[摘" "要]" "目的：利用實驗室生物標(biāo)志物建立一個簡便的模型，以預(yù)測系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）患者并發(fā)腎臟損害的風(fēng)險。方法：納入2021年1月—2023年8月期間在南通大學(xué)附屬醫(yī)院診斷為SLE的患者210例進(jìn)行病例對照研究，根據(jù)有無腎臟損害分為狼瘡腎炎（lupus nephritis， LN）組（LN組）和非狼瘡腎炎組（非LN組）。研究通過單因素和多因素Logistic回歸分析構(gòu)建列線圖模型。暴露變量包括中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio， NLR）、D-二聚體（D-dimer， D-D）和24 h尿蛋白（24-hour urine total protein， UTP）。結(jié)局變量為LN的發(fā)生。模型的預(yù)測性能通過ROC曲線和校準(zhǔn)圖進(jìn)行評估，臨床決策曲線（decision curve analysis， DCA）用于評估模型的臨床價值。結(jié)果：多因素Logistic回歸分析顯示，NLR、D-D和UTP是區(qū)分LN患者的特征參數(shù)。預(yù)測公式為：Logit（P）=-3.546+0.997×24UTP+0.481×NLR+0.578×D-D。AUC為0.953，靈敏度為90.1%，特異度為89.9%。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果為P=0.518，Brier得分為0.085。Bootstrap內(nèi)部驗證后的校正C指數(shù)為0.858，校準(zhǔn)曲線顯示出良好的一致性。結(jié)論：構(gòu)建的列線圖模型能夠有效預(yù)測SLE患者并發(fā)腎臟損害的風(fēng)險，為臨床早期干預(yù)提供重要參考。

[關(guān)鍵詞]" "系統(tǒng)性紅斑狼瘡；狼瘡腎炎；列線圖；中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值；D-二聚體

[中圖分類號]" "R593.24+" " " " " " " "[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）05-0456-04

Nomogram model for prediction of systemic lupus erythematosus combined with lupus nephritis*

CAO Yan LI Xian， LIU Yuqing， WANG Xudong " "（Department of Laboratory Medicine， Affiliated Hospital of Nantong University， Jiangsu 226001）

[Abstract]" "Objective： To establish a simple model using existing laboratory biomarkers to predict the risk of renal damage in patients with systemic lupus erythematosus（SLE）. Methods： This case-control study was conducted at the Affiliated Hospital of Nantong University. A total of 210 SLE patients diagnosed between January 2021 and August 2023 were included. The patients were divided into two groups based on the presence or absence of renal damage： the lupus nephritis group（LN group） and the non-lupus nephritis group（non-LN group）. A nomogram was constructed using univariate and multivariate Logistic regression analyses. Exposure variables included neutrophil to lymphocyte ratio（NLR）， D-dimer（D-D）， and 24-hour urine total protein（UTP）. The outcome variable was the occurrence of LN. The model＇s predictive performance was assessed using ROC curves and calibration plots， while decision curve analysis（DCA） was used to evaluate clinical utility. Results： Multivariate Logistic regression identified NLR， D-D， and UTP as key parameters for distinguishing LN patients. The prediction formula was： Logit（P）=-3.546+0.997×24UTP+0.481×NLR+0.578×D-D. The AUC was 0.953， with a sensitivity of 90.1% and specificity of 89.9%. The Hosmer-Lemeshow test result was P=0.518， and the Brier score was 0.085. The corrected C index after Bootstrap validation was 0.858， and the calibration curve showed good consistency. Conclusion： The nomogram model constructed can effectively predict the risk of renal damage in SLE patients， providing an important reference for early clinical intervention.

[Key words]" "systemic lupus erythematosus; lupus nephritis; nomogram; neutrophil to lymphocyte ratio; D-dimer

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systetic lupus erythematosus， SLE）是一種自身免疫性炎癥性結(jié)締組織疾病，能產(chǎn)生多種自身抗體，引起多個器官和系統(tǒng)功能損害，其中腎臟是最常受累及的器官，約50%的SLE伴有腎損害。狼瘡腎炎（lupus nephritis， LN）是SLE最常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)各有不同，可表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、腎病綜合征或急性腎炎等。嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎功能衰竭，需要透析或腎移植[1-2]。因此LN的早期診斷和治療對提高SLE患者的生存率至關(guān)重要。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio， NLR）作為一種全身性炎癥指標(biāo)聯(lián)合其他炎癥標(biāo)志物在多種免疫系統(tǒng)疾病的炎癥評估中發(fā)揮了重要的作用，近年來的研究[3-5]顯示，NLR與SLE患者臟器受累和疾病活動密切相關(guān)，因此本研究旨在探討NLR聯(lián)合其他實驗室指標(biāo)預(yù)測SLE合并腎臟損傷的價值，并構(gòu)建個體化預(yù)測SLE并發(fā)腎臟損傷風(fēng)險的列線圖預(yù)測模型，以期為SLE患者出現(xiàn)早期腎損害提供診治依據(jù)。

