[摘" "要]" "對(duì)苯二胺是苯的衍生物，是一種具有急劇毒性的物質(zhì)，常被用于制造各種染料。眾所周知，對(duì)苯二胺對(duì)機(jī)體的不同部位都具有毒性，包括皮膚、肝臟、腎臟、免疫、生殖及其他。然而，對(duì)苯二胺是通過(guò)何種機(jī)制以及對(duì)不同部位造成了怎樣的損傷尚不明確。炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在對(duì)苯二胺的毒性機(jī)制中具有重要作用。本文就對(duì)苯二胺的毒性研究作一綜述，旨在概述對(duì)苯二胺對(duì)機(jī)體各個(gè)部位的毒性作用，并闡明其對(duì)各部位毒性作用的具體機(jī)制，為對(duì)苯二胺的毒理學(xué)研究提供新的見(jiàn)解。

[關(guān)鍵詞]" "對(duì)苯二胺；毒性；炎癥；氧化應(yīng)激

[中圖分類號(hào)]" "R595.4" " " " " " " "[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號(hào)]" "1674-7887（2024）05-0468-05

The research progress on the toxicity of para-phenylenediamine*

YANG Tingting WANG Xia （1Center of Reproductive Medicine， Affiliated Hospital of Nantong University， Jiangsu 226001; 2Medical School of Nantong University）

[Abstract]" "Para-phenylenediamine is a derivative of benzene and is a rapidly toxic substance， which is commonly used to manufacture various dyes. It is well known that para-phenylenediamine is toxic to different parts of the body including skin， liver， kidney， immunity， reproduction and so on. However， it is still unclear that how and what para-phenylenediamine cause damage to the body. The inflammatory response and oxidative stress play an important role in the toxic mechanism of para-phenylenediamine. Here， the researches on the toxicity induced by para-phenylenediamine were reviewed to provide an overview of the toxic effects of para-phenylenediamine on various parts of the body and elucidate the specific mechanism， which would provide new insights into its toxicological study.

[Key words]" "para-phenylenediamine; toxicity; inflammation; oxidative stress

對(duì)苯二胺（para-phenylenediamine， PPD）是屬于芳香胺的一種結(jié)晶固體，微溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑。它具有強(qiáng)大的滲透性和蛋白質(zhì)結(jié)合能力，常被用作永久性染發(fā)劑中的關(guān)鍵成分，目前gt;2/3的染發(fā)劑含有PPD[1]。此外，它還被廣泛應(yīng)用于制造紡織染料、印刷油墨染料、深色化妝品、照相顯影劑等。在發(fā)達(dá)國(guó)家，染發(fā)劑中最多含有2%PPD，而在部分發(fā)展中國(guó)家，由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)，PPD濃度2%～90%不等[2]。PPD具有急性毒性、致敏性和致癌性，可被皮膚和毛發(fā)吸收進(jìn)入體內(nèi)參加血液循環(huán)。急性PPD中毒會(huì)導(dǎo)致面頸部嚴(yán)重水腫、急性呼吸困難、橫紋肌溶解癥甚至急性腎功能衰竭；可出現(xiàn)一系列過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可致過(guò)敏性昏厥或休克；PPD在體內(nèi)蓄積的毒性作用可能誘發(fā)各種癌癥[3-5]。因此，本文結(jié)合體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)以及臨床病例分析對(duì)PPD的毒性研究進(jìn)行綜述，旨在闡明PPD對(duì)機(jī)體各部位的毒性作用及其可能的具體機(jī)制，為日常安全使用對(duì)苯二胺提供可靠的依據(jù)。

目前，PPD暴露染毒的方法主要有經(jīng)皮染毒、經(jīng)口染毒。經(jīng)吸收代謝，PPD及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入體內(nèi)參加血液循環(huán)，并再次經(jīng)肝臟解毒，最終通過(guò)腎臟排泄出體外。因此，血液和尿液中都能檢測(cè)到PPD及其代謝產(chǎn)物，PPD暴露會(huì)對(duì)機(jī)體多部位產(chǎn)生毒性作用[6-7]。

