［摘要］目的對胎兒股骨發(fā)育小于兩個標(biāo)準(zhǔn)差及以上（≤-2SD）孕婦的產(chǎn)前診斷結(jié)果、妊娠結(jié)局及胎兒出生后生長水平情況進行分析，從而更好地促進短股骨（SF）胎兒的產(chǎn)前優(yōu)生咨詢。方法選取2018年12月至2022年12月期間因超聲診斷股骨發(fā)育≤-2SD，就診于淮安市婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心行介入性產(chǎn)前診斷的35例孕婦為研究對象。依據(jù)胎兒超聲表現(xiàn)分為單純SF組和SF合并其他超聲異常組。對兩組產(chǎn)前診斷結(jié)果包括染色體微陣列（CMA）和家系全外顯子組測序（TrioWES）、妊娠結(jié)局、生長水平進行隨訪和比較分析。結(jié)果SF胎兒致病性染色體異常診斷率為5.71%（2/35），其中單純SF組和SF合并超聲異常組分別為4.76%（1/21）和7.14%（1/14）。SF胎兒TrioWES總體診斷率為26.32%（5/19），其中單純SF組和SF合并超聲異常組分別為33.33%（4/12）和14.29%（1/7）。孕有SF胎兒的孕婦引產(chǎn)率22.86%（8/35）、妊娠丟失率17.14%（6/35）、活產(chǎn)率54.29%（19/35）。兩組之間引產(chǎn)率、妊娠丟失率、活產(chǎn)率均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。SF胎兒出生后成功隨訪19例，為3～48月齡，均未見其他異常，身高水平處于下等和中下等的頻率為57.89%（11/19），其中單純SF組和SF合并超聲異常組分別為63.64%（7/11）和50.00%（4/8），兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論SF胎兒染色體異常診斷率5.71%，TrioWES診斷率26.32%，二者聯(lián)合應(yīng)用是SF遺傳學(xué)病因診斷的優(yōu)化組合。排除遺傳學(xué)原因后SF胎兒相關(guān)孕婦仍有較高的丟失率。SF胎兒出生后、身高水平位于中下等的頻率較高。

［關(guān)鍵詞］短股骨；產(chǎn)前診斷；妊娠結(jié)局；生長水平；隨訪" " "Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.12.010

［中圖分類號］R173［文獻標(biāo)識碼］A" ［文章編號］1673-5293（2024）12-0066-07

［Abstract］ Objective To promote and benefit prenatal consultation for families with fetuses affected by short femur （SF） （≤-2SD），the prenatal diagnosis results and pregnancy outcomes of pregnant women with fetuses with SF and postnatal growth levels of SF fetus were analyzed. Methods A total of 35 pregnant women who were diagnosed with femoral development ≤-2SD through ultrasound and received invasive prenatal diagnosis at the department of prenatal diagnosis of Huai′an Maternal and Child HealthCare Center between December 2018 and December 2022 were selected for the study.According to the fetal ultrasound findings，the fetus was divided into the isolated SF group and the SF with other abnormal ultrasound findings group.The prenatal diagnosis results including chromosomal microarrays （CMA） and trio whole exome sequencing （TrioWES），pregnancy outcomes，and growth levels between the two groups were followed up and compared. Results The pathogenic chromosomal abnormality diagnosis rate for SF fetuses was 5.71% （2/35），with 4.76% （1/21） in the isolated SF group and 7.14% （1/14） in the SF with other ultrasound abnormalities group.The overall TrioWES diagnostic rate for SF fetuses was 26.32% （5/19），with 33.33% （4/12） in the isolated SF group and 14.29% （1/7） in the SF with other ultrasound abnormalities group.The induction rate for pregnant women with SF fetuses was 22.86% （8/35），the pregnancy loss rate was 17.14% （6/35），and the live birth rate was 54.29% （19/35）.There were no statistically significant differences between the two groups in terms of induction rate，pregnancy loss rate，or live birth rate （P＞0.05）.After birth，19 SF fetuses were successfully followed up，aged 3 to 48 months，and no other abnormalities were observed.The height level was in the lower and lowermiddle range in 57.89% （11/19），with 63.64% （7/11） in the isolated SF group and 50.00% （4/8） in the SF with other ultrasound abnormalities group.There was no statistically significant difference between the two groups （P＞0.05）. Conclusion The chromosomal abnormality diagnosis rate for SF fetuses was 5.71%，and the TrioWES diagnostic rate was 26.32%.The combination of both methods is an optimized approach for genetic etiology diagnosis of SF.After excluding genetic causes，pregnant women carrying SF fetuses still have a relatively high pregnancy loss rate.After birth，the frequency of SF fetuses with height levels in the lowermiddle range was relatively high.