1" "對象與方法

1.1" "研究對象" "依據(jù)《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》[6]，選取2021年1月—2023年8月在南通大學(xué)附屬醫(yī)院診治的SLE患者210例作為研究對象。根據(jù)LN診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，分為LN組與非LN組，其中LN組111例（經(jīng)病理確診24例），非LN組99例。其中符合以下任意一項的SLE患者診斷為LN：（1）24 h尿蛋白定量（24-hour urine total protein， UTP）持續(xù)gt;500 mg；（2）隨機尿蛋白（+++），或尿蛋白/肌酐（creatinine， Cr）比gt;500 mg/g（50 mg/mmol）；（3）尿中有細(xì)胞管型；（4）經(jīng)腎臟穿刺病理證實為LN。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）兒童、孕婦、精神疾病患者；（2）既往使用激素、血管活性藥物、免疫抑制劑治療患者；（3）合并其他免疫系統(tǒng)和血液系統(tǒng)疾病或感染患者；（4）其他疾病引起的腎功能損害患者；（5）病歷資料不全者。

1.2" "資料收集" "通過檢索南通大學(xué)附屬醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)庫，收集相關(guān)SLE患者臨床信息以及實驗室指標(biāo)，包括：年齡、性別、淋巴細(xì)胞計數(shù)（lymphocyte count， Lym#）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（neutrophil count， Ne#）、PLT、NLR、血小板淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio， PLR）、全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index， SII）、血沉（erythrocyte sedimentation rate， ESR）、CRP、D-二聚體（D-dimer， D-D）、β2微球蛋白（β2-microglobulin， β2MG）、UTP、Cr、ds-DNA抗體、抗核抗體、可提取性核抗原（extractable nuclear antigen， ENA）抗體。

1.3" "統(tǒng)計學(xué)方法" "使用SPSS 19.0和R4.0.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，符合正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)以■±s表示。組間一般資料比較采用LSD-t檢驗，性別比較采用χ2檢驗，并采用單因素和多因素Logistic回歸分析構(gòu)建模型，且以Nomogram列線圖的形式呈現(xiàn)，ROC曲線評估列線圖模型區(qū)分度，Brier得分評估模型校準(zhǔn)度，使用臨床決策曲線評估模型的臨床價值。通過Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗證。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "LN組和非LN組一般資料比較" "如表1所示，LN組和非LN組的年齡和性別構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。LN組CRP、胱抑素C（cystatin C， Cys C）、PLT與非LN組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05），而兩組患者的Lym#、Ne#、NLR、SII、ESR、D-D、PLR、β2MG、Cr和UTP的比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05）。

2.2" "SLE合并腎臟受累發(fā)生的危險因素分析" "將兩組患者的數(shù)據(jù)納入單因素Logistic回歸分析，篩選到Ne#、NLR、SII、ESR、D-D、β2MG、CRP和UTP的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），多因素Logistic回歸結(jié)果顯示NLR、UTP和D-D為SLE合并腎臟受累的獨立危險因素（P＜0.05），并得到回歸方程：Logit（P）=-3.546+0.997×24UTP+0.481×NLR+0.578×D-D，見表2。

2.3" "SLE合并腎臟損傷發(fā)生風(fēng)險模型列線圖輸出" "通過R軟件根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果，繪制Nomogram列線圖（圖1），結(jié)果顯示隨著NLR、UTP和D-D數(shù)值越高，各自相對應(yīng)的分值越高，單項分?jǐn)?shù)累計的總得分就越高，對應(yīng)的預(yù)測概率就越大，提示SLE合并腎臟損傷發(fā)生風(fēng)險越高。

2.4" "診斷預(yù)測模型的評價" "采用ROC曲線評估列線圖模型的區(qū)分度及預(yù)測的準(zhǔn)確性，AUC為0.953，靈敏度90.1%，特異度89.9%（圖2A）。采用校準(zhǔn)曲線進(jìn)一步評估該模型的預(yù)測結(jié)果與實際結(jié)果的吻合度。結(jié)果顯示，校準(zhǔn)曲線的斜率為1，Brier得分為0.085（圖2B），Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗χ2=9.847，P=0.518，表明該模型擬合度較好。本模型的臨床決策曲線均高于基線，SLE合并腎臟損傷發(fā)生率在5%～95%時，用該模型預(yù)測的凈收益結(jié)果較好（圖2C）。經(jīng)過1 000次Bootstrap重新抽樣后C指數(shù)為0.858，校準(zhǔn)曲線和標(biāo)準(zhǔn)曲線接近，提示其一致性較好。