1" "對(duì)皮膚的毒性

皮膚接觸是PPD染毒的最主要方式之一，表皮可將PPD轉(zhuǎn)化為N-單乙?；瘜?duì)苯二胺（N-mono-acetylatedpara-phenylenediamine， MAPPD）和N， N′-二乙?；瘜?duì)苯二胺（N， N′-di-acetylated para-phenylenediamine， DAPPD），機(jī)體全身將暴露于毒性環(huán)境中[8]。PPD可引起過(guò)敏，甚至急性皮炎和接觸性皮炎，其接觸性過(guò)敏發(fā)生率為0.1%～2.3%[3]。A.B.VAN BELLE等[9]發(fā)現(xiàn)PPD染毒小鼠表現(xiàn)出明顯的過(guò)敏反應(yīng)，如皮膚組織切片見(jiàn)明顯水腫和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，IL-20相關(guān)細(xì)胞因子（IL-19、IL-20、IL-22、IL-24）表達(dá)上調(diào)；此外，IL-24活性缺失不影響IgE依賴性變態(tài)反應(yīng)，但對(duì)CD45+細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的表皮浸潤(rùn)有抑制作用，表明在PPD誘導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)中，IL-24是發(fā)揮主要作用的IL-20相關(guān)細(xì)胞因子，即通過(guò)誘導(dǎo)棘皮病和趨化因子的產(chǎn)生，進(jìn)而引發(fā)中性粒細(xì)胞內(nèi)流，促進(jìn)皮膚炎癥發(fā)生。D.L.CHE等[10]也證實(shí)了炎癥反應(yīng)在PPD毒性作用機(jī)制中發(fā)揮作用，將PPD（5、10、20 μg/mL）以封閉貼片的形式貼在小鼠脫毛的背部皮膚48 h，能引起快速接觸性過(guò)敏，誘導(dǎo)小鼠抓撓行為和局部炎癥反應(yīng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)PPD通過(guò)巨噬細(xì)胞活化綜合征相關(guān)G蛋白耦聯(lián)受體X2（macrophage activation syndrome-related G protein coupled receptor-X2， MRGPRX2）激活肥大細(xì)胞，導(dǎo)致類胰蛋白酶的釋放以及非組胺瘙癢。J.K.LEE等[11]也觀察到了類似的現(xiàn)象，連續(xù)5 d將PPD（2.5%，20 μL）涂抹于小鼠左右耳背側(cè)，導(dǎo)致小鼠皮炎癥狀和耳朵厚度明顯增加，胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素表達(dá)上調(diào)，促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IFN-γ和趨化因子配體2的產(chǎn)生增加；后續(xù)將PPD與角質(zhì)形成細(xì)胞共處理，得到了相似的結(jié)果。結(jié)果表明，炎癥反應(yīng)是PPD誘發(fā)接觸性過(guò)敏癥狀的重要原因之一。一項(xiàng)對(duì)有或無(wú)臨床癥狀的PPD暴露患者皮膚活檢組織進(jìn)行的RNA測(cè)序和轉(zhuǎn)錄組分析及驗(yàn)證結(jié)果[12]顯示，嚴(yán)重型過(guò)敏性接觸性皮炎患者皮膚中緊密連接（tight junction， TJ）和角質(zhì)層（stratum corneum， SC）蛋白顯著下調(diào)，而無(wú)臨床癥狀及輕度型患者皮膚中TJ和SC蛋白表達(dá)也下調(diào)，但下調(diào)程度較嚴(yán)重型弱，說(shuō)明直接的皮膚屏障損傷可能是PPD毒性作用機(jī)制之一。E.SEYDI等[13]發(fā)現(xiàn)PPD能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，用PPD（0～200 μmol/L）處理成纖維細(xì)胞24 h，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞活力下降、活性氧產(chǎn)生增加、脂質(zhì)過(guò)氧化增加、線粒體膜電位紊亂、細(xì)胞色素C釋放增加以及溶酶體損傷增加。總之，PPD可靶向線粒體和溶酶體等相關(guān)細(xì)胞器促進(jìn)細(xì)胞凋亡，通過(guò)直接的皮膚屏障損傷，引起皮膚發(fā)生炎癥反應(yīng)，氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化是PPD對(duì)皮膚毒性作用的重要機(jī)制。