［Key words］ short femur;prenatal diagnosis;pregnancy outcome;growth level;followup

在妊娠早期，常采用胎兒頂臀長和雙頂徑來預(yù)測胎齡和胎兒體重，而在孕中期和晚期還需結(jié)合頭圍、腹部直徑周長及股骨長度來評估胎兒胎齡和胎兒體重［1］。因此在孕中晚期胎兒股骨長度的測量是非常重要的一個指標(biāo)。臨床上股骨是最易識別的長骨，較其他徑線測量值更有意義。目前臨床上胎兒股骨長度低于孕周均值兩個標(biāo)準(zhǔn)差（≤-2SD）或同孕周胎兒股骨長度第5百分位數(shù)則定義為短股骨（short femur，SF）［23］。短股骨可能與種族和家族遺傳有關(guān)，也可能提示生長受限、胎盤功能異常、妊娠并發(fā)癥、染色體疾病、單基因疾病如軟骨發(fā)育不全和成骨不全等［47］。其中由染色體和基因變異導(dǎo)致的短股骨缺乏有效的治療手段，對胎兒結(jié)局、新生兒生命質(zhì)量乃至人口素質(zhì)造成巨大負面影響，給家庭及社會帶來極大的經(jīng)濟負擔(dān)。因此，需通過影像監(jiān)測胎兒長骨發(fā)育情況，對SF胎兒及時地進行介入性產(chǎn)前診斷，以確定胎兒是否存在遺傳異常。此外，關(guān)于孕有SF胎兒的孕婦妊娠結(jié)局和SF胎兒出生后生長水平情況尚無報道。因此，本研究對行產(chǎn)前診斷的短股骨胎兒相關(guān)孕婦的產(chǎn)前診斷結(jié)果和妊娠結(jié)局進行回顧性分析，并對產(chǎn)前診斷后繼續(xù)妊娠的孕婦進行隨訪、對順利出生的SF胎兒生長水平情況進行隨訪，旨在為短股骨胎兒的產(chǎn)前診斷和優(yōu)生咨詢提供依據(jù)。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2018年12月至2022年12月期間因超聲診斷股骨發(fā)育≤-2SD，就診于淮安市婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心行介入性產(chǎn)前診斷的35例孕婦為研究對象。依據(jù)胎兒超聲表現(xiàn)分為單純SF胎兒組和SF合并其他超聲異常胎兒組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎妊娠；②母親無慢性病、精神病史，無煙酒嗜好及放射物毒物接觸史；③第一次產(chǎn)檢時母親無妊娠相關(guān)高血壓疾病、妊娠期糖尿病、肝腎功能不全、自身免疫性疾病、紫紺型心臟病等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙胎、多胎妊娠；②產(chǎn)前診斷前出現(xiàn)嚴重的可影響胎兒生長發(fā)育的妊娠合并癥（如子癇前期、肝內(nèi)膽汁淤積癥、血糖控制不佳的妊娠期糖尿病等）；③宮內(nèi)弓形蟲病毒、巨細胞病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒感染。所有研究對象均知情同意自愿參與研究。

1.2研究方法

1.2.1股骨長度測量與短股骨判讀標(biāo)準(zhǔn)

