪患者至12個(gè)月，根據(jù)巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)、巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)AMA陰性及AMA陽性組患者在治療6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)對(duì)UDCA的應(yīng)答例數(shù)。UDCA治療6個(gè)月及12個(gè)月后，兩組患者對(duì)UDCA應(yīng)答差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均gt;0.05）（表6）。

3討論

PBC是一種慢性膽汁淤積性疾病，肝內(nèi)膽汁淤積使肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞對(duì)膽汁攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄功能障礙，導(dǎo)致膽汁成分在血液中潴留［7］，引起膽紅素的升高。研究［8］表明，PBC與自身免疫、遺傳等因素有關(guān)。UDCA是治療PBC的一線用藥，但研究顯示僅有60%左右的患者對(duì)其應(yīng)答良好。PBC發(fā)病隱匿，目前尚無治愈的方式。因此，對(duì)于PBC患者，早期診斷尤為重要。既往對(duì)于PBC的研究多集中在應(yīng)答方面，對(duì)于存在應(yīng)答不佳的患者有很多治療上的探索，但對(duì)于肝臟炎癥反應(yīng)以及治療后炎癥反應(yīng)的改變是否與AMA陽性和陰性有關(guān)，既往研究不多，本文對(duì)此進(jìn)行了探討。

本研究采取回顧性病例對(duì)照分析，共納入了567例PBC患者，其中AMA陰性患者139例，占全部患者例數(shù)的24.5%，與Li等［9］的研究相似。而后采用了傾向性評(píng)分匹配方法進(jìn)行分析以提高研究結(jié)果的可靠性，匹配后，AMA陰性患者以女性為主（85.6%），平均年齡為55.67歲。AMA陰性組與陽性組入院肝功能比較：DBil和Glo水平較低，Alb、A/G、pre-A、FIB水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均lt;0.05）。應(yīng)用UDCA治療6個(gè)月后AMA陰性組與陽性組比較，Glo和pre-A水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均lt;0.05）。治療6月后兩組患者pre-A較入院時(shí)均有上升，但上升程度不同，AMA陰性組上升更明顯，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。以上結(jié)果顯示，年齡及性別匹配條件下，AMA陰性PBC患者相對(duì)AMA陽性，肝臟炎癥損傷程度輕，經(jīng)UDCA治療后炎癥改善更明顯，肝臟合成能力改善更明顯，對(duì)于UDCA應(yīng)答顯現(xiàn)更佳趨勢(shì)。

AMA陰性患者的肝臟炎癥反應(yīng)較輕，分析其可能的原因，PBC患者病理表現(xiàn)主要為慢性非化膿性破壞性膽管炎、旺熾性膽管病變，通常累及小葉間膽管，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致膽管缺失。劉紅麗［10］研究發(fā)現(xiàn)，AMA陰性與陽性PBC患者的病理模式相似，均以淋巴細(xì)胞聚集且膽管損傷為主要病理模式，但AMA陰性PBC患者的膽管損傷輕于陽性患者，這可能是AMA陰性PBC患者肝臟炎癥反應(yīng)較輕的原因。此外，AMA識(shí)別細(xì)胞線粒體內(nèi)膜中的一個(gè)酶家族，即2-氧乙酸脫氫酶復(fù)合物（2-OADC），丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2亞單位（PDC-E2）是其中一種主要的蛋白［11］。相關(guān)研究［12］發(fā)現(xiàn)，PDC-E2主要表達(dá)于肝內(nèi)膽管上皮即肝細(xì)胞胞漿內(nèi)，且在PBC AMA-M2陽性及AMA-M2陰性中的表達(dá)有明顯區(qū)別。作為靶抗原，PDC-E2可以誘導(dǎo)膽管上皮自身免疫損傷，對(duì)膽管上皮細(xì)胞產(chǎn)生特異性破壞［13］。這可能也是AMA陽性PBC患者相對(duì)肝臟損傷較嚴(yán)重的原因。

