[摘" "要]" "目的：研究干擾素α-2b對真性紅細胞增多癥（polycythemia vera， PV）患者炎癥因子及血栓再發(fā)事件風險的影響。方法：選取2017年1月—2021年5月淮南市朝陽醫(yī)院內(nèi)科確診的82例PV患者納入研究對象，以隨機數(shù)字表法分為觀察組（n=41）與對照組（n=41），對照組患者治療前測定血液學指標，若血紅蛋白（hemoglobin， Hb）＞200 g/L，則行靜脈放血治療，300 mL/次，1～2次/周，同時給予阿司匹林，100 mg/次，1次/d；觀察組在對照組基礎上加用干擾素α-2b注射液皮下注射，300萬U/次，3次/周。兩組均連續(xù)治療6個月。比較兩組臨床療效及不良反應、再次動脈或靜脈血栓發(fā)生率，治療前后血液學指標（PLT、RBC、WBC、Hb）、凝血功能[部分活化凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time， APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time， PT）、血漿凝血酶時間（thrombin time， TT）、纖維蛋白原（fibrinogen， Fbg）]、炎癥因子[超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein， hs-CRP）、IL-17、IL-21]及促紅細胞生成素（erythropoietin， EPO）水平。結(jié)果：觀察組總有效率高于對照組（ χ2=3.998， P＜0.05）；治療后兩組血液學指標降低，且觀察組各指標低于對照組（P＜0.05）；兩組治療后APTT、PT、TT升高，F(xiàn)bg降低，且兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組治療后炎癥因子水平降低，EPO升高，且兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組不良反應發(fā)生率相當（P＞0.05）；觀察組再次血栓發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論：干擾素α-2b用于PV可有效改善臨床癥狀、外周血象及凝血功能，提升療效，拮抗炎癥反應，降低PV患者血栓再發(fā)風險，有推廣價值。

[關鍵詞]" "真性紅細胞增多癥；干擾素α-2b；血栓；凝血功能

[中圖分類號]" "R555+.1" " " " " " " "[文獻標志碼]" "B" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）05-0483-04

真性紅細胞增多癥（polycythemia vera， PV）為骨髓增殖性腫瘤，以克隆性紅細胞異常增生為主要病理表現(xiàn)，好發(fā)于中老年群體，起病隱匿，嚴重者會導致白血病、血栓栓塞及骨髓纖維化等，且血栓栓塞發(fā)生率將隨患者年齡增長及病程延長而增高，嚴重威脅生命安全[1-2]。治療PV的關鍵在于使RBC維持在正常范圍內(nèi)，因此靜脈放血療法[3]與骨髓抑制藥物[4]均為PV常用治療手段，但因單純靜脈放血無法降低RBC及PLT計數(shù)，且易引發(fā)血栓，因此臨床常將靜脈放血療法與骨髓抑制藥物聯(lián)合治療PV[5]。干擾素α-2b為治療PV的有效藥物[6]，但目前對干擾素α-2b用于PV的療效主要集中于對患者外周血象及凝血功能的影響，尚無對PV患者炎癥因子及血栓再發(fā)的影響?；诖?，本研究分析干擾素α-2b聯(lián)合靜脈放血療法對82例PV患者炎癥因子及血栓再發(fā)的影響，現(xiàn)報告如下。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "入選82例PV患者均來自淮南市朝陽醫(yī)院內(nèi)科，納入時間段為2017年1月—2021年5月。采用隨機數(shù)字表法均分為兩組。觀察組中男22例，女19例；年齡33～74歲，平均（52.06±7.31）歲；合并癥：脾腫大34例，高血壓18例，皮膚瘙癢5例。對照組中男20例，女21例；年齡34～75歲，平均（53.11±7.58）歲；合并癥：脾腫大35例，高血壓17例，皮膚瘙癢6例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2" "納入標準" "（1）符合PV診斷標準[7]；（2）年齡18～75歲；（3）耐受本次研究用藥且依從性良好；（4）入院前3個月內(nèi)未接受相關藥物干預；（5）知情同意。