股骨兩端骨化的干骺端清晰可見，測量骨化的干骺端之間的最長直線距離即為股骨長度［8］。標(biāo)尺均放置于股骨兩端骨化的干骺端邊緣，不包括遠側(cè)的骨骺，避免將三角形凸起毛刺偽影包括在內(nèi)，使股骨邊緣長度延伸并引起測量誤差。對獲得的胎兒股骨超聲測量數(shù)值使用香港中文大學(xué)路晶教授團隊開發(fā)的孕生通軟件進行Z值計算，該計算方式參考的人群數(shù)據(jù)是基于中國胎兒的生長參數(shù)。本研究中孕14周～分娩前均對胎兒進行股骨長度測量，胎兒長骨小于相應(yīng)孕周兩個及以上標(biāo)準(zhǔn)差且一周后經(jīng)過另一超聲醫(yī)生復(fù)查仍然小于相應(yīng)孕周兩個及以上標(biāo)準(zhǔn)差則定義為短長骨［2］。

1.2.2羊水穿刺

采用羊膜穿刺術(shù)抽吸羊水40mL。將羊水以1 500rpm離心10分鐘。用PBS緩沖液洗滌沉積物，然后用Thermo Fisher MagMAXTM DNA MultiSample Ultra 2.0 Kit（A36570，Thermo Fisher）提取基因組DNA。21個短串聯(lián)重復(fù)序列（short tandem repeats，STR）標(biāo)記（用FAM標(biāo)記：D2S441、D5S818、D19S433、FGA、D6S1043；用NED標(biāo)記：TH01、D8S1179、D18S51、Penta D；用HEX標(biāo)記：TPOX、D16S539、D12S391、D10S1248、D2S1338、Penta E；用ROX標(biāo)記：AMEL、vWA、D7S820、D13S317、D1S1656、CSF1PO）用作質(zhì)量控制，以檢測胎兒樣本中的母體DNA污染。

1.2.3基因芯片

使用Affymetrix CytoScan 750K基因芯片對羊水進行染色體拷貝數(shù)分析。通過染色體分析軟件CHAS 2.0軟件對CEL文件中的芯片數(shù)據(jù)進行分析，以生成CYCHP文件。使用CHAS分析CYCHP文件中的拷貝數(shù)變異。

1.2.4全外顯子組測序

本研究采用IDT probe對人的特定目標(biāo)區(qū)域DNA進行高效富集，然后在Illumina NovaSeq 6000儀器上進行測序。獲得的測序序列經(jīng)BWA（BurrowsWheeler Aligner）軟件比對在人類基因組GRCh37/hg19參考序列上。通過Picard軟件獲取BAM（binary sequence alignment map format）文件。分別采用GATK4（Genome Analysis Toolkit）Realigner Target Creator軟件和Haplotype Caller軟件對序列進行校準(zhǔn)、變異提取并生成VCF（Variant Call Format）文件。在千人基因組數(shù)據(jù)庫（1 000g）和人類外顯子組整合數(shù)據(jù)庫（ExAC）中查詢突變情況，用MutationTaster（http：//www.mutationtaster.org/）、SIFT（http：//sift.jcvi.org/）和Polyphen進行突變位點有害性的預(yù)測。

1.2.5致病性變異解讀

拷貝數(shù)變異和單核苷酸變異（single nucleotide variants，SNVs）位點致病性的判讀參考美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）發(fā)表的致病性解讀指南［910］。

1.2.6出生后生長水平隨訪及生長水平評價

由出生缺陷小組的工作人員采用電話進行隨訪，同時在江蘇省婦幼保健信息系統(tǒng)進行新生兒體檢信息查詢。參考中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《7歲以下兒童生長標(biāo)準(zhǔn)》（WS/T 423—2022版）［11］，對隨訪的兒童參照相應(yīng)性別和月齡按照兒童生長水平的百分位數(shù)評價方法進行評價，見表1。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用GraphPad Prism 8對單純SF和SF合并超聲異常兩組胎兒妊娠結(jié)局進行比較。計數(shù)資料用例數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 SF胎兒一般臨床資料

