[摘要]"目的"基于生物信息學(xué)方法分析潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative"colitis，UC）的DNA甲基化生物標(biāo)志物。方法"采用基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫（Gene"Expression"Omnibus，GEO）的芯片數(shù)據(jù)GSE81211、GSE75214、GSE87466分析UC的差異甲基化位點(diǎn)和差異表達(dá)基因，得到異常甲基化修飾的差異表達(dá)基因，并進(jìn)行富集分析和蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)（protein-protein"interaction，PPI）分析。使用譜芯片GSE36807驗(yàn)證核心基因的表達(dá)水平并繪制受試者操作特征曲線驗(yàn)證核心基因診斷效能。結(jié)果"共篩選出42個(gè)高甲基化修飾低表達(dá)基因，53個(gè)低甲基化修飾高表達(dá)基因。功能富集分析顯示主要與先天免疫反應(yīng)、T細(xì)胞受體信號(hào)通路、上調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular"regulated"kinase，ERK）1和ERK2級(jí)聯(lián)反應(yīng)相關(guān)?；蚋患男盘?hào)通路為細(xì)胞黏附分子和代謝途徑。結(jié)論"7個(gè)異常甲基化修飾差異表達(dá)基因SELL、SLAMF1、FCGR2A、CD86、CTLA4、CCR7、PTPRC可能是UC的潛在生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞]"潰瘍性結(jié)腸炎；生物信息學(xué)；DNA甲基化；表觀遺傳學(xué)

[中圖分類號(hào)]"R574.6""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.35.009

Bioinformatics-based"analysis"of"DNA"methylation"markers"in"ulcerative"colitis

HAI"Shuangshuang1，"LIU"Yihong1，"ZHAO"Haibo1，"YU"Ruimiao2

1.Department"of"Gastroenterology，"the"First"Hospital"of"China"Medical"University，"Shenyang"110000，"Liaoning，"China;"2.Department"of"Gastroenterology，"Chifeng"Hospital，"Chifeng"024000，"Inner"Mongolia，"China

[Abstract]"Objective"To"analyze"DNA"methylation"biomarkers"of"ulcerative"colitis"（UC）"based"on"bioinformatics"methods."Methods"Chip"data"from"Gene"Expression"Omnibus"（GEO），"specifically"GSE81211，"GSE75214，"and"GSE87466，"were"used"to"analyze"differentially"methylated"sites"and"differentially"expressed"genes"in"UC."This"led"to"the"identification"of"differentially"expressed"genes"with"abnormal"methylation"modifications."These"genes"were"then"subjected"to"enrichment"analysis"and"protein-protein"interaction"（PPI）"network"analysis."The"expression"levels"of"core"genes"were"validated"using"the"spectral"chip"GSE36807，"and"diagnostic"efficacy"of"these"core"genes"was"verified"by"plotting"receiver"operating"characteristic"curves."Results"A"total"of"42"genes"with"high"methylation"modifications"and"low"expression，"and"53"genes"with"low"methylation"modifications"and"high"expression"were"identified."Functional"enrichment"analysis"showed"that"these"genes"were"mainly"associated"with"innate"immune"responses，"T"cell"receptor"signaling"pathways，"and"upregulation"of"extracelluar"regulated"kinase"（ERK1）"and"ERK2"cascade"reactions."The"enriched"signaling"pathways"of"these"genes"involved"cell"adhesion"molecules"and"metabolic"pathways."Conclusion"Seven"differentially"expressed"genes"with"abnormal"methylation"modifications"SELL，"SLAMF1，"FCGR2A，"CD86，"CTLA4，"CCR7，"and"PTPRC"may"serve"as"potential"biomarkers"and"therapeutic"targets"for"UC.

[Key"words]"Ulcerative"colitis;"Bioinformatics;"DNA"methylation;"Epigenetics

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative"colitis，UC）是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性腸道疾病，與克羅恩?。–rohn’s"disease，CD）統(tǒng)稱為炎癥性腸?。╥nflammatory"bowel"disease，IBD），遺傳因素、環(huán)境因素、腸道微生物群和免疫系統(tǒng)均參與UC的病理生理過程[1]。UC的診斷基于非特異性癥狀、內(nèi)窺鏡檢查和組織學(xué)特征相結(jié)合，有時(shí)很難與其他疾病區(qū)分。盡管有幾種藥物可用于治療UC，但高達(dá)15%的患者對(duì)藥物治療無反應(yīng)，且容易產(chǎn)生并發(fā)癥。因此，迫切需要更好地了解UC的發(fā)病機(jī)制，尋找更有效的治療方法[2]。越來越多的研究表明，DNA甲基化、非編碼RNA表達(dá)和組蛋白修飾的異常表觀遺傳學(xué)改變對(duì)IBD的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮重要作用[2–4]。