1.3" "排除標準" "（1）肝腎功能不全；（2）合并繼發(fā)性紅細胞增多癥或代償性紅細胞增多癥；（3）妊娠期或哺乳期；（4）合并其他血液系統(tǒng)疾??；（5）合并腫瘤；（6）合并高血壓、高血脂、糖尿病患者；（7）隨訪失訪。本研究經(jīng)淮南聯(lián)合大學醫(yī)學院倫理委員會審核批準（審批號：2017-037）。

1.4" "治療方法" "（1）對照組患者治療前如血紅蛋白（hemoglobin， Hb）＞200 g/L，則行靜脈放血治療，300 mL/次，1～2次/周；如患者為老年人且合并慢性疾病，放血量則改為250 mL/次。采血完畢后輸注生理鹽水或葡萄糖溶液，輸注劑量與放血劑量相同。同時給予阿司匹林片（河南鳳凰制藥股份有限公司，國藥準字H41023181），100 mg/次，1次/d。（2）觀察組聯(lián)合干擾素α-2b注射液（海南通用同盟藥業(yè)有限公司，國藥準字S20040028），300萬U/次皮下注射，3次/周。兩組均連續(xù)治療6個月。

1.5" "觀察指標" "（1）臨床療效：參照《血液病分子生物學診斷技術中國專家共識（2013年版）》[8]對治療6個月后療效進行評估，分為：完全緩解（臨床癥狀完全消失，黏膜及皮膚均恢復正常，腫大的肝脾明顯回縮，血液學指標水平恢復正常）、部分緩解（臨床癥狀、黏膜、皮膚及血象恢復正常但腫大的肝脾回縮不明顯）、好轉(zhuǎn)（臨床癥狀、黏膜、皮膚均有所緩解，腫大的肝脾有一定回縮，Hblt;30 g/L）、無效（臨床癥狀、黏膜、皮膚均無明顯改善）?？傆行?（完全緩解+部分緩解+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。（2）血液學及凝血功能指標：分別于治療前后采集靜脈血5 mL，全自動血細胞分析儀（Mindray）測定PLT、RBC、WBC及Hb。全自動血凝儀（Mindray）測定部分活化凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time， APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time， PT）、血漿凝血酶時間（thrombin time， TT）、纖維蛋白原（fibrinogen， Fbg）。（3）炎癥因子及促紅細胞生成素（erythropoietin， EPO）水平：留取血樣本后酶法測定超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein， hs-CRP）、IL-17、IL-21、EPO，試劑盒由上海一研生物科技有限公司提供。（4）比較兩組用藥期間不良反應發(fā)生情況，并隨訪6個月，記錄患者再次動脈或靜脈血栓發(fā)生情況。

1.6" "統(tǒng)計學方法" "采用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)，計量資料以ｘ±s表示，行獨立、配對t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "兩組臨床療效比較" "觀察組臨床療效優(yōu)于對照組（ χ2=3.998， P＜0.05），見表1。

2.2" "兩組治療前后血液學指標比較" "兩組治療前血液學指標基本相當（P＞0.05）；治療后兩組血液學指標降低，且觀察組各指標低于對照組（P＜0.05），見表2。

2.3" "兩組治療前后凝血功能比較" "兩組治療前凝血功能指標基本相當（P＞0.05）；治療后APTT、PT、TT升高，F(xiàn)bg降低，且兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4" "兩組治療前后炎癥因子及EPO水平比較" "兩組治療前炎癥因子及EPO基本相當（P＞0.05）；治療后炎癥因子指標降低，EPO升高，且兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

