[摘要]"目的"探討人乳頭瘤病毒（human"papilloma"virus，HPV）L1殼蛋白及p16蛋白在高危型HPV持續(xù)感染的宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade"squamous"intraepithelial"lesion，LSIL）患者臨床轉(zhuǎn)歸中的意義。方法"選取2022年1月至7月在中山市博愛(ài)醫(yī)院婦科宮頸病變中心就診的114例高危型HPV持續(xù)感染且病理確診為L(zhǎng)SIL患者的宮頸組織進(jìn)行HPV"L1、p16免疫組化分析及隨訪。結(jié)果"114例LSIL患者累計(jì)進(jìn)展率21.93%，HPV"L1、p16陽(yáng)性率分別為25.44%、39.47%。單獨(dú)檢測(cè)中，HPV"L1（+）表達(dá)者的消退率最高達(dá)68.97%，與進(jìn)展組、持續(xù)組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；聯(lián)合檢測(cè)中，HPV"L1（+）/p16（+）、HPV"L1（+）/p16（–）、HPV"L1（–）/p16（+）表達(dá)者疾病累計(jì)消退率分別為60.00%、78.57%、43.64%，與累計(jì)進(jìn)展率、持續(xù)率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。分層分析發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)檢測(cè)中，HPV"L1（+）表達(dá)者在第24個(gè)月時(shí)的消退率高于p16（+）表達(dá)者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。聯(lián)合檢測(cè)中，HPV"L1（–）/p16（+）表達(dá)者在第6、12個(gè)月時(shí)的進(jìn)展率高于其他患者；而HPV"L1（+）/p16（–）表達(dá)者在第24個(gè)月時(shí)的消退率高于其他組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。二分類Logistic回歸分析結(jié)果表明，HPV16/18、p16（+）是LSIL進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，OR分別為3.242（95%CI：1.261～8.336）、2.714（95%CI：1.055～6.980）。結(jié)論"高危型HPV持續(xù)感染型別分析、HPV"L1殼蛋白及p16蛋白免疫組化檢測(cè)在高危型HPV持續(xù)感染的LSIL患者臨床轉(zhuǎn)歸中有一定臨床價(jià)值，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)高危型HPV持續(xù)感染的LSIL患者進(jìn)行個(gè)體化隨訪及分流管理。

[關(guān)鍵詞]"宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變；人乳頭瘤病毒；HPV"L1殼蛋白；p16蛋白；轉(zhuǎn)歸

[中圖分類號(hào)]"R711.74""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.003

The"significance"of"HPV"L1"capsid"protein"and"p16"protein"in"the"clinical"outcomes"of"cervical"low-grade"squamous"intraepithelial"lesion"with"persistent"high-risk"HPV"infection

