[摘要]"目的"探討25羥維生素D[25-hydroxyvitamin"D，25（OH）D]與注意缺陷多動(dòng)障礙（attention"deficit"hyperactivity"disorder，ADHD）的因果關(guān)系。方法"采用兩樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化（two-sample"Mendelian"randomization，TSMR）方法，使用公開(kāi)的來(lái)自不同樣本的、歐洲人的全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide"association"studies，GWAS）中的遺傳數(shù)據(jù)，以25（OH）D作為暴露因素，其單核苷酸多態(tài)性（single"nucleotide"polymorphism，SNP）作為工具變量，ADHD作為結(jié)局變量。通過(guò)逆方差加權(quán)（inverse"variance"weighted，IVW）（隨機(jī)效應(yīng)）、MR-Egger法、加權(quán)中位數(shù)（weighted"median，WME）法和加權(quán)模式（weighted"mode，WM）法進(jìn)行因果推斷，利用R軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和可視化處理。結(jié)果"正向孟德?tīng)栯S機(jī)化（Mendelian"randomization，MR）分析納入124個(gè)25（OH）D的SNP，IVW法的效應(yīng)評(píng)估結(jié)果顯示25（OH）D對(duì)ADHD的影響不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.5681）。此外，MR-Egger法（P=0.1788）、WME法（P=0.3823）、WM法（P=0.5538）均未發(fā)現(xiàn)25（OH）D對(duì)ADHD的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。反向MR分析結(jié)果顯示ADHD與25（OH）D無(wú)因果關(guān)聯(lián)（Pgt;0.05）。結(jié)論"本研究未發(fā)現(xiàn)25（OH）D與ADHD存在因果關(guān)系。

[關(guān)鍵詞]"25羥維生素D；注意缺陷多動(dòng)障礙；孟德?tīng)栯S機(jī)化；因果關(guān)系

[中圖分類號(hào)]"R749.94""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.001

A"Mendelian"randomization"study"on"the"causal"relationship"between"25-hydroxyvitamin"D"and"attention"deficit"hyperactivity"disorder

CAI"Songjin1，"DAI"Qianqian2

1.Department"of"Pharmacy，"Jiujiang"Maternal"and"Child"Health"Hospital，"Jiujiang"332000，"Jiangxi，"China;"2.Department"of"Laboratory"Medicine，"Jiujiang"Maternal"and"Child"Health"Hospital，"Jiujiang"332000，"Jiangxi，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"causal"relationship"between"25-hydroxyvitamin"D"[25（OH）D]"and"attention"deficit"hyperactivity"disorder"（ADHD）."Methods"The"two-sample"Mendelian"randomization"（TSMR）"method"was"employed."Genetic"data"from"publicly"available"genome-wide"association"studies"（GWAS）"of"Europeans"from"different"samples"were"used."25（OH）D"was"taken"as"the"exposure，"its"single"nucleotide"polymorphism"（SNP）"as"instrumental"variables，"and"ADHD"as"the"outcome"variable."Causal"inferences"were"made"through"inverse"variance"weighted"（IVW）"（multiplicative"random"effects），"MR-Egger"method，"weighted"median"（WME）"and"weighted"mode"（WM）."Data"analysis"and"visualization"were"processed"by"R"software."Results"In"the"forward"Mendelian"randomization"（MR）"analysis，"124"SNP"of"25（OH）"D"were"included."The"effect"evaluation"results"of"the"IVW"method"showed"that"the"influence"of"25（OH）D"on"ADHD"was"not"statistically"significant"（P=0.5681）."In"addition，"neither"the"MR-Egger"method"（P=0.1788），"WME"method"（P=0.3823），"nor"the"WM"（P=0.5538）"found"that"the"influence"of"25（OH）D"on"ADHD"was"statistically"significant."The"results"of"the"reverse"MR"analysis"showed"that"there"was"no"causal"relationship"between"ADHD"and"25（OH）D"（Pgt;0.05）."Conclusion"No"causal"relationship"between"25（OH）D"and"ADHD"was"found.