表觀遺傳學(xué)指在不改變遺傳信息的情況下調(diào)控基因表達(dá)的機(jī)制，包括多種調(diào)控方式，是基因型、環(huán)境和疾病之間的重要聯(lián)系。由于表觀遺傳學(xué)具有遺傳性、可逆性和動(dòng)態(tài)性，更有利于調(diào)節(jié)寄主的發(fā)育、分化和功能。表觀遺傳學(xué)參與許多生理功能，如維持腸道上皮的穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和免疫系統(tǒng)等[3]。在IBD的表觀遺傳學(xué)研究中，DNA甲基化是研究最多的方向之一[4]。本研究采用DNA甲基化芯片和表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)集聯(lián)合分析DNA甲基化在UC發(fā)病機(jī)制中的可能作用，探索異常甲基化基因與疾病病理之間的可能聯(lián)系，尋找臨床診斷和治療的潛在靶點(diǎn)。

1""資料與方法

1.1""數(shù)據(jù)來源

從基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫（Gene"expression"omnibus，GEO）中下載UC的表達(dá)譜芯片GSE75214、GSE87466數(shù)據(jù)集，驗(yàn)證集GSE36807數(shù)據(jù)集，DNA甲基化芯片GSE81211數(shù)據(jù)集。所有數(shù)據(jù)均來自腸道組織。

1.2""差異表達(dá)基因篩選

使用R語言中的limma包篩選GSE75214"和GSE87466數(shù)據(jù)集中的差異表達(dá)基因（differentially"expressed"gene，DEGs），篩選條件為|log2FC（差異倍數(shù)）|gt;1，調(diào)整P（P"adj）lt;0.05，繪制火山圖。使用CHAMP包對(duì)GSE81211數(shù)據(jù)集進(jìn)行差異甲基化位點(diǎn)（DNA-methylation"profiles，DMP）分析，篩選條件|delta"beta值|gt;0.2和Padjlt;0.05，得到與健康對(duì)照相比下UC腸組織的DMP和異常甲基化基因，繪制火山圖和熱圖。將表達(dá)上調(diào)基因與低甲基化基因通過Venny軟件取交集得到低甲基化修飾下高表達(dá)基因；將表達(dá)下調(diào)基因與高甲基化基因使用Venny軟件取交集得到高甲基化修飾下低表達(dá)基因，繪制韋恩圖。

1.3""DEGs功能富集分析

使用R語言ClusterProfiler包對(duì)異常甲基化修飾DEGs進(jìn)行京都基因和基因組百科全書（Kyoto"Encyclopedia"of"Genes"and"Genomes，KEGG）和基因本體（gene"ontology，GO）分析，使用org.Hs.eg.db、ggplot2包對(duì)富集分析結(jié)果進(jìn)行可視化。

1.4""蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)和子模塊構(gòu)建

將獲取的異常甲基化修飾DEGs輸入STRING數(shù)據(jù)庫進(jìn)行蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)（protein-protein"interaction，PPI）分析，以最小互作評(píng)分gt;0.4分為篩選條件，下載相關(guān)數(shù)據(jù)，利用Cytoscape"3.9.1軟件進(jìn)行分析并可視化，使用MCODE進(jìn)行模塊劃分，篩選條件設(shè)置為MCODEgt;18、Node截?cái)嘀?0.2、Degree"截?cái)嘀?2、K值=2、最大深度=100，得到高度連通區(qū)域的子網(wǎng)。將MCODE子網(wǎng)絡(luò)基因與CytoHubba中的MCC算法的前10個(gè)基因取交集得到核心基因。

1.5""驗(yàn)證核心基因的表達(dá)

驗(yàn)證核心基因在GSE36807數(shù)據(jù)集中的表達(dá)水平，使用GEO在線工具GEO2R查找DEGs在腸組織中的表達(dá)量。繪制受試者操作特征（receiver"operating"characteristic，ROC）曲線驗(yàn)證核心基因診斷效能。

1.6""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將異常甲基化修飾DEGs輸入STRING在線網(wǎng)站，下載相關(guān)數(shù)據(jù)，導(dǎo)入Cytoscape軟件，繪制PPI網(wǎng)絡(luò)圖。