本研究共納入35例短股骨且進行產(chǎn)前診斷的胎兒，其中單純SF胎兒21例，母體年齡范圍為24～40歲，平均年齡31.48歲，平均診斷孕周26+4周；SF胎兒合并超聲異常14例，母體年齡范圍為27～37歲，平均年齡30.64歲，平均孕周25+4周。單純SF組與SF合并其他超聲異常組孕婦孕周、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t值分別為0.84、0.48，P＞0.05）。

14例SF合并超聲異常胎兒中超聲軟指標(biāo)異常6例，結(jié)構(gòu)異常8例，后者包括心血管結(jié)構(gòu)異常4例、足內(nèi)翻1例、單側(cè)骨骺鈣化異常1例、顏面部異常1例、大腦發(fā)育異常1例。

2.2 SF胎兒產(chǎn)前診斷結(jié)果

35例SF胎兒中致病性染色體異常2例，診斷率為5.71%（2/35），TrioWES發(fā)現(xiàn)與表型相關(guān)的致病性單基因變異5例，診斷率為26.32%（5/19）。

21例單純SF胎兒相關(guān)孕婦共檢出1例與表型相關(guān)的致病性16p11.2微缺失，經(jīng)遺傳咨詢后選擇終止妊娠，致病性染色體異常診斷率為4.76%（1/21）；其余20例中有12例繼續(xù)選擇TrioWES進行診斷，有4例發(fā)現(xiàn)與臨床表型相關(guān)的致病性變異，包括EXT2 c.1945C＞T（p.Arg649*）變異1例、FGFR3 c.1138G＞A（p.Gly380Arg）變異2例、COL2A1 c.2059G＞A（p.Gly687Ser）變異1例，按照ACMG指南均判讀為致病性變異，TrioWES診斷率為33.33%（4/12），見表2。

14例SF合并超聲異常胎兒家庭均選擇CMA進行染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常檢測，結(jié)果檢出18三體1例，染色體異常診斷率為7.14%（1/14）。有7例選擇TrioWES進一步診斷，1例檢出FGFR3 c.1138G＞A（p.Gly380Arg）新發(fā)變異，診斷率為14.29%（1/7），見表3。

2.3 SF胎兒結(jié)局

35例SF胎兒相關(guān)孕婦失訪2例，8例選擇引產(chǎn)（22.86%，8/35，包括遺傳學(xué)原因7例和自愿1例）、妊娠丟失6例（17.14%，6/35）、活產(chǎn)19例（54.29%，19/35，包括早產(chǎn)1例、足月適于胎齡兒18例），見表4。

21例單純SF相關(guān)孕婦中選擇引產(chǎn)6例，包括1例致病性16p11.2微缺失、1例自動放棄和4例致病性單基因變異。繼續(xù)妊娠15例，其中2例失訪、2例妊娠丟失（9.52%，2/21）、11例活產(chǎn)（52.38%，11/21）包括1例早產(chǎn)和10例足月分娩，見表4。

14例SF胎兒合并超聲異常相關(guān)孕婦中2例選擇引產(chǎn)，包括1例18三體和1例致病性單基因變異。繼續(xù)妊娠12例，其中4例妊娠丟失（28.57%，4/14，3例與遲發(fā)型子癇前期有關(guān)），其余8例為活產(chǎn)且均為足月分娩（57.14%，8/14），見表4。

兩組之間引產(chǎn)率、妊娠丟失率、活產(chǎn)率均未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表4。

2.4 SF胎兒出生后身高水平隨訪

本研究SF成功分娩和順利隨訪者共19例，均未見明顯出生缺陷及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性異常，身高水平處于中下等和下等水平的發(fā)生率為57.89%（11/19）。單純SF組中成功分娩和隨訪者共11例，年齡范圍為3～48月齡，身高水平處于中下等和下等水平的發(fā)生率為63.64%（7/11），其中身高處于下等水平的有2例（18.18%，2/11）。SF合并超聲異常組中成功分娩和隨訪者共8例，年齡范圍為6～12月齡，身高處于中下等的有4例（50.00%，4/8）。兩組之間身高處于中下等的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.657）。