LUO"Yanyan1，"DAI"Xinzhen2，"LIAO"Yanting1，"LUO"Xiaowan1，"FU"Lihua1

1.Department"of"Gynecology，"Bo’ai"Hospital"of"Zhongshan，"Zhongshan"528403，"Guangdong，"China;"2.Department"of"Pathology，"Bo’ai"Hospital"of"Zhongshan，"Zhongshan"528403，"Guangdong，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"significance"of"human"papilloma"virus"（HPV）"L1"capsid"protein"and"p16"protein"in"the"clinical"outcomes"of"cervical"low-grade"squamous"intraepithelial"lesions"（LSIL）"with"persistent"high-risk"HPV"infection."Methods"Immunohistochemical"analysis"of"HPV"L1"and"p16"was"conducted"on"cervical"tissues"from"114"patients"with"persistent"high-risk"HPV"infection"and"pathologically"confirmed"LSIL"who"were"treated"at"the"Cervical"Disease"Center"of"Department"of"Gynecology，"Bo’ai"Hospital"of"Zhongshan"from"January"to"July"2022，"and"follow-up"was"conducted."Results"The"cumulative"progression"rate"of"114"LSIL"patients"was"21.93%，"and"the"positive"rates"of"HPV"L1"and"p16"were"25.44%"and"39.47%，"respectively."In"the"singlenbsp;detection，"the"regression"rate"of"HPV"L1"（+）"expression"was"as"high"as"68.97%，"which"was"significantly"different"from"the"progression"group"and"the"persistent"group"（Plt;0.05）;"In"the"combined"detection，"the"cumulative"regression"rates"of"HPV"L1"（+）/p16"（+），"HPV"L1"（+）/p16"（–），"and"HPV"L1"（–）/p16"（+），"were"60.00%，"78.57%，"and"43.64%，"respectively."There"were"statistically"significant"differences"in"the"cumulative"progression"rate"and"persistence"rate"（Plt;0.05）."Stratified"analysis"revealed"thatnbsp;among"individuals"with"HPV"L1（+）"expression，"the"regression"rate"at"24"months"was"higher"than"that"of"individuals"with"p16（+）"expression，"with"a"statistically"significant"difference"（Plt;0.05）."In"the"combined"detection，"the"progression"rate"of"HPV"L1"（–）/p16"（+）"expression"in"the"6th"and"12th"months"was"higher"than"that"of"other"groups;"The"regression"rate"of"HPV"L1（+）/p16（–）"expression"in"the"24th"month"was"higher"than"that"of"other"groups，"and"the"differences"were"statistically"significant"（Plt;0.05）."The"results"of"the"binary"Logistic"regression"analysis"indicate"that"the"presence"of"HPV16/18"and"p16"is"a"risk"factor"for"the"progression"of"LSIL，"with"OR"values"of"3.242"（95%CI："1.261-8.336）"and"2.714"（95%CI："1.055-6.980），"respectively."Conclusion"The"analysis"of"persistent"infection"types"of"high-risk"HPV，"as"well"as"immunohistochemical"detection"of"HPV"L1"capsid"protein"and"p16"protein，"have"certain"clinical"value"in"the"clinical"outcomes"of"LSIL"patients"with"persistent"infection"of"high-risk"HPV，"which"can"help"guide"clinical"physicians"to"conduct"individualized"follow-up"and"triage"management"of"LSIL"patients"with"persistent"infection"of"high-risk"HPV.

[Key"words]"Cervical"low-grade"squamous"intraepithelial"lesion;"Human"papillomavirus;"HPV"L1"capsid"protein;"p16"protein;"Outcome

宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（squamous"intraepithelial"lesion，SIL）是與宮頸浸潤(rùn)癌密切相關(guān)的一組宮頸病變，可分為低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade"squamous"intraepithelial"lesion，LSIL）和高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade"squamous"intraepithelial"lesion，HSIL）。對(duì)HSIL的治療和管理基本達(dá)成共識(shí)，而對(duì)LSIL患者國(guó)內(nèi)外指南均建議密切隨訪。但在LSIL患者的實(shí)際管理中存在很多不足，因患者過(guò)度焦慮導(dǎo)致的過(guò)度治療十分常見(jiàn)。因此需探尋影響LSIL臨床進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素，重點(diǎn)關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)人群[1-2]。本研究擬對(duì)高危型人乳頭瘤病毒（human"papilloma"virus，HPV）持續(xù)感染且經(jīng)活檢病理確診為L(zhǎng)SIL的患者病理標(biāo)本進(jìn)行HPV"L1殼蛋白和p16蛋白免疫組化染色，分析兩者在高危型HPV持續(xù)感染的LSIL患者臨床轉(zhuǎn)歸中的意義，為高危型HPV持續(xù)感染的LSIL患者個(gè)體化隨訪及分流管理提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2022年1月至7月在中山市博愛(ài)醫(yī)院婦科宮頸病變中心就診的114例高危型HPV持續(xù)感染且病理確診為L(zhǎng)SIL患者的宮頸組織進(jìn)行HPV"L1、p16免疫組化分析，并于6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪，隨訪截至2024年7月，以組織病理學(xué)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，隨訪結(jié)果分為進(jìn)展、持續(xù)、消退（炎癥）3種。若隨訪過(guò)程中進(jìn)展至HSIL，則進(jìn)行干預(yù)治療?；颊咂骄挲g（45.47±9.06）歲，平均產(chǎn)次（1.74±0.76）次。納入標(biāo)準(zhǔn)：①高危型HPV感染持續(xù)陽(yáng)性；②初次就診組織病理檢查確診為L(zhǎng)SIL；③既往無(wú)宮頸病變、宮頸癌和其他惡性腫瘤史；④無(wú)子宮頸手術(shù)治療史；⑤非孕婦；⑥知情同意且具備隨訪條件。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠女性；②既往宮頸病變或其他惡性腫瘤病史及手術(shù)史；③有免疫抑制疾病病史。本研究患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)中山市博愛(ài)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)（倫理審批號(hào)：KY-2021-"012-56）。