[Key"words]"25（OH）D;"ADHD;"Mendelian"randomization;"Causal"relationship

25羥維生素D[25-hydroxyvitamin"D，25（OH）D]與注意缺陷多動(dòng)障礙（attention"deficit"hyperactivity"disorder，ADHD）之間的關(guān)系已成為醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。25（OH）D在鈣穩(wěn)態(tài)和骨代謝等生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時(shí)也在神經(jīng)發(fā)育和認(rèn)知功能方面有一定潛在影響[1]。ADHD作為一種常見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙，其主要癥狀包括注意力不集中、沖動(dòng)行為和活動(dòng)過(guò)度，對(duì)患兒的學(xué)業(yè)和社會(huì)交往產(chǎn)生嚴(yán)重影響[2]。因此，探討25（OH）D與ADHD之間的聯(lián)系對(duì)制定有效的預(yù)防策略和治療方案具有重要意義。

目前關(guān)于25（OH）D與ADHD關(guān)系研究的報(bào)道結(jié)果存在分歧。研究顯示血清25（OH）D水平低下與ADHD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，提示25（OH）D缺乏可能與ADHD的病理生理機(jī)制相關(guān)[3]。然而，這些研究在提供因果證據(jù)方面尚顯不足，導(dǎo)致學(xué)術(shù)界對(duì)此問(wèn)題的爭(zhēng)論持續(xù)存在。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧分析表明25（OH）D缺乏與多種神經(jīng)精神疾病相關(guān)，但其與ADHD直接關(guān)聯(lián)的證據(jù)不明確，且在其作用機(jī)制方面存在一定研究空白[4]。鑒于傳統(tǒng)觀察性研究在解釋因果關(guān)系方面的局限性，本研究采用兩樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化（two-sample"Mendelian"randomization，TSMR）方法，利用全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide"association"studies，GWAS）大規(guī)模數(shù)據(jù)評(píng)估25（OH）D水平與ADHD風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系。該方法使用遺傳變異作為工具變量，有效減少混雜因素的影響，從而提高因果推斷的準(zhǔn)確性[5]。本研究通過(guò)分析與25（OH）D濃度相關(guān)的SNP，評(píng)估這些遺傳因素是否直接影響ADHD的易感性。已有研究揭示與25（OH）D代謝相關(guān)的多個(gè)SNP，提示遺傳傾向可能影響25（OH）D在神經(jīng)發(fā)育中的作用[6]。通過(guò)深入探討這些遺傳決定因素，本研究旨在為25（OH）D水平與ADHD風(fēng)險(xiǎn)之間的潛在因果關(guān)聯(lián)提供更為清晰的解釋[7]。

1""資料與方法

1.1""研究設(shè)計(jì)

本研究將25（OH）D/ADHD設(shè)定為暴露因素，把ADHD/25（OH）D作為結(jié)局變量，采用TSMR進(jìn)行因果關(guān)聯(lián)剖析，探討25（OH）D和ADHD"之間的因果效應(yīng)。孟德?tīng)栯S機(jī)化（Mendelian"randomization，MR）分析需符合3個(gè)主要假設(shè)：一是關(guān)聯(lián)性假設(shè)，即工具變量（instrumental"variable，IV）與暴露因素具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性；二是獨(dú)立性假設(shè)，即IV與觀察到的及未觀察到的混雜因素相互獨(dú)立；三是排他性假設(shè)，即IV僅可通過(guò)暴露因素來(lái)影響結(jié)局變量[8]。具體原理見(jiàn)圖1。本研究經(jīng)九江市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)（倫理審批號(hào)：LLSC-2023-124）。