3討論

3.1短股骨與染色體異常

短股骨的發(fā)生率為0.5%～5%，其與遺傳因素、種族、營養(yǎng)狀況及超聲醫(yī)生的測量誤差等密切相關(guān)［12］。然而部分短股骨可能提示染色體異常和單基因疾病，因此給孕婦及其家屬帶來了巨大的心理壓力，也給產(chǎn)前診斷帶來了挑戰(zhàn)。之前的研究報道在短股骨胎兒中使用染色體核型分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)13%～16%的染色體異常，而對染色體未見異常的胎兒繼續(xù)行基因芯片檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)6%～27%的短股骨胎兒攜帶致病性拷貝數(shù)變異［1314］。本研究中35例SF胎兒致病性染色體異常總診斷率為5.71%（2/35），單純SF組和SF合并超聲異常組分別為4.76%（1/21）和7.14%（1/14）。其中1例SF合并超聲異常為18三體，超聲提示室間隔缺損等結(jié)構(gòu)異常。另1例單純SF胎兒在16p11.2區(qū)段存在1.1Mb片段的缺失。16p11.2復(fù)發(fā)性微缺失區(qū)域（BP2BP3）（chr16：2882263529046499）為單倍劑量不足敏感區(qū)域（得分為3），2013年Shaffer團隊報道該區(qū)域存在外顯不全，外顯率為62.4%，該區(qū)域缺失與不同程度的發(fā)育遲、肥胖等非特異性臨床表型相關(guān)［1517］。因此對于單純短股骨胎兒要警惕是否與外顯不全致病性拷貝數(shù)變異有關(guān)。

3.2短股骨與單基因變異

除了染色體異常，基因變異也是導(dǎo)致短股骨的重要遺傳因素，廣東省婦幼最新發(fā)表的文獻對94例短股骨胎兒進行TrioWES測序，結(jié)果檢測與表型相關(guān)致病性變異38例，診斷率達到40.4%。單純短股骨全外診斷率為27.3%（6/22），短股骨合并超聲異常診斷率為44.4%（32/72），其中合并超聲軟指標(biāo)異常診斷率為32.5%，而合并其他骨骼異常的TrioWES診斷率為59.4%，該研究提示當(dāng)產(chǎn)前超聲掃描顯示胎兒股骨低于2個或多個SD，應(yīng)檢測其他長骨及形態(tài)以確定是否存在其他骨骼形態(tài)異常，若存在其他骨骼異常則提示存在骨骼系統(tǒng)疾病的可能性增高［12］。本研究中，短股骨TrioWES總體診斷率為26.32%（5/19），值得注意的是雖然兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是單純SF組TrioWES診斷率高于SF合并超聲異常組。目前已經(jīng)明確的與骨骼發(fā)育相關(guān)疾病的基因約400多個，其中FGFR3、COL1A1、COL1A2和COL2A1的致病變異是孤立性身材矮小常見原因［18］。本研究中FGFR3和COL2A1基因變異導(dǎo)致的短股骨占比67%（4/6），其中只有1例FGFR3基因變異胎兒表現(xiàn)為短股骨合并大腦皮質(zhì)發(fā)育落后，其余3例均表現(xiàn)為單純SF，這個結(jié)果提示FGFR3和COL2A1基因胎兒超聲表現(xiàn)多為單純的短股骨，少數(shù)合并其他結(jié)構(gòu)異常。這也解釋了單純SF組TrioWES診斷率高于SF合并超聲異常組的現(xiàn)象。

