[摘要]"過敏性鼻炎是上呼吸道慢性炎癥性疾病，鼻黏膜上皮損傷是過敏性鼻炎的重要病理事件，其可加重炎癥等。最新研究強調(diào)，炎癥小體在過敏性鼻炎中發(fā)揮關(guān)鍵作用，尤其是核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（nucleotide-binding"domain"leucine-rich"repeat"and"pyrin"domain-containing"receptor"3，NLRP3）/胱天蛋白酶-1（cysteinyl"aspartate"specific"proteinase-1，caspase-1）/白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）信號通路。本文解析過敏性鼻炎中上皮屏障受損機制；詳細闡述NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路的活化和調(diào)控機制，特別關(guān)注該信號通路在疾病上皮屏障破壞中的作用；并探討其潛在治療策略，旨在促進該信號通路在過敏性鼻炎及其他過敏性疾病研究及臨床中的應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]"過敏性鼻炎；鼻黏膜；信號通路；作用機制；治療

[中圖分類號]"R765.21""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.35.031

在過敏性氣道疾病中，鼻黏膜上皮是抵御有害病原體和空氣中過敏原入侵的物理屏障，也參與免疫屏障的維持，在抗炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用[1-2]。當炎癥作用使鼻黏膜上皮屏障受損后，低下的防御能力將更有利于炎癥介質(zhì)穿透，促進炎癥反應(yīng)發(fā)生，導致過敏性鼻炎（allergic"rhinitis，AR）進一步惡化[3]。當前，即便已有白三烯受體拮抗劑、抗組胺藥物、皮質(zhì)類固醇及其搭配組合療法和過敏原特異性免疫療法，仍未能阻止AR發(fā)病率逐年上升的趨勢[4-5]。

炎癥小體是一類重要的固有免疫受體，可識別細胞內(nèi)的病原體相關(guān)分子模式、損傷相關(guān)分子模式。其中，核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（nucleotide-binding"domain"leucine-"ich"repeat"and"pyrin"domain-containing"receptor"3，NLRP3）炎癥小體被廣泛研究。在AR中，NLRP3/胱天蛋白酶-1（cysteinyl"aspartate"specific"proteinase-1，caspase-1）/白細胞介素（interleukin，IL）-1β信號通路的激活與鼻黏膜上皮受損密切相關(guān)。本文總結(jié)NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路在AR發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用，尤其是對鼻黏膜上皮的影響，深入研究AR的發(fā)病機制，尋找更多AR的治療方法。

1""NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路概述

炎癥小體是一類模式識別受體，可識別細胞內(nèi)病原體相關(guān)分子模式或損傷相關(guān)分子模式，是固有免疫的重要組成成分。NLRP3與凋亡相關(guān)斑點樣蛋白、caspase-1組成高分子量蛋白復(fù)合體，即NLRP3炎癥小體。NLRP3作為目前研究最廣泛、最明確的一種炎癥小體，其已被發(fā)現(xiàn)可在心血管、胃腸道、肺、肝等機體部位引發(fā)包括炎癥在內(nèi)的各種效應(yīng)，進而導致?lián)p傷[6-9]。NLRP3炎癥小體的激活機制包括離子通量（K+、Ca2+，CL–）[10-12]、線粒體功能障礙[13]、活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）超載[14]和自噬[15-16]等。NLRP3激活后與病原體相關(guān)分子模式或損傷相關(guān)分子模式結(jié)合后招募下游凋亡相關(guān)斑點樣蛋白，將無活性的前體caspase-1活化為有生物學功能的caspase-1。caspase-1可剪切焦孔素D（gasdermin"D，GSDMD），觸發(fā)細胞焦亡，切割前體IL-1β，誘導IL-1β等相關(guān)炎癥因子的成熟和釋放，進而引起一系列炎癥反應(yīng)，參與疾病的發(fā)生發(fā)展過程[17]。Yang等[18]在AR患者和健康受試者的鼻腔灌洗液和下鼻甲黏膜樣本中發(fā)現(xiàn)，caspase-1、IL-1β的產(chǎn)生在AR患者的鼻黏膜中增加，且NLRP3缺陷可顯著抑制AR進展，減少AR小鼠的炎癥反應(yīng)和上皮細胞焦亡。Zhang等[19]通過構(gòu)建AR"BALB/c小鼠模型證實，選擇性NLRP3抑制劑MCC950可通過抑制NLRP3改善小鼠AR癥狀，并下調(diào)caspase-1、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白、IL-1β和IL-18的表達。