2" "對(duì)肝臟的毒性

肝臟作為外來(lái)化學(xué)毒物作用的主要靶器官，有毒化學(xué)物質(zhì)在肝臟代謝累積會(huì)引起肝臟毒性。肝臟中的乙酰輔酶可將PPD代謝為MAPPD和DAPPD，且與表皮相比，人類肝細(xì)胞代謝產(chǎn)生MAPPD和DAPPD的能力分別比表皮高出3倍和8倍[8]。經(jīng)口攝入PPD會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的全身毒性，一項(xiàng)指甲花致兒童PPD中毒的回顧性研究[14]發(fā)現(xiàn)52.17%的患兒肝功能指標(biāo)升高，13.04%的患兒肝功能指標(biāo)水平是正常的兩倍，其中1例患兒死于肝衰竭。經(jīng)皮局部PPD暴露也會(huì)引起肝損傷，有研究[6]首次報(bào)道了1例與使用含PPD的新型染發(fā)劑洗發(fā)水有關(guān)的可逆性急性肝炎病例，表現(xiàn)為接觸性皮炎和肝酶水平持續(xù)升高，患者在停用該染發(fā)洗發(fā)水后肝酶水平在2個(gè)月內(nèi)下降了3/4。S.M.CHYE等[15]通過(guò)張氏肝細(xì)胞系來(lái)研究PPD的肝臟毒性，發(fā)現(xiàn)PPD以劑量依賴的方式降低肝細(xì)胞活力，通過(guò)增強(qiáng)DNA損傷和活性氧產(chǎn)生誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡，此外，應(yīng)激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase， SAPK）/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）和p38通路協(xié)同參與PPD誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。不管是皮膚局部暴露還是經(jīng)口攝入PPD均會(huì)造成肝臟損傷，PPD通過(guò)炎癥反應(yīng)、DNA損傷、氧化應(yīng)激和磷酸化等相關(guān)機(jī)制，促進(jìn)肝細(xì)胞發(fā)生凋亡，并可能造成肝臟不可逆性衰竭。

3" "對(duì)腎臟及相關(guān)泌尿系臟器的毒性

PPD及其代謝產(chǎn)物主要通過(guò)腎臟排泄，其中PPD的比例為0.43%，其主要代謝物MAPPD占48.9%，DAPPD占44.6%，表明PPD在人體內(nèi)未被完全代謝，仍可能對(duì)人體健康有害[16]。一項(xiàng)對(duì)23例1～17歲PPD中毒患者的回顧性分析顯示，腎臟受損7例，其中代謝性酸中毒3例（13.04%），甚至出現(xiàn)腎功能衰竭，且1例死于腎臟并發(fā)癥[14]。為探究PPD的腎臟毒性，有學(xué)者[17]用PPD（50、100、200、300 μg/mL）處理大鼠腎小管上皮（normal rat kidney proximal tubular epithelial， NRK-52E）細(xì)胞24 h，發(fā)現(xiàn)PPD以劑量依賴的方式降低細(xì)胞活力，通過(guò)酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase， PTK）/Ras/Raf/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）依賴性途徑而不是磷酯酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3 kinase， PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B， Akt）途徑誘導(dǎo)NRK-52E細(xì)胞凋亡，其中氧化應(yīng)激在毒性機(jī)制中起到重要作用。同樣，K.REENA等[18]用PPD（12.5、25、37.5、50、100、200 μg/mL）處理人尿路上皮細(xì)胞24 h后，細(xì)胞活性氧產(chǎn)生增加，并通過(guò)線粒體膜電位的喪失、caspase-3水平的增加以及抑制NF-κB、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）和Wnt信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡。因此，PPD可以通過(guò)氧化應(yīng)激引起腎臟毒性，促進(jìn)泌尿系相關(guān)細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致一系列腎臟并發(fā)癥，甚至腎功能衰竭的可能。盡管有研究[19]發(fā)現(xiàn)男性理發(fā)師中膀胱癌的比例過(guò)高，但目前尚未證實(shí)染發(fā)劑暴露會(huì)增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。S.L.MORE等研究[20]顯示，染發(fā)劑暴露與膀胱癌之間的相關(guān)性可忽略不計(jì)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[4]也排除了個(gè)人使用染發(fā)劑的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明PPD可以促進(jìn)腎細(xì)胞凋亡，但與膀胱癌之間的關(guān)聯(lián)還需進(jìn)一步研究。