2.5" "兩組用藥不良反應及再次血栓發(fā)生率比較" "觀察組頭痛3例，發(fā)熱2例，肌肉酸痛5例；對照組頭痛2例，胃腸道反應2例，口腔潰瘍3例。兩組不良反應相當（ χ2=0.668， P=0.414），且均未出現(xiàn)肝腎功能異常。觀察組再次血栓3例（7.32%），對照組11例（26.83%），兩組差異有統(tǒng)計學意義（ χ2=5.513， P=0.019）。

3" "討" " " 論

PV患者多合并血栓栓塞與出血風險，多存在JAK2V617F突變，且其突變程度與血栓栓塞嚴重程度相關，同時JAK2V617F突變也會導致骨髓細胞增殖與細胞因子分泌異常，導致骨痛、盜汗以及脾大、腹部不適等[9-10]。因此臨床治療PV多從抑制骨髓造血功能、降低血液紅細胞含量入手，烷化劑與羥基脲均為PV治療藥物[11]，但均有一定致白血病作用，而干擾素α-2b因其無致白血病的功效而被廣泛應用于PV治療[12]，其療效確切，但對于干擾素α-2b與靜脈放血療法及阿司匹林聯(lián)用對PV患者血栓再發(fā)的影響尚無研究。

本研究中觀察組療效及凝血功能改善優(yōu)于對照組，提示干擾素α-2b用于PV可有效改善臨床癥狀、外周血象及凝血功能，提升療效。原因為：阿司匹林作為環(huán)氧酶抑制劑，是常用抗血小板聚集藥物[13]，可乙?；h(huán)氧化酶-1的羥基；干擾素α-2b可延緩JAK2V617F基因突變，降低其表達，誘導骨髓紅系細胞凋亡，因此療效較好，外周血象及凝血功能改善較為明顯。劉潔[14]研究發(fā)現(xiàn)干擾素α-2b與靜脈放血療法及阿司匹林聯(lián)用可提升療效，改善患者外周血象，與本研究一致。

本研究顯示觀察組炎癥因子及EPO改善優(yōu)于對照組，且觀察組再次血栓發(fā)生率顯著低于對照組，提示干擾素α-2b可拮抗炎癥反應，降低PV患者血栓再發(fā)風險，其原因為：PLT可分泌出炎性因子，引發(fā)局部炎癥及血栓栓塞，因此hs-CRP、IL-17、IL-21等水平上調(diào)。阿司匹林可加速環(huán)氧化酶失活，抑制PLT聚集與血栓素A2生成，從而抑制PLT凝聚，改善血液微循環(huán)以及血液流變學指標，從而達到降低血栓風險的目的；干擾素α-2b可與淋巴細胞干擾素受體結(jié)合，激活巨噬細胞，增強免疫功能[15]，因此治療后患者免疫功能顯著提升，炎癥反應顯著減輕。EPO可調(diào)控RBC的增殖與分化，當EPO水平異常則會紊亂促紅系增殖因子分泌，且其水平與JAK2V617F突變有關。研究[16]表明EPO在PV患者體內(nèi)表達降低，而干擾素α-2b可改善骨髓造血情況，抑制JAK2V617F突變，從而提升EPO表達。譚怡等[17]研究也可佐證干擾素α-2b對EPO表達的影響。本研究并未針對不同分期PV患者的聯(lián)合治療效果進行觀察，也未研究干擾素α-2b與羥基脲聯(lián)合的功效，因此后續(xù)仍需大樣本研究驗證。

綜上所述，干擾素α-2b與靜脈放血療法及阿司匹林聯(lián)合用于PV可有效改善臨床癥狀、外周血象及凝血功能，提升療效，拮抗炎癥反應，降低PV患者血栓再發(fā)風險，有推廣價值。

[參考文獻]

[1]" "TAN G， MEIER-ABT F. Differential expression of hydroxy-urea transporters in normal and polycythemia vera hematopoietic stem and progenitor cell subpopulations[J]. Exp Hematol， 2021， 97：47-56.e5.