1.2""方法

1.2.1""HPV-DNA檢測(cè)""采用雜交捕獲方法對(duì)宮頸脫落細(xì)胞進(jìn)行14種高危型HPV-DNA檢測(cè)（杭州德同公司試劑盒，包括HPV"16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68），結(jié)果分為16/18及其他12種感染兩組，以截?cái)嘀怠?.0為陽(yáng)性。

1.2.2""HPV"L1殼蛋白檢測(cè)""采用免疫組織化學(xué)方法[鏈霉菌抗生物素蛋白-過(guò)氧化（streptavidin-perosidase，"SP）]檢測(cè)LSIL組織中HPV"L1殼蛋白表達(dá)情況（檢測(cè)試劑盒購(gòu)自美國(guó)LSBIO公司），根據(jù)試劑盒操作說(shuō)明書(shū)操作。HPV"L1殼蛋白是一種核蛋白質(zhì)，當(dāng)有一個(gè)細(xì)胞核染色呈紅色時(shí)診斷為HPV"L1（+）。

1.2.3""p16蛋白檢測(cè)""采用SP法檢測(cè)LSIL組織中p16蛋白表達(dá)情況（檢測(cè)試劑盒購(gòu)自廣州安必平公司）。根據(jù)試劑盒操作說(shuō)明書(shū)操作。當(dāng)細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)棕黃色顆粒時(shí)診斷為p16（+）。

1.3""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗(yàn)，當(dāng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中存在任意一項(xiàng)的理論頻數(shù)Tlt;5時(shí)，使用Fisher’s精確檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""LSIL患者的臨床轉(zhuǎn)歸情況

114例LSIL患者分別于第6、12、24個(gè)月進(jìn)行隨訪，見(jiàn)表1。第24個(gè)月隨訪時(shí)的累計(jì)進(jìn)展率、持續(xù)率、消退率分別為21.93%、29.82%、48.25%。

2.2""高危型HPV持續(xù)感染與LSIL臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系

114例LSIL患者中HPV"16/18（+）及其他陽(yáng)性者分別為37例、77例，其進(jìn)展、持續(xù)、消退情況見(jiàn)表2。累計(jì)疾病進(jìn)展25例中HPV16/18（+）者與其他陽(yáng)性者間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（c2=8.097，P=0.004）。分層分析發(fā)現(xiàn)在第6、12、24個(gè)月隨訪時(shí)，HPV16/18"（+）者的進(jìn)展率均高于HPV其他型別感染者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；第6個(gè)月隨訪時(shí)，HPV16/18（+）者的消退率也高于HPV其他型別感染者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（c2=4.807，P=0.028），見(jiàn)表3。