1.2""數(shù)據(jù)提取

分別以25（OH）D水平作為暴露因素、ADHD風(fēng)險(xiǎn)作為結(jié)局變量及以ADHD風(fēng)險(xiǎn)作為暴露因素、25（OH）D水平作為結(jié)局變量進(jìn)行雙向分析。借助IEUOpenGWASProject平臺(tái)，首先尋獲與25（OH）D水平相關(guān)的GWAS數(shù)據(jù)，即ieu-b-4808；然后進(jìn)一步檢索與ADHD相關(guān)的GWAS數(shù)據(jù)，即ieu-a-1183。數(shù)據(jù)的人群來(lái)源均為歐洲人。其中25（OH）D的GWAS數(shù)據(jù)集的特征描述為25（OH）D水平，樣本量為441"291例，SNP數(shù)量16"668"957；ADHD的GWAS數(shù)據(jù)集的病例組樣本量20"183例，對(duì)照組35"191例，SNP數(shù)量8"047"420。

1.3""篩選作為工具變量的SNP

以Plt;5×10–8且連鎖不平衡系數(shù)0.001和區(qū)域?qū)挾?0"000kb為設(shè)置條件，從25（OH）D的ieu-b-4808數(shù)據(jù)集中篩選出與25（OH）D強(qiáng)相關(guān)且沒(méi)有基因多態(tài)性的SNP作為工具變量[9]；同時(shí)，依據(jù)F值的大小排除弱工具變量。F值計(jì)算公式：F=β2/SE2，其中β表示SNP對(duì)暴露的效應(yīng)值，SE為β的標(biāo)準(zhǔn)誤差。當(dāng)Fgt;10時(shí)，可認(rèn)為不存在偏倚，故排除Flt;10的SNP[10]。在篩選出符合條件的SNP后，將其與作為結(jié)局的ADHD數(shù)據(jù)集進(jìn)行匹配。進(jìn)一步將這些工具變量與ADHD的相關(guān)數(shù)據(jù)集合并，分析25（OH）D與ADHD之間的因果關(guān)聯(lián)。

1.4""因果效應(yīng)估計(jì)

使用R統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，采用逆方差加權(quán)（inverse"variance"weighted，IVW）作為主要分析方法評(píng)估25（OH）D水平與ADHD風(fēng)險(xiǎn)之間的因果效應(yīng)。使用MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)（weighted"median，WME）、加權(quán)模式（weighted"mode，WM）等作為補(bǔ)充分析方法，驗(yàn)證IVW方法的穩(wěn)健性[11]。

1.5""敏感度分析

在進(jìn)行敏感度分析時(shí)，本研究采用留一法評(píng)估遺傳工具變異效應(yīng)的穩(wěn)健性。具體而言，研究過(guò)程中逐一移除每個(gè)SNP，并觀察在剔除特定SNP后其余SNP對(duì)ADHD風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)是否保持一致。通過(guò)該方式可評(píng)估單個(gè)SNP對(duì)整體分析結(jié)果的影響，從而判斷研究結(jié)果的穩(wěn)健性[12]。

1.6""異質(zhì)性檢驗(yàn)

為進(jìn)一步評(píng)估遺傳變異的因果估計(jì)是否存在異質(zhì)性，本研究計(jì)算Cochran’s"Q值。Cochran’s"Q值用于量化遺傳工具之間在因果估計(jì)上的差異。如果Cochran’s"Q值對(duì)應(yīng)的Pgt;0.05，表明遺傳工具之間的效應(yīng)估計(jì)較為一致，支持研究結(jié)果的穩(wěn)健性[13]。

2""結(jié)果

2.1""正向MR分析

篩選工具變量后，本研究共采用124個(gè)SNP作為工具變量，這些SNP均通過(guò)F值檢測(cè)（Fgt;10），且不存在與結(jié)局相關(guān)的混淆因素。通過(guò)對(duì)異質(zhì)性的研究，Cochran’s"Q檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SNP之間存在一定的異質(zhì)性（MR-Egger法：Q=150.9，P=0.03912；IVW法：Q=152.7，P=0.03576）。因此，效應(yīng)評(píng)估采用隨機(jī)效應(yīng)模型[14]。IVW法的效應(yīng)評(píng)估結(jié)果顯示25（OH）D水平對(duì)ADHD的影響不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，MR-Egger法、WME法、WM法均未發(fā)現(xiàn)25（OH）D水平對(duì)ADHD的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。綜上，4種方法均未顯示25（OH）D水平與ADHD存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著關(guān)聯(lián)，因此不能斷定25（OH）D對(duì)ADHD存在因果效應(yīng)[15-17]。