2""結(jié)果

2.1""異常甲基化DEGs篩選結(jié)果

差異基因分析流程見圖1。UC表達(dá)譜芯片GSE75214、GSE87466差異基因火山圖及DNA甲基化芯片GSE81211數(shù)據(jù)集差異甲基化位點(diǎn)見圖2。低甲基化修飾表達(dá)上調(diào)基因，低甲基化高表達(dá)基因53個(gè)，高甲基化低表達(dá)基因42個(gè)。

2.2""異常甲基化修飾DEGs富集分析結(jié)果

對(duì)95個(gè)異常甲基化修飾DEGs富集分析，GO分析結(jié)果顯示，異常甲基化修飾DEGs多富集在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、先天免疫反應(yīng)、T細(xì)胞受體信號(hào)通路、上調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular"regulated"kinase，ERK）1和ERK2級(jí)聯(lián)、細(xì)胞表面受體信號(hào)通路等生物學(xué)過程中，見圖3。KEGG分析顯示基因富集的信號(hào)通路為細(xì)胞黏附分子、代謝途徑和酒精性肝臟疾病，通路間的共同基因見圖4。

2.3""異常甲基化修飾DEGs的PPI及核心基因分析

MCODE子網(wǎng)絡(luò)包含13個(gè)節(jié)點(diǎn)、138條邊，MCODE值為11.5。將10個(gè)分?jǐn)?shù)最高的基因與MCODE子網(wǎng)絡(luò)基因取交集得到8個(gè)核心基因，分別為蛋白酪氨酸

磷酸酶受體C型（protein"tyrosine"phosphatase"receptor"type"C，PTPRC）、CD69、CD86、L-選擇素（selectin"L，SELL）、Fc伽馬受體Ⅱa"（Fc"gamma"receptor"Ⅱa，F(xiàn)CGR2A）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic"T-lymphocyte"associated"protein"4，CTLA4）、C-C趨化因子受體7（C-C"motif"chemokine"receptor"7，CCR7）、信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子家族成員1"（signaling"lymphocytic"activation"molecule"family"member"1，SLAMF1）。8個(gè)核心基因均為低甲基化修飾基因。

2.4""驗(yàn)證核心基因的表達(dá)水平及診斷效能

使用GSE36807數(shù)據(jù)集驗(yàn)證8個(gè)核心基因的表達(dá)水平，7個(gè)低甲基化修飾基因在UC患者腸組織中的表達(dá)水平均高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），而CD69在UC患者和健康對(duì)照者的腸組織中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。繪制ROC曲線驗(yàn)證核心基因的診斷效能，曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）為0.845～0.976，7個(gè)核心基因診斷效能較好，見圖5。

3""討論

研究表明DNA甲基化在診斷IBD中發(fā)揮重要作用，具有較高的敏感度及特異性[5]。來自腸組織的DNA甲基化標(biāo)志物能較準(zhǔn)確地區(qū)分CD和UC[6]。在兒童IBD患者的腸組織中發(fā)現(xiàn)特異性的DNA甲基化修飾，疾病診斷的特異性和敏感度均非常高[7]。這表明發(fā)掘IBD的特異性DNA甲基化模式具有重要的臨床意義。

本研究聯(lián)合多個(gè)芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，篩選出95個(gè)具有異常甲基化修飾位點(diǎn)的差異表達(dá)基因，并進(jìn)行PPI、GO和KEGG富集分析。異常甲基化修飾的差異表達(dá)基因多富集在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、先天免疫反應(yīng)、T細(xì)胞受體信號(hào)通路、上調(diào)ERK1和ERK2級(jí)聯(lián)、細(xì)胞表面受體信號(hào)通路等生物學(xué)過程和細(xì)胞黏附分子、代謝途徑等信號(hào)通路，與之前其他UC相關(guān)的研究結(jié)果一致[8]。IBD患者的腸道先天性和適應(yīng)性免疫增強(qiáng)，先天免疫細(xì)胞響應(yīng)微生物和受損組織的信號(hào)，產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子和刺激適應(yīng)性免疫系統(tǒng)T細(xì)胞和B細(xì)胞因子，炎癥T細(xì)胞及其促炎相關(guān)細(xì)胞因子在腸組織中的積累[9]。細(xì)胞黏附分子是細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的相互作用，參與細(xì)胞生長分化、伸展和移動(dòng)、激活與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥等重要病理生理過程，如T細(xì)胞通過表達(dá)黏附分子黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上，破壞T細(xì)胞和血管內(nèi)皮之間的相互作用從而阻斷T細(xì)胞浸潤治療UC[10]。因此，通過內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子的表達(dá)來破壞免疫細(xì)胞浸潤可能是治療UC的有效策略[11]。ERK1和ERK2是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于絲裂原活化蛋白激酶家族成員，參與胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化、蛋白質(zhì)磷酸化等。UC患者炎性結(jié)腸黏膜組織可見ERK1、ERK2活化增強(qiáng)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中抑制中性粒細(xì)胞ERK1、ERK2磷酸化可改善腸道炎癥，表明ERK1、ERK2可能與UC的發(fā)病機(jī)制及疾病進(jìn)展相關(guān)[12]。