另一方面，Alb由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，主要作用為維持機(jī)體營養(yǎng)，可在一定程度上反映患者肝功能，占總蛋白的40%～60%，其血清含量是評(píng)估肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成功能的靈敏指標(biāo)［14］。Alb水平與肝硬化腹水的發(fā)生有顯著關(guān)聯(lián)。Glo由肝臟合成，能夠敏感而特異地反映肝臟炎癥及合成代謝功能。Glo水平的升高與肝功能受損的程度關(guān)系密切，與肝組織炎癥活動(dòng)度及肝細(xì)胞損傷程度呈正相關(guān)，同時(shí)還能反映肝組織的纖維化程度［15］。在肝功能不足、肝硬化病情危重時(shí)，因肝臟合成功能下降，常出現(xiàn)A/G下降，甚至出現(xiàn)A/G倒置［16］。相關(guān)研究［17］提示，A/G下降或倒置的出現(xiàn)對(duì)于肝纖維化及肝硬化具有一定的診斷價(jià)值。本研究中，AMA陰性PBC患者相較于AMA陽性，Alb和A/G水平更高、Glo水平更低，提示AMA陰性PBC患者的肝臟合成功能受損較AMA陽性組輕。

pre-A是一種由肝臟合成的載體蛋白，負(fù)責(zé)結(jié)合、輸送維生素及甲狀腺素，并且參與其中的調(diào)節(jié)［18］。其半衰期較其他血漿蛋白短，因此，比Alb更能早期反映肝細(xì)胞損害程度。pre-A的血清濃度明顯受營養(yǎng)狀況及肝功能改變的影響，其血清水平越低，肝實(shí)質(zhì)損害越嚴(yán)重。相關(guān)研究［19］顯示，pre-A對(duì)于肝功能檢測(cè)及預(yù)后評(píng)估均具有重要的指導(dǎo)作用。既往研究［20］表明，肝硬化患者pre-A水平偏低，其治療后預(yù)后較差。pre-A可以較為準(zhǔn)確地反映現(xiàn)階段疾病的嚴(yán)重程度，同時(shí)可能對(duì)PBC治療的遠(yuǎn)期應(yīng)答產(chǎn)生影響。pre-A是反映肝臟合成功能的較靈敏的指標(biāo)［21］，本研究中，AMA陰性PBC患者的pre-A水平高于AMA陽性PBC患者，提示AMA陰性PBC患者肝實(shí)質(zhì)受損較輕。

FIB是一種凝血因子，主要在肝臟中合成，半衰期為3～4天［22］，是血液中含量最高的凝血因子。肝臟是眾多凝血因子合成的主要場(chǎng)所，F(xiàn)IB水平的高低對(duì)于肝硬化的診斷具有一定的意義［23］。研究［24］顯示，凝血因子在肝硬化的發(fā)展過程中起著重要的作用，肝硬化患者存在顯著的凝血功能障礙。有報(bào)道［25］顯示，F(xiàn)IB與失代償期肝硬化相關(guān)，進(jìn)展期肝病增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。FIB水平較低時(shí)，提示血中纖維蛋白成分減少，可進(jìn)而影響血小板聚集，使機(jī)體存在出血的可能性［26］。本研究中AMA陰性PBC患者FIB水平較高，提示其出血風(fēng)險(xiǎn)較低，而FIB主要在肝臟合成，側(cè)面反映AMA陰性PBC患者肝損傷較輕。

綜上所述，在年齡及性別匹配條件下，AMA陰性PBC患者相對(duì)AMA陽性患者，肝臟炎癥損傷程度輕，經(jīng)UDCA治療后炎癥及肝臟合成能力改善更明顯，對(duì)于UDCA顯現(xiàn)應(yīng)答更佳趨勢(shì)。同時(shí)，本研究也存在不足之處，回顧性病例研究可能存在局限性，同時(shí)納入比較的病例只匹配了年齡、性別，因患者病程記錄不完善故未納入匹配，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022年12月30日經(jīng)由北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：京地倫科字［2022］-第（010）-01號(hào)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：?jiǎn)炭尚镭?fù)責(zé)病例收集及數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)分析，并撰寫論文；劉亞興、劉堯、李斌協(xié)助完成病例收集；周桂琴、王憲波、馮穎負(fù)責(zé)擬定寫作思路；周桂琴負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章、修改論文并最后定稿。

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收稿日期：2023-12-10；錄用日期：2024-01-29

本文編輯：劉曉紅

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