4" "對(duì)免疫的毒性

PPD在與表皮接觸時(shí)被氧化并成為過(guò)敏性半抗原，其與接觸性的過(guò)敏反應(yīng)和自身免疫性疾病有關(guān)[21]。有研究[22]報(bào)道了與使用含PPD染發(fā)劑相關(guān)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例，臨床表現(xiàn)為近端指間關(guān)節(jié)和掌指關(guān)節(jié)腫脹和壓痛，CRP和紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate， ESR）升高，予萘普生500 mg口服，bid，3周后臨床癥狀消失，CRP和ESR恢復(fù)正常值；再次使用該染發(fā)劑時(shí)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀再次出現(xiàn)。此外，PPD可能還增加其他自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)病概率[23]，但還需更多研究證據(jù)支持。淋巴細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用，M.SALAMI等[24]用PPD（0.4、0.8、1.6 mmol/L）染毒分離的人淋巴細(xì)胞12 h，發(fā)現(xiàn)PPD主要通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)鈣，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞氧化應(yīng)激以及線粒體和溶酶體的損傷，最終引起淋巴細(xì)胞凋亡；同時(shí)，脂質(zhì)過(guò)氧化、caspase-3激活以及細(xì)胞因子如IL-2、IFN-γ和TNF-α的刺激也與PPD誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡有關(guān)。PPD暴露還與外周血T細(xì)胞表型的變化有關(guān)，如幼稚細(xì)胞增加，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和CD4+/CD8+降低，皮膚淋巴細(xì)胞抗原表達(dá)增加[25]?？傊琍PD作為一種半抗原，通過(guò)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等機(jī)制影響淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞等相關(guān)免疫細(xì)胞，不斷擾亂免疫平衡，其免疫調(diào)節(jié)作用可能和多種自身免疫性疾病有關(guān)。

5" "對(duì)生殖的毒性

5.1" "對(duì)雌性生殖的毒性" "女性使用染發(fā)劑的頻率和用量普遍高于男性，PPD的暴露會(huì)引起女性生殖方面的變化。研究[26]顯示，PPD暴露與女性血漿睪酮水平具有相關(guān)性。同樣，L.L.YU等[27]也發(fā)現(xiàn)PPD暴露會(huì)擾亂女性激素水平，用PPD的代謝產(chǎn)物MAPPD[0、100、300 mg/（kg·d）]灌胃處理小鼠28 d，血清雌二醇、孕酮、黃體生成素和睪酮以及卵泡刺激素受體、黃體生成素受體均下降，且MAPPD暴露組竇卵泡數(shù)減少，異常囊胚數(shù)增加，活性氧水平顯著升高；后續(xù)用MAPPD（0、50、100、300 μg/mL）處理人卵巢顆粒細(xì)胞，在體外再次驗(yàn)證了以上結(jié)論，說(shuō)明PPD暴露可以通過(guò)氧化應(yīng)激途徑引起激素紊亂，導(dǎo)致卵母細(xì)胞發(fā)育異常，進(jìn)而影響胚胎發(fā)育；此外，PPD的代謝物MAPPD可通過(guò)提高活性氧水平誘導(dǎo)小鼠基質(zhì)細(xì)胞凋亡和自噬，并抑制蛻膜化過(guò)程，說(shuō)明MAPPD暴露不僅影響卵子質(zhì)量和胚胎發(fā)育，還損害胚胎著床過(guò)程。X.WANG等[28]在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究PPD損害卵母細(xì)胞的相關(guān)機(jī)制，指出PPD會(huì)破壞紡錘體及染色體結(jié)構(gòu)，損害皮質(zhì)顆粒和卵膜上的精子受體，進(jìn)而影響卵母細(xì)胞減數(shù)分裂能力及其受精潛力，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)PPD會(huì)引起線粒體功能異常和活性氧水平升高，導(dǎo)致卵母細(xì)胞變性、凋亡，最終導(dǎo)致卵母細(xì)胞質(zhì)量下降。女性的生殖健康問(wèn)題不僅影響自身，還影響后代。B.MANJUNATHA等[29]以斑馬魚(yú)胚胎為體內(nèi)動(dòng)物模型研究PPD暴露對(duì)胚胎的心血管毒性，發(fā)現(xiàn)PPD會(huì)損害胚胎的心血管系統(tǒng)，表現(xiàn)為高濃度PPD（300、400、500、600 μmol/L）對(duì)胚胎有致死性，低濃度PPD（100、200 μmol/L）增加胚胎死亡率且對(duì)胚胎具有致畸作用，降低卵黃囊蒂長(zhǎng)度和心率、損傷胚胎的心臟循環(huán)等。在真實(shí)環(huán)境濃度中，PPD可通過(guò)轉(zhuǎn)基因Tg（fli1a∶EGFP）和Tg（flk1∶EGFP）影響斑馬魚(yú)胚胎微血管和心臟循環(huán)形成。這說(shuō)明大量殘留的PPD可能侵襲地表水，并在水生生物或人體中富集，其長(zhǎng)期毒性累積會(huì)破壞人體激素水平平衡，損害女性的生育能力，且這種毒性作用甚至可能影響下一代的發(fā)育過(guò)程，造成后代健康問(wèn)題。