Egger回歸截距為–0.0053，標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.0043，方向性P=0.223，表明未檢測(cè)到顯著的水平多效性，即SNP通過(guò)除25（OH）D水平外的途徑影響ADHD的可能性較小。25（OH）D對(duì)ADHD的MR效應(yīng)散點(diǎn)圖顯示IVW、MR-Egger、WME、WM"4種方法的回歸斜率方向基本一致，IVW法的結(jié)果為最主要，表明隨著25（OH）D水平的增加，ADHD的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著變化，見(jiàn)圖2。森林圖顯示，線段在0虛線的兩端說(shuō)明結(jié)果不顯著，MR-Egger法和IVW法均未證實(shí)25（OH）D水平對(duì)ADHD存在因果效應(yīng)，見(jiàn)圖3。敏感度分析顯示在剔除任何單個(gè)SNP后，所有誤差線均在0的右側(cè)，見(jiàn)圖4，說(shuō)明結(jié)果均穩(wěn)定，本研究結(jié)果可靠。漏斗圖IVW法和MR-Egger法計(jì)算結(jié)果顯示點(diǎn)的分布大致對(duì)稱，未檢測(cè)到不平衡的水平多效性，見(jiàn)圖5。

2.2""反向MR分析

反向MR研究共采用9個(gè)SNP作為工具變量，這些SNP均通過(guò)F值檢測(cè)（Fgt;10），且不存在與結(jié)局相關(guān)的混雜因素。通過(guò)對(duì)異質(zhì)性的研究，Cochran’s"Q檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SNP之間可能存在一定的異質(zhì)性（MR-Egger法：Q=15.19，P=0.0336；IVW法：Q=15.30，P=0.05356）。因此，效應(yīng)評(píng)估也采用隨機(jī)效應(yīng)模型。IVW法的效應(yīng)評(píng)估結(jié)果顯示ADHD對(duì)25（OH）D水平的影響不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，MR-Egger法、WME法、WM法均未發(fā)現(xiàn)ADHD對(duì)25（OH）D水平的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。綜上，4種方法均未顯示ADHD對(duì)25（OH）D水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著關(guān)聯(lián)，因此不能斷定ADHD與25（OH）D存在因果效應(yīng)。

Egger回歸截距為0.001，標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.0047，方向性P=0.83，即未檢測(cè)到顯著的水平多效性。ADHD對(duì)25（OH）D的散點(diǎn)圖顯示4種分析方法的回歸斜率方向基本一致，IVW法的結(jié)果為最主要，表明隨著ADHD的風(fēng)險(xiǎn)增加，25（OH）D水平?jīng)]有顯著變化，見(jiàn)圖6。森林圖顯示線段在0虛線的兩端，說(shuō)明結(jié)果不顯著，見(jiàn)圖7。敏感度分析顯示在剔除任何單個(gè)SNP后，所有誤差線均在0的左側(cè)，說(shuō)明結(jié)果均穩(wěn)定，本研究結(jié)果可靠，見(jiàn)圖8。漏斗圖IVW法和MR-Egger法計(jì)算結(jié)果顯示點(diǎn)的分布大致對(duì)稱，偏倚較小，見(jiàn)圖9。