2""NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路引起上皮緊密連接蛋白表達異常

緊密連接是上皮細胞之間的連接結(jié)構(gòu)，由緊密連接蛋白組成。緊密連接是上皮層具有較高完整性和正常屏障功能的必要保障[20]。NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路被過度激活時，釋放的IL-1β等炎癥因子通過緊密連接蛋白表達異常，影響上皮細胞間連接的穩(wěn)定性和生物學功能。同時，上皮通透性被動增加使得細菌、病毒、過敏原等有害物質(zhì)更易穿過上皮層，進入鼻黏膜下層組織引發(fā)炎癥及其他反應(yīng)，加重AR癥狀。因此，通過恢復(fù)緊密連接蛋白的表達，保護黏膜上皮屏障完整性被認為是治療AR的有發(fā)展前途的方法之一[21]。

造成緊密連接蛋白異常表達的原因主要有3個。一是IL-1β等炎癥因子可通過激活特定信號通路（如核因子κB信號通路），導致緊密連接蛋白表達下調(diào)或功能異常[22]。二是大量氧自由基和其他氧化物質(zhì)的產(chǎn)生導致氧化應(yīng)激，損傷緊密連接蛋白的結(jié)構(gòu)，進而影響其生物學功能[23]。三是包括IL-1β在內(nèi)的某些炎癥介質(zhì)可激活基質(zhì)金屬蛋白酶-7等，降解緊密連接蛋白結(jié)構(gòu)，破壞上皮屏障[24]。第二點原因雖然與NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路無直接聯(lián)系，但ROS的產(chǎn)生可顯著激活NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路，增加AR的發(fā)生風險[25]。需要注意的是，上述研究實驗材料均不是鼻黏膜上皮，有必要在未來研究中開展更加有針對性的AR相關(guān)研究。

3""NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路引起上皮細胞表達異常

3.1""上皮細胞凋亡減少

正常情況下，鼻黏膜上皮細胞凋亡可幫助維持組織穩(wěn)態(tài)和修復(fù)。在AR中，由于NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路引起的過度免疫反應(yīng)和炎癥介質(zhì)釋放，鼻黏膜上皮細胞凋亡減少。研究表明AR患者鼻黏膜上皮細胞凋亡率較正常人群顯著降低[26]。細胞凋亡的減少常導致鼻黏膜上皮細胞異常增殖和過度存活，導致鼻黏膜肥大，從而誘發(fā)鼻塞、腺體分泌過多和其他臨床癥狀[27]。此外，細胞凋亡的減少還可導致上皮屏障受到破壞，過敏原易于進入，進一步加劇鼻黏膜的炎癥反應(yīng)。

3.2""上皮細胞焦亡增加

細胞焦亡又稱細胞炎性壞死，是由GSDMD介導的細胞程序性壞死，屬于一種天然免疫反應(yīng)，在機體抗擊感染中發(fā)揮重要作用。肝炎相關(guān)研究證實NLRP3炎癥小體激活所介導的細胞焦亡在炎癥反應(yīng)的發(fā)生和惡化中起關(guān)鍵作用[28]。近年來，研究人員開始關(guān)注細胞焦亡在AR上皮細胞中的作用。研究人員在AR患者和AR小鼠中均監(jiān)測到NLRP3、caspase-1、GSDMD和IL-1β蛋白的表達水平顯著升高，其中GSDMD膜孔的形成還是引發(fā)IL-1β過度分泌的關(guān)鍵[29]。細胞焦亡的發(fā)生與NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路高度相關(guān)。從理論上講，鼻黏膜細胞受到過敏原刺激后，NLRP3炎癥小體啟動caspase-1介導的焦亡蛋白的裂解激活，大量上皮細胞發(fā)生焦亡，從而觸發(fā)細胞膜穿孔，引起細胞溶解、IL-1β等炎癥因子的釋放及其他物質(zhì)的滲透[30]。這些事件引發(fā)炎癥級聯(lián)擴增反應(yīng)，促進AR的發(fā)生發(fā)展。