2.3""LSIL患者HPV"L1殼蛋白、p16蛋白表達(dá)及轉(zhuǎn)歸

114例LSIL患者的HPV"L1、p16免疫組化陽(yáng)性

率分別為25.44%、39.47%。HPV"L1殼蛋白和p16蛋白陽(yáng)性表達(dá)見(jiàn)圖1。單獨(dú)檢測(cè)中，HPV"L1（+）表達(dá)者累計(jì)進(jìn)展、持續(xù)、消退率分別為17.24%、13.79%、68.97%，三者間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（c2=24.931，P=0.000）。聯(lián)合檢測(cè)中HPV"L1（+）/p16（+）、HPV"L1（+）/p16（–）、HPV"L1（–）/p16（+）表達(dá)者累計(jì)消退率與累計(jì)進(jìn)展率、持續(xù)率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。分層分析發(fā)現(xiàn)單獨(dú)檢測(cè)中第24個(gè)月隨訪時(shí)，HPV"L1（+）表達(dá)者的消退率高于p16（+）表達(dá)者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（c2=4.270，P=0.038）。聯(lián)合檢測(cè)中HPV"L1（–）/p16（+）表達(dá)者在第6、12個(gè)月時(shí)的進(jìn)展率高于其他組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HPV"L1（+）/p16（–）表達(dá)者在第24個(gè)月時(shí)的消退率最高，達(dá)78.57%，高于其他組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（c2=8.045，P=0.045），見(jiàn)表5。

2.4""影響LSIL進(jìn)展的危險(xiǎn)因素分析

以LSIL進(jìn)展為HSIL作為因變量，患者年齡、高危型HPV持續(xù)感染、HPV"L1免疫組化陽(yáng)性、p16免疫組化陽(yáng)性作為自變量，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果表明HPV16/18感染、p16免疫蛋白陽(yáng)性是LSIL進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表6。

3""討論

本研究對(duì)114例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的LSIL患者進(jìn)行6、12、24個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，累計(jì)進(jìn)展率21.93%，與賈榮霞等[3]研究結(jié)論接近。因此，有必要尋找與LSIL臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)的因素，指導(dǎo)臨床個(gè)體化隨訪及管理。

3.1""高危型HPV持續(xù)感染與LSIL臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系

高危型HPV持續(xù)感染是絕大多數(shù)宮頸癌發(fā)生的前提條件。研究表明HPV"l6/18感染所致的宮頸癌、癌前病變分別為71.0%和80.4%[4]。江慧等[5]對(duì)149例初次宮頸活檢病理為輕度宮頸上皮內(nèi)瘤樣?。╟ervical"intraepithelial"neoplasia"grade，CIN）1患者隨訪發(fā)現(xiàn)，HPV-16/18感染、HPV-31/33/45/52/58感染和其他HPV高危型別感染婦女CIN2+的累計(jì)發(fā)生率分別為34.78%、9.84%和2.63%。本研究發(fā)現(xiàn)HPV16/18（+）者、其他型別陽(yáng)性者累計(jì)進(jìn)展率分別為37.84%、14.29%，與江慧等[5]研究一致。分層分析發(fā)現(xiàn)在第6、12、24個(gè)月隨訪時(shí)，HPV16/18（+）者的進(jìn)展率均高于HPV其他型別感染者，二分類Logistic回歸分析結(jié)果表明，HPV16/18（+）是LSIL進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。但本研究中HPV16/18持續(xù)陽(yáng)性患者在第6個(gè)月時(shí)隨訪的消退率也高于HPV其他型別感染者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示單純依靠HPV持續(xù)感染型別預(yù)測(cè)LSIL的臨床轉(zhuǎn)歸存在局限性，還有必要聯(lián)合其他生物標(biāo)志物。