3" "討" " " 論

目前，7%～31%的SLE患者在診斷初期已罹患LN，余下的31%～48%SLE患者隨著病程的進(jìn)展也將合并LN，是終末期腎病常見病因之一，也是導(dǎo)致SLE患者死亡的重要原因[8]，因此對于腎臟損害的早發(fā)現(xiàn)和早治療在SLE診療中至關(guān)重要。

在本模型中UTP、NLR和D-D作為SLE合并腎臟損傷的獨立危險因素被納入列線圖模型。UTP是目前臨床實驗室常規(guī)開展的檢測項目，是腎損傷最常用的觀察指標(biāo)。KDIGO指南[9]推薦將UTPlt;0.05 g/d作為LN的療效檢測目標(biāo)，UTP的快速下降是LN治療有效和預(yù)后良好的最強指標(biāo)[10]。賈支俊等[11]研究表明，UTP在LN病變早期即出現(xiàn)異常且在整個病程中持續(xù)增高。雖然UTP＞0.5 g/d已作為診斷LN的標(biāo)準(zhǔn)之一[7]，但“低度”蛋白尿并不能排除LN[12-13]，因此本研究仍將其納入列線圖的預(yù)測模型中，在模型中該指標(biāo)的OR值為2.71，是與SLE合并腎臟損傷最相關(guān)的標(biāo)志物。

SLE導(dǎo)致LN的主要病理基礎(chǔ)為產(chǎn)生的自身抗體形成的免疫復(fù)合物在腎小球基底膜和血管壁沉積，使腎小球濾過功能受損[14]，或引起腎小球微血栓相關(guān)的血管病變[15]。D-D作為纖維蛋白被纖溶酶激活后降解的產(chǎn)物，已被證實其水平與SLE導(dǎo)致的活動性腎臟損傷和進(jìn)行性腎臟損害有關(guān)。SLE患者中D-D預(yù)示狼瘡活動更敏感，且其水平明顯升高者，往往更易出現(xiàn)LN[16-17]。而NLR是一種新型炎癥指標(biāo)，可以全面評估自身免疫系統(tǒng)疾病的炎癥水平和活動。高NLR被用作不同自身免疫性疾病的炎癥標(biāo)志物，如原發(fā)性Sj?gren綜合征、牛皮癬和潰瘍性結(jié)腸炎[18-20]。高NLR已被用作不同疾病如癌癥和炎癥性疾病的鑒別診斷或預(yù)后預(yù)測的標(biāo)志。NLR與SLE疾病活動性相關(guān)，是SLE合并LN的一個標(biāo)志，且NLR僅在LN患者中增加，NLR截斷值為2.26，靈敏度為74.7%，特異度為77.5%[21]，與SLE患者出現(xiàn)腎臟損害高度相關(guān)[22-23]。這些報道均與本研究結(jié)果一致，可用于區(qū)分SLE患者是否合并腎臟受累。

綜上所述，通過對確診為LN的SLE患者各項實驗室指標(biāo)的篩查，進(jìn)一步明確除UTP外，NLR、D-D作為SLE患者腎臟損傷診斷的預(yù)測價值，并構(gòu)建出預(yù)測SLE合并腎臟受累的風(fēng)險預(yù)警列線圖模型，該模型具有良好的區(qū)分度和準(zhǔn)確度，并取得較佳的內(nèi)部驗證指數(shù)，可作為臨床早期預(yù)測SLE合并腎臟損傷發(fā)生風(fēng)險并進(jìn)行個體化針對性干預(yù)措施提供參考。

本研究存在一定的局限性：（1）臨床資料的缺失，如自身免疫性疾病的相關(guān)抗體等，導(dǎo)致一些數(shù)據(jù)未能納入研究；（2）經(jīng)病理確診的患者較少，因此不足以完成臨床指標(biāo)和不同腎臟病理類型的相關(guān)性分析；（3）本研究為單中心的小樣本量的回顧性分析，今后可建立前瞻性隊列，擴大樣本量開展外部驗證，將該診斷預(yù)測模型進(jìn)行修正，并在多中心進(jìn)行驗證推廣。

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[收稿日期] 2024-03-06