5.2" "對(duì)雄性生殖的毒性" "雖然男性染發(fā)劑的使用頻率低于女性，但由于精子細(xì)胞的抗氧化防御系統(tǒng)薄弱，容易受到PPD氧化應(yīng)激的毒性影響[30]。研究[31]發(fā)現(xiàn)亞慢性局部PPD[0、1、2、3 mg/（kg·d）]暴露可顯著降低精子濃度和睪丸重量，生殖系出現(xiàn)病理改變，主要表現(xiàn)為生精上皮變性伴小管細(xì)胞大量脫落、輸精管中凋亡形態(tài)的生殖細(xì)胞百分比顯著增加，同時(shí)睪丸組織脂質(zhì)過(guò)氧化物升高。T.M.AL-SHAIKH等[32]也發(fā)現(xiàn)PPD的亞慢性毒性可以改變小鼠睪丸的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，如生精小管收縮和畸形，間質(zhì)間隙增寬，血管擴(kuò)張和充血，部分基底細(xì)胞退行性變化，部分生殖細(xì)胞核深染固縮。以上研究均表明PPD暴露對(duì)雄性生殖有損害作用，但其具體作用機(jī)制特別是如何損害精子功能進(jìn)而影響男性生育能力尚未可知，仍需進(jìn)一步的研究。

6" "對(duì)其他臟器的影響

PPD對(duì)機(jī)體多臟器多系統(tǒng)具有毒性作用，除上述幾個(gè)臟器已有較多的研究外，多個(gè)其他臟器系統(tǒng)也引起了研究者的關(guān)注。意外經(jīng)口攝入PPD的患者會(huì)出現(xiàn)顯著的急性中毒癥狀，如嘔吐、躁動(dòng)等，還會(huì)波及胃腸道系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)以及呼吸系統(tǒng)，發(fā)生心動(dòng)過(guò)速、呼吸急促甚至呼吸困難[14]。一項(xiàng)關(guān)于PPD職業(yè)暴露與肺功能、瘙癢感和健康相關(guān)生活質(zhì)量關(guān)系的橫斷面研究[33]也發(fā)現(xiàn)PPD暴露與呼吸系統(tǒng)損害有關(guān)。PPD進(jìn)入體內(nèi)血液循環(huán)后，可能會(huì)引起血液系統(tǒng)疾病。M.K.BHARALI等[34]用PPD[0、1、2和3 mg/（kg·d）]經(jīng)皮處理大鼠，結(jié)果表明局部應(yīng)用PPD會(huì)引起血管內(nèi)溶血和脾竇內(nèi)受損紅細(xì)胞增加導(dǎo)致的溶血性貧血，血紅素蛋白沉積增加，進(jìn)而引起脾臟的組織學(xué)變化，PPD還可能導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增多癥，在淋巴瘤和白血病的發(fā)生中發(fā)揮一定作用。PPD毒性作用可能造成各個(gè)系統(tǒng)損傷，以往研究中染發(fā)劑錯(cuò)誤分類的問(wèn)題可能導(dǎo)致PPD毒性被低估。

7" "展" " " 望

隨著社會(huì)的發(fā)展和人口老齡化的加劇，染發(fā)劑的使用越來(lái)越普遍，特別是一些新型多功能染發(fā)劑的出現(xiàn)，可能會(huì)增加人們PPD暴露的風(fēng)險(xiǎn)。本文發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激和促炎機(jī)制在PPD對(duì)機(jī)體的毒性機(jī)制中具有重要作用。然而，其他可能的分子機(jī)制還需進(jìn)一步探索，目前對(duì)于男性生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等其他系統(tǒng)的研究結(jié)果比較少，還需要進(jìn)一步研究。

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[收稿日期] 2024-03-08