本研究中FGFR3變異均為c.1138G＞A位點變異，該位點變異導(dǎo)致軟骨發(fā)育不全。文獻報道FGFR3基因變異導(dǎo)致的軟骨發(fā)育不全產(chǎn)前臨床表型多出現(xiàn)在孕中晚期，本研究超聲發(fā)現(xiàn)FGFR3基因變異相關(guān)的軟骨發(fā)育不全胎兒超聲診斷時間在28周左右，這與文獻一致［19］。值得注意的是除了軟骨發(fā)育不全，F(xiàn)GFR3 c.742C＞T（p.Arg248Cys）變異還可導(dǎo)致死性骨發(fā)育不全，臨床表現(xiàn)包括胸廓狹小繼發(fā)呼吸功能不全和肺發(fā)育不全最終致死。Zhou等［20］報告了4例FGFR3 c.742C＞T（p.Arg248Cys）變異導(dǎo)致的產(chǎn)前致死性骨發(fā)育不全胎兒，超聲發(fā)現(xiàn)時間為23～26周，股骨長度小于相應(yīng)孕周的第五個百分位數(shù)，這些結(jié)果提示致死性骨發(fā)育不全和軟骨發(fā)育不全股骨都發(fā)生嚴重短小，但是致死性骨發(fā)育不全診斷孕周早于軟骨發(fā)育不全。有研究對9例軟骨發(fā)育不全和10例獨立短長骨胎兒的長骨Z值進行比較發(fā)現(xiàn)軟骨發(fā)育不良組股骨長度SD均值為-5.04，高于獨立性短長骨胎兒［19］，這些研究結(jié)果提示對孕中期和孕晚期發(fā)現(xiàn)的嚴重短股骨胎兒進行介入性產(chǎn)前診斷是非常必要的。

3.3短股骨胎兒妊娠結(jié)局與出生后生長發(fā)育情況

本研究中我們還對短股骨胎兒進行了隨訪，對不良妊娠結(jié)局進行分析。其中妊娠丟失6例（17.14%，6/35），這個結(jié)果提示排除遺傳學(xué)原因后SF胎兒仍有較高的妊娠丟失率。本研究SF合并超聲異常組妊娠丟失率高于單純SF組，SF合并超聲異常組中有3例與遲發(fā)型子癇前期有關(guān)。王影等［21］報道妊娠期高血壓與胎兒生長受限密切相關(guān)，因此，這個結(jié)果提示產(chǎn)前出現(xiàn)胎兒短股骨或生長受限時需要密切關(guān)注孕婦子癇前期相關(guān)臨床表現(xiàn)，例如進行血壓、尿蛋白等指標(biāo)的密切監(jiān)視。

出生后生長水平隨訪月齡3～48月齡，均未見明顯出生缺陷及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常。身高水平處于下等和中下等（＜P25）的頻率為57.89%（11/19）。單純SF組中身高小于P25的頻率為63.64%（7/11），合并超聲異常組中身高小于P25的頻率為50%（4/8），差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這些結(jié)果提示SF胎兒出生后身高水平位于中下等的頻率較高。

綜上所述，對于產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)的短股骨胎兒需要首先排除遺傳學(xué)因素，這將極大避免出生缺陷、促進健康中國的建設(shè)。通過對排除常見遺傳學(xué)原因后出生的SF胎兒進行生長發(fā)育情況隨訪，本研究發(fā)現(xiàn)SF胎兒出生后身高水平位于中下等的頻率較高，這些結(jié)果為短股骨胎兒的產(chǎn)前優(yōu)生咨詢提供了非常有價值的參考依據(jù)。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：陳倩］

［中文編輯：郭樂倩；英文編輯：方柳］

［收稿日期］2023-11-28

［基金項目］江蘇省婦幼健康項目（F201714、F201707）；江蘇省新藥研究與臨床藥學(xué)重點實驗室（XZSYSKF2020024）；淮安市自然科學(xué)研究計劃（HAB202217）

［作者簡介］樊晉余（1986—），女，主治醫(yī)師，主要從事生長受限相關(guān)研究。

［通訊作者］潘瓊，研究員。