[2]" "OKTAVIONO Y H， HUTOMO S A， AL-FARABI M J. No-reflow phenomenon during percutaneous coronary intervention in a patient with polycythemia vera： a case report[J]. Medicine（Baltimore）， 2020， 99（9）：e19288.

[3]" "王麗華， 陳冠伊， 吳靖輝， 等. 深度單采紅細胞術治療真性紅細胞增多癥的臨床療效分析[J]. 中國輸血雜志， 2019， 32（6）：525-527.

[4]" "曲彩紅， 李曉青， 黃際薇， 等. 真性紅細胞增多癥患者服用大劑量羥基脲致嚴重骨髓抑制伴肺部感染1例[J]. 中國新藥與臨床雜志， 2019， 38（4）：254-256.

[5]" "FOWLES J S， HOW J， ALLEN M J， et al. Young versus old age at diagnosis confers distinct genomic profiles in patients with polycythemia vera[J]. Leukemia， 2019， 33（6）：1522-1526.

[6]" "ABU-ZEINAH G， KRICHEVSKY S， CRUZ T， et al. Interferon-alpha for treating polycythemia vera yields improved myelofibrosis-free and overall survival[J]. Leukemia， 2021， 35（9）：2592-2601.

[7]" "中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組. 真性紅細胞增多癥診斷與治療中國專家共識（2016年版）[J]. 中華血液學雜志， 2016， 37（4）：265-268.

[8]" "中華醫(yī)學會血液學分會實驗診斷血液學學組. 血液病分子生物學診斷技術中國專家共識（2013年版）[J]. 中華血液學雜志， 2013， 34（7）：643-646.

[9]" "SHEN H X， HUANG X Q， FAN C Q， et al. Cerebral venous sinus thrombosis in polycythemia vera patients with JAK2V617F mutation[J]. Chin Med J（Engl）， 2021， 134（10）：1251-1253.

[10]" "KREＣAK I， MORIＣ PERIＣ M， ZEKANOVIＣ I， et al. Beneficial effect of ACE inhibitors on kidney function in polycythemia vera[J]. Wien Klin Wochenschr， 2021， 133（15/16）：808-815.

[11]" "黃志惠， 吳雪琴， 吳玉霞. 解毒活血湯聯(lián)合羥基脲對原發(fā)性血小板增多癥患者療效及外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值變化[J]. 微循環(huán)學雜志， 2020， 30（2）：20-23.

[12]" "劉丹， 徐澤鋒， 秦鐵軍， 等. 真性紅細胞增多癥患者干擾素和（或）羥基脲治療后癥狀負荷改善與血液學療效之間的關系[J]. 中華血液學雜志， 2021， 42（8）：635-641.

[13]" "劉豪， 楊智勇. 阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛或氯吡格雷對急性冠狀動脈綜合征患者高尿酸血癥發(fā)生率影響的對比研究[J]. 中國心血管病研究， 2020， 18（3）：256-259.

[14]" "劉潔. 干擾素α-2b聯(lián)合腸溶阿司匹林治療真性紅細胞增多癥的療效及對凝血功能的影響[J]. 陜西醫(yī)學雜志， 2018， 47（1）：61-63.

[15]" "劉丹， 楊顯貴， 高曉紅. 干擾素α-2b治療小兒呼吸道合胞病毒毛細支氣管炎的療效及對患兒血清SP-D TGF-β及IL-4水平的影響[J]. 河北醫(yī)學， 2021， 27（1）：89-92.

[16]" "LUPAK O， HAN X， XIE P， et al. The role of a low erythropoietin level for the polycythemia vera diagnosis[J]. Blood Cells Mol Dis， 2020， 80：102355.

[17]" "譚怡， 饒治嫦， 陽梅， 等. 放血療法聯(lián)合羥基脲或干擾素治療真性紅細胞增多癥的療效及對血清EPO和血象指標的影響[J]. 西部醫(yī)學， 2021， 33（10）：1468-1472.

[收稿日期] 2024-07-04