3""討論

ADHD是一種常見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙，主要表現(xiàn)為注意力不集中、沖動(dòng)行為和過(guò)度活躍。據(jù)估計(jì)，5.3%～7.0%的學(xué)齡兒童受其影響，ADHD對(duì)患兒的影響通常會(huì)持續(xù)到成年，并導(dǎo)致學(xué)業(yè)失敗和自卑等負(fù)面結(jié)果[18]。ADHD的病因涉及遺傳、環(huán)境和神經(jīng)生物學(xué)等多種因素，研究表明包括25（OH）D水平在內(nèi)的生化因素可能在其病理生理中發(fā)揮作用[19-20]。本研究利用與25（OH）D水平相關(guān)的遺傳變異作為工具變量，以推斷因果效應(yīng)，同時(shí)最小化混雜因素的影響。結(jié)果顯示沒(méi)有遺傳證據(jù)表明25（OH）D水平對(duì)ADHD風(fēng)險(xiǎn)具有因果效應(yīng)，反之亦然。這表明補(bǔ)充25（OH）D可能不是ADHD的有效預(yù)防策略。這與一些觀察性研究結(jié)果不一致，歸因于這些觀察性研究可能受混雜因素的影響[21]。本研究使用來(lái)自大型GWAS研究的匯總數(shù)據(jù)，并采用多種MR方法和敏感度分析方法，結(jié)果較為可靠。然而，本研究也存在一定局限性。首先，由于25（OH）D相關(guān)的SNP數(shù)量較少，解釋的變異度較低，因此遺傳工具的強(qiáng)度可能較弱；其次，本研究?jī)H考慮歐洲血統(tǒng)個(gè)體，結(jié)果可能不適用于其他人群。這些結(jié)果提示25（OH）D與ADHD之間的復(fù)雜相互作用尚需進(jìn)一步研究，以明確其潛在的生物學(xué)機(jī)制和治療意義[22-23]。

本研究關(guān)于25（OH）D水平與ADHD之間關(guān)系的結(jié)果為相關(guān)的潛在分子機(jī)制和信號(hào)通路提供參考。研究結(jié)果表明盡管已鑒定幾個(gè)與25（OH）D水平相關(guān)的SNP，但沒(méi)有強(qiáng)有力的遺傳證據(jù)支持25（OH）D與ADHD風(fēng)險(xiǎn)之間的直接因果聯(lián)系。這意味著雖然25（OH）D可能在各種生物過(guò)程中發(fā)揮作用，但它對(duì)ADHD等神經(jīng)發(fā)育障礙的影響可能并不像以前認(rèn)為的那樣直接。缺乏因果關(guān)系挑戰(zhàn)現(xiàn)有關(guān)于補(bǔ)充25（OH）D在ADHD風(fēng)險(xiǎn)管理中治療潛力的假設(shè)，并強(qiáng)調(diào)神經(jīng)發(fā)育障礙的復(fù)雜性，神經(jīng)發(fā)育障礙通常受多種遺傳和環(huán)境因素的影響。這些發(fā)現(xiàn)與已有文獻(xiàn)顯示的ADHD多因素性質(zhì)一致，表明單一關(guān)注25（OH）D水平可能不足以解釋該疾病的病因[24]。

本研究從基因功能和細(xì)胞行為角度探討遺傳傾向和環(huán)境影響在調(diào)節(jié)ADHD風(fēng)險(xiǎn)中的相互作用。雖然未發(fā)現(xiàn)25（OH）D水平與ADHD的直接關(guān)聯(lián)，但25（OH）D在免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)炎癥中的作用不容忽視，可能間接影響ADHD，需全面考慮遺傳、環(huán)境和表觀遺傳因素。盡管利用大數(shù)據(jù)集可增強(qiáng)分析的穩(wěn)健性，但研究存在局限性，如缺乏實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證、特定人群的關(guān)注及觀察性研究固有的混雜因素和偏差。這些局限性要求未來(lái)的研究應(yīng)整合不同人群和實(shí)驗(yàn)方法，以驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)并闡明25（OH）D與ADHD的復(fù)雜相互作用。研究25（OH）D在神經(jīng)精神障礙中的作用機(jī)制及其與其他生物標(biāo)志物的相互作用，對(duì)促進(jìn)理解ADHD機(jī)制和指導(dǎo)臨床實(shí)踐及公共衛(wèi)生策略至關(guān)重要[25]。

綜上，本研究認(rèn)為沒(méi)有遺傳證據(jù)表明25（OH）D水平和ADHD風(fēng)險(xiǎn)具有因果效應(yīng)。因此，不建議通過(guò)補(bǔ)充25（OH）D預(yù)防ADHD，未來(lái)可圍繞多中心、大樣本、多種族進(jìn)行深入研究探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–10–20）

（修回日期：2024–12–02）