本研究最終篩選出SELL、SLAMF1、FCGR2A、CD86、CTLA4、CCR7、PTPRC"7個(gè)有異常甲基化修飾位點(diǎn)的差異表達(dá)基因可能與UC密切相關(guān)。SELL是一種I型跨膜糖蛋白和細(xì)胞黏附分子，在大多數(shù)循環(huán)白細(xì)胞中表達(dá)，參與白細(xì)胞運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)，介導(dǎo)許多白細(xì)胞-內(nèi)皮相互作用。SELL在UC中的研究較少，在正常和病理?xiàng)l件下，淋巴細(xì)胞遷移到胃腸黏膜形成腸道相關(guān)淋巴組織是由MAdCAM-1介導(dǎo)的，這種淋巴細(xì)胞歸巢系統(tǒng)參與慢性炎癥性胃腸道疾病的發(fā)病機(jī)制[13]。MAdCAM-1的表達(dá)與內(nèi)鏡下UC嚴(yán)重程度相關(guān)，與黏膜炎癥和隨后的復(fù)發(fā)有關(guān)，可作為UC復(fù)發(fā)和治療效果的標(biāo)志物[14]。SLAMF1調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的激活和分化，因此參與先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)和互聯(lián)。有報(bào)道稱SLAMF1在診斷為UC的前幾年上調(diào)，高度預(yù)測UC的診斷，能夠表征UC的臨床前全身炎癥[15]。FCGR2A是UC的易感基因，全基因組關(guān)聯(lián)研究分析結(jié)果顯示FCGR2A變體可改變其編碼的抗體受體FCGR2A對(duì)IgG的結(jié)合親和力[16]。在UC患者的結(jié)腸黏膜中，F(xiàn)CGR2A調(diào)控IgG免疫復(fù)合物，誘導(dǎo)NLRP3和反應(yīng)性氧依賴性的白細(xì)胞介素-1β和中性粒細(xì)胞募集趨化因子的產(chǎn)生[17]。CD86是一種在抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)的分子，提供T細(xì)胞活化和生存所需的共刺激信號(hào)，阻斷CD86可有效抑制T細(xì)胞應(yīng)答，在啟動(dòng)免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。抑制樹突狀細(xì)胞（dendritic"cell，DC）表面抗原呈遞細(xì)胞-Ⅱ和CD86表達(dá)，能夠恢復(fù)結(jié)腸炎小鼠模型中TH17/Treg比值，改善小鼠UC[18]。CTLA4是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，目前在腫瘤治療中作為免疫檢查點(diǎn)的研究非常豐富。CTLA4被認(rèn)為與許多自身免疫性疾病相關(guān)，表達(dá)水平與免疫細(xì)胞浸潤呈正相關(guān)，具有基因多態(tài)性，可增加UC風(fēng)險(xiǎn)[19]。CCR7被報(bào)道為新的UC易感識(shí)別位點(diǎn)，可能參與白細(xì)胞的快速募集和不恰當(dāng)?shù)谋Ａ魧?dǎo)致腸道慢性炎癥。使用布拉酵母菌可顯著降低表達(dá)CCR7的IBD"骨髓DC，抑制T細(xì)胞共刺激和炎癥相關(guān)遷移和DC動(dòng)員，促進(jìn)上皮恢復(fù)[20]。PTPRC可調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間的相互作用，增加促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，在先天免疫系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用。此外，PTPRC被鑒定為肝腎纖維化疾病中表達(dá)改變的潛在重要基因，并可能參與IBD纖維化途徑的早期激活或纖維化和炎癥的重疊[21]。這7個(gè)異常甲基化修飾的差異表達(dá)基因參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，可能在UC的發(fā)病機(jī)制中起作用，AUC為0.845～0.976，具有良好診斷效能，或能作為診斷UC的生物標(biāo)志物。

本研究存在一定的不足。本研究使用的樣本量較小，未進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。綜上，本研究基于生物信息學(xué)進(jìn)行聯(lián)合分析，篩選出7個(gè)異常DNA甲基化修飾的核心基因，分析了可能影響UC發(fā)生、發(fā)展的信號(hào)通路，為研究UC的DNA甲基化生物標(biāo)志物及發(fā)病機(jī)制提供選擇。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–04）

（修回日期：2024–10–28）