3.2""HPVL1殼蛋白與LSIL臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系

HPV"L1殼蛋白是HPV感染復(fù)制早期的結(jié)構(gòu)蛋白，是人體細(xì)胞免疫反應(yīng)的靶蛋白，在HPV整合到宿主基因后HPV"L1殼蛋白表達(dá)缺失。目前認(rèn)為HPV"L1殼蛋白表達(dá)缺失不能有效刺激機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)，出現(xiàn)免疫逃逸，進(jìn)而導(dǎo)致子宮頸病變細(xì)胞持續(xù)存在或發(fā)展為癌[6]。多項(xiàng)研究表明HPV"L1在不同程度宮頸病變患者的篩查、診斷方面具有一定臨床價(jià)值[7-9]。Rauber等[10]對(duì)組織學(xué)診斷為CIN1、CIN2的279例患者進(jìn)行25個(gè)月的中位隨訪研究表明，HPV"L1（–）者進(jìn)展率高于HPV"L1（+）者。王登山等[11]研究表明，HPV"L1殼蛋白在預(yù)測(cè)LSIL轉(zhuǎn)歸中可能有重要意義。本研究中HPV"L1（+）者累計(jì)消退率最高，分層分析發(fā)現(xiàn)，第24個(gè)月隨訪時(shí)HPV"L1（+）者的消退率高于p16（+）者。提示HPV"L1（+）表達(dá)者更容易出現(xiàn)疾病消退，與前述研究結(jié)論一致。

3.3nbsp;"p16蛋白與LSIL臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系

p16基因位于人染色體9p21上，是發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)直接參與細(xì)胞周期調(diào)控的抑癌基因。p16蛋白表達(dá)與宮頸病變進(jìn)展、宮頸癌預(yù)后相關(guān)[12-13]。研究發(fā)現(xiàn)p16免疫組化陽(yáng)性是LSIL進(jìn)展/復(fù)發(fā)的重要預(yù)后因素[14]。孫曉峰等[15]研究顯示118例蒙古族CIN1患者的p16免疫組化陽(yáng)性率為39.83%，p16蛋白表達(dá)與蒙古族CIN1患者的疾病轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。本研究中p16陽(yáng)性率為39.47%，二分類Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，p16免疫蛋白陽(yáng)性是LSIL進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。提示對(duì)高危型HPV持續(xù)感染的LSIL患者進(jìn)行p16免疫組化檢測(cè)有助于進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層管理。

3.4""HPV"L1殼蛋白聯(lián)合p16蛋白與LSIL臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系

研究表明HPV"L1殼蛋白、p16蛋白聯(lián)合檢測(cè)可用于評(píng)估LSIL進(jìn)展，有助于LSIL的臨床管理[16-17]。Hilfrich等[18]對(duì)CIN1-2患者進(jìn)行至少5年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)HPV"L1（–）/p16（–）自行消退率最高。羅陽(yáng)剛等[19]對(duì)41例CIN1隨訪發(fā)現(xiàn)，HPV"L1（+）/p16（–）的轉(zhuǎn)陰率高于其他組。王青慧等[20]對(duì)250例CIN患者進(jìn)行12個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，HPV"L1（–）/p16（+）表達(dá)患者疾病進(jìn)展發(fā)生率顯著高于HPV"L1（–）/p16（–）、HPV"L1（+）/p16（–）、HPVL1（+）/p16（+）表達(dá)患者。本研究中HPV"L1（+）/p16（–）表達(dá)者在第24個(gè)月時(shí)的累計(jì)消退率高于其他免疫組化結(jié)果，與羅陽(yáng)剛等[19]研究結(jié)果一致。HPV"L1（–）/p16（+）表達(dá)者在第6、12個(gè)月時(shí)的進(jìn)展率高于其他免疫組化結(jié)果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示對(duì)HPV"L1（–）/"p16（+）表達(dá)者更可能在6～12月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，需要加強(qiáng)隨訪，而對(duì)HPV"L1（+）/p16（–）表達(dá)者更可能在第24個(gè)月出現(xiàn)疾病消退，可適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪間隔，為L(zhǎng)SIL患者的個(gè)體化隨訪提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

綜上所述，高危HPV持續(xù)感染型別分析、HPV"L1殼蛋白及p16蛋白免疫組化檢測(cè)在高危型HPV持續(xù)感染的LSIL患者臨床轉(zhuǎn)歸中有一定的臨床價(jià)值，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)高危型HPV持續(xù)感染的LSIL患者進(jìn)行個(gè)體化隨訪及分流管理。本研究樣本量較小，在后續(xù)的研究中需擴(kuò)大樣本量及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行深入研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

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