4""炎癥介質(zhì)通過NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路破壞上皮屏障

炎癥介質(zhì)除由嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞等被激活的免疫細胞釋放，還可在信號通路中被激活產(chǎn)生。在NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路中，下游因子IL-1β的表達達到一定水平后可促使上皮細胞釋放腫瘤壞死因子-α等其他炎癥介質(zhì)，正反饋刺激其自身的產(chǎn)生和加工，推進炎癥進展。然而，IL-1β具體的誘發(fā)和促炎機制仍不清楚，有待進一步研究[31]。此外，NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路中的NLRP3炎癥小體還可使巨噬細胞發(fā)生焦亡裂解，向局部組織釋放更多的炎癥介質(zhì)[32]。炎癥介質(zhì)破壞上皮屏障的機制是多方面的，從最基本的引起炎癥、損傷組織，到破壞細胞間連接、激活蛋白酶損壞保護屏障、促進細胞程序性死亡等，這些機制的綜合作用可加重上皮屏障受損，促進AR進程。

5""靶向NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路的AR治療

NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路存在于多種全身炎癥疾病中。在借鑒其他疾病治療經(jīng)驗的同時，應(yīng)考慮到不同疾病治療的特異性。在AR的治療中，有針對性地干預(yù)NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路，可降低不良反應(yīng)的發(fā)生風險。

5.1""針對信號通路上游NLRP3炎癥小體

不同階段的多樣機制導致NLRP3炎癥小體的多層次激活，因此調(diào)節(jié)其活性對預(yù)防炎癥性疾病和維持免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。2018年Xiao等[33]提出特定的NLRP3炎癥小體抑制劑是過敏性疾病治療的潛在策略。Xu等[34]研究發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶gp78通過抑制NLRP3的寡聚化和亞細胞易位抑制其活性。MCC950、CY09、CCDC50等是已確認的對NLRP3炎癥小體具有特異性作用的化合物，但目前缺乏其安全性和有效性的臨床試驗研究，上述化合物應(yīng)用于臨床治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)[35-36]。此外，敲除相關(guān)基因也可抑制NLRP3炎癥小體。caspase-1抑制劑可從多角度有效抑制炎癥，有望改善過敏性反應(yīng)進展[37]。

5.2""針對信號通路下游IL-1β炎癥因子

一方面，可通過直接干預(yù)IL-1β抑制其活性。工程融合蛋白rilonacept作為IL-1陷阱，在治療心包炎中取得顯著療效[38]。另一方面，抑制IL-1受體也可抑制其活性。研究表明在支氣管上皮細胞中應(yīng)用IL-1受體拮抗劑可顯著降低促炎因子的表達[39]。因此，未來可考慮將類似方法應(yīng)用于鼻黏膜上皮細胞，減輕炎癥反應(yīng)并維護上皮屏障的完整性。

6""小結(jié)與展望

深入研究AR的發(fā)病機制并尋找新的潛在治療靶點始終是該領(lǐng)域的重要科學問題之一。當傳統(tǒng)炎癥反應(yīng)研究和治療方法遇到瓶頸時，可考慮從保護上皮屏障完整性角度入手。維持上皮屏障的正常功能可在一定程度上抑制炎癥進展，進而改善AR癥狀。本文聚焦于較新且備受關(guān)注的NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路，明確該信號通路與上皮屏障之間的相關(guān)性。結(jié)合其他相關(guān)疾病已有的研究結(jié)論，認為將其作為未來AR治療發(fā)展方向具有較高的可行性。對NLRP3/caspase-1/IL-1β信號通路的探索還有許多潛在可能。未來，還會發(fā)現(xiàn)更多與AR發(fā)病機制相關(guān)的信號通路，探究更多針對特定病因的潛在靶點，為AR的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供廣闊前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–09–07）

（修回日期